• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx

      對乙酰氨基酚肝毒性機制與防治研究新進展

      2014-01-27 17:53:09潘家琪宋丹軍李鵬旭劉愛明
      中國藥理學與毒理學雜志 2014年4期
      關(guān)鍵詞:過氧化亞硝酸鹽肝細胞

      潘家琪,宋丹軍,李鵬旭,劉愛明

      (寧波大學醫(yī)學院生理藥理學系,浙江寧波 315211)

      對乙酰氨基酚(N-acetyl-para-aminophenol,APAP)(撲熱息痛)是臨床最常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,也是臨床引起肝毒性的最常見的藥物[1]。長期或過量使用APAP易導致急性肝功能衰竭。因此,APAP肝損傷受到廣泛關(guān)注。近10年來,人們對APAP肝毒性發(fā)生過程中的細胞內(nèi)分子事件有了更多的認識,炎癥細胞和炎癥因子在APAP肝毒性中也發(fā)揮重要作用。許多單體化合物和天然提取物對APAP肝毒性具有對抗作用。

      1 APAP肝損傷的細胞內(nèi)分子事件

      1.1 APAP肝毒性的代謝激活和啟動

      APAP經(jīng)吸收進入體內(nèi)后,90%APAP與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后排泄,其余5% ~10%通過細胞色素 P450(cytochrome P450,CYP)系統(tǒng),特別是 CYP2E1代謝產(chǎn)生 N-乙?;?對-苯醌亞胺(n-acetyl-para-benzoquinone imine,NAPQI),該毒性代謝物由谷胱甘肽(glutathione,GSH)解毒[2]。新的研究技術(shù)發(fā)現(xiàn)了其下游的代謝物,包括S(5-乙酰氨基-2-羥苯基)β-巰基丙酮酸、3,3-二聚APAP和苯并噻嗪化合物等[3]。一旦肝細胞內(nèi)GSH被耗竭,NAPQI與蛋白質(zhì)的巰基可發(fā)生反應(yīng)形成APAP蛋白質(zhì)加合物;蛋白質(zhì)加合物的形成是關(guān)鍵性啟動事件,它的進一步傳播和放大才導致肝毒性[4]。

      1.2 線粒體氧化應(yīng)激與細胞損傷的擴布

      APAP過量與線粒體呼吸抑制、肝ATP耗竭及線粒體氧化應(yīng)激有關(guān)[5]。盡管APAP過量導致活性氧的形成增加,但脂質(zhì)過氧化作用并不被認為是細胞損傷的關(guān)聯(lián)機制[6]。相對而言,壞死肝細胞中硝基酪氨酸蛋白加合物染色呈陽性,提示過氧化亞硝酸鹽的形成[7]。APAP過量使用后,誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)會產(chǎn)生一些NO,這些NO與過氧化物快速反應(yīng)形成過氧化亞硝酸鹽。由于超氧負離子不易透過生物膜,過氧化亞硝酸鹽形成主要發(fā)生在線粒體中。雖然GSH可有效清除過氧化亞硝酸鹽,但APAP暴露后胞漿內(nèi)和線粒體內(nèi)的GSH會大量消耗,肝細胞將不受保護。過氧化亞硝酸鹽與蛋白質(zhì)反應(yīng),致線粒體中的酪氨酸硝基化[8]?;钚匝鹾瓦^氧化亞硝酸鹽至少部分參與對線粒體DNA的損傷和線粒體膜孔的開放,從而觸發(fā)線粒體膜電位崩潰,誘導細胞壞死;迅速恢復(fù)線粒體GSH水平,過氧化亞硝酸鹽就會被有效清除,并減輕細胞損傷[9]。這些數(shù)據(jù)表明,過氧化亞硝酸鹽確實是APAP肝毒性的關(guān)鍵性介質(zhì)。

      1.3 核DNA斷裂與APAP的肝毒性

      除了線粒體功能障礙外,DNA斷裂繼發(fā)核溶解是APAP誘導的肝損傷機制中另一早期現(xiàn)象。DNA斷裂由瓊脂糖凝膠電泳實驗首次發(fā)現(xiàn),隨后用TUNEL等方法證實[10-12]。由于 APAP 并不引起胱天蛋白酶酶系的活化,前述DNA斷裂并不等同于細胞凋亡中的DNA斷裂;它們的著色模式和碎片大小等有根本的差異。雖然核酸內(nèi)切酶抑制劑的細胞保護作用表明毒性過程中DNA斷裂,但多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶〔poly(ADP-ribose)polymerase,PARP〕并沒有參與。PARP過度激活導致細胞內(nèi)NAD+和ATP耗竭,從而啟動細胞壞死。然而,在 APAP肝毒性期間,PARP激活多發(fā)生在APAP給藥后6~12 h之間,此時細胞已經(jīng)處在壞死過程中。動物實驗發(fā)現(xiàn),與PARP野生型小鼠相比,APAP 肝毒性在 PARP-/-小鼠表現(xiàn)加重[13],表明PARP在APAP肝毒性中確實發(fā)揮了重要作用。

      最近研究表明,氧化應(yīng)激/過氧亞硝酸鹽介導的線粒體功能障礙導致核DNA斷裂[8]。APAP過量早期,Bcl-2家族成員 Bax易位到線粒體;在Bax-/-小鼠中,線粒體氧化應(yīng)激水平變化不大,但細胞色素c從線粒體膜間的釋放被延遲,DNA斷裂和肝損傷也被延遲。后期的毒性損傷和DNA斷裂在野生型小鼠和Bax-/-小鼠之間無區(qū)別。上述結(jié)果表明,Bax易位觸發(fā)線粒體蛋白質(zhì)的提前釋放,這可能會促使核DNA斷裂,但后期過氧化亞硝酸鹽損傷發(fā)生時,Bax的影響就會降低。

      1.4 c-Jun N 端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號通路與APAP肝毒性

      APAP 5,10 和 20 mmol·L-1與人原代肝細胞孵育,3 h內(nèi)細胞內(nèi)GSH迅速衰竭,同時導致早期APAP蛋白質(zhì)加合物形成和線粒體功能障礙;24 h后肝細胞開始濃度依賴性地壞死。此外,APAP還時間依賴性地觸發(fā)JNK在細胞質(zhì)中的活化,使磷酸化的JNK易位至線粒體。APAP干預(yù)后,用JNK抑制劑SP600125處理3 h可降低JNK活性,并顯著減少細胞死亡[14]。別嘌醇預(yù)處理小鼠可以有效地防治APAP的肝毒性,提前1和18 h給予別嘌醇,給予APAP后早期(2 h)JNK均被激活;提前18 h給予別嘌醇,給予APAP 6 h后JNK激活減弱;表明后期JNK的活化對毒性更為關(guān)鍵[15]。上述研究表明,APAP過量后JNK信號通路在肝損傷過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,提示JNK信號通路可能為潛在的臨床毒性防治的靶點。

      1.5 肝細胞代謝功能的變化

      基于高分辨率核磁共振技術(shù)的代謝組學研究表明,APAP 500 mg·kg-1導致小鼠線粒體的三羧酸循環(huán)無法利用丙酮酸鹽,同時肝線粒體中脂肪酸β氧化作用減弱[16]。在另一項基于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)的代謝組學研究中,APAP 400 mg·kg-1通過CYP2E1介導的代謝活化和氧化應(yīng)激可導致脂肪酸氧化作用的不可逆抑制,表現(xiàn)為長鏈脂肪酸代謝物及其代謝基因表達水平的變化[17]。在APAP誘導肝毒性期間,過氧化物酶體增殖物激活受體α的靶基因誘導編碼線粒體UCP2防止活性氧產(chǎn)生增多,同時提示UCP2的誘導也可能是脂肪酸β-氧化過程中對線粒體保護的重要機制[18]。上述結(jié)果表明,線粒體β氧化功能損傷是高劑量APAP肝毒性發(fā)生過程中的重要環(huán)節(jié)。

      2 APAP引起肝損傷期間的炎癥反應(yīng)

      APAP導致肝細胞腫脹死亡,這包括最初12 h內(nèi)巨噬細胞和淋巴細胞的激活,中性粒細胞(4~24 h)和單核細胞(24~48 h)在肝內(nèi)的募集。在APAP的肝毒性期間,通常認為廣泛的無菌性炎癥是有益的,被激活的炎癥細胞不僅參與去除壞死的細胞碎片,還可以限制促炎介質(zhì)的形成和作用,同時促進組織修復(fù)[19]。

      2.1 Kupffer細胞和巨噬細胞對APAP肝毒性的作用

      大鼠給予 APAP 1200 mg·kg-1后,Kupffer細胞被激活,單核細胞在24 h內(nèi)募集進入肝;使用外源藥物滅活巨噬細胞能夠減輕肝損傷[20],該保護作用在小鼠APAP毒性模型中也有報道。氯化釓等滅活Kupffer細胞主要通過降低活性氧實現(xiàn)[21]。然而,這種解釋也存在一些問題,首先,大多數(shù)活躍的Kupffer細胞都位于門靜脈周圍區(qū)域,遠離小葉中心過氧化亞硝酸鹽形成的位置和肝損傷的位置[22]。其次,參與巨噬細胞中過氧化物產(chǎn)生的糖蛋白gp91phox缺陷的小鼠和野生型小鼠中,肝損傷和氧化應(yīng)激水平相似[23-25]。因此,雖然 Kupffer細胞在APAP肝毒性中發(fā)揮了重要作用,但尚不能肯定它就是APAP肝毒性時氧化應(yīng)激和過氧化亞硝酸鹽的來源。

      2.2 炎癥介質(zhì)對APAP肝毒性的作用

      在Kupffer細胞耗竭的小鼠中APAP誘導的肝損傷加重,這與白細胞介素10(interleukin-10,IL-10)和IL-6的衰減有關(guān)[23]。APAP肝毒性中,IL-6促進肝細胞再生,而IL-10則限制炎癥因子腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和 IL-1 的形成。這些炎癥因子促進iNOS表達,增加過氧化亞硝酸鹽的形成,加重肝損傷。IL-10-/-小鼠中致炎細胞因子形成增加,iNOS表達增加和細胞損傷加重等結(jié)果支持了上述結(jié)論[26]。本課題組最近研究發(fā)現(xiàn),小鼠經(jīng)APAP誘導肝毒性后,陽性對照組IL-6顯著升高,信號轉(zhuǎn)導蛋白和轉(zhuǎn)錄活化蛋白3(signal transducerand activator oftranscription 3,STAT3)被激活,其下游靶基因細胞因子信號抑制因 子 3(suppressorofcytokinesignaling 3,SOCS3)等表達增加,表明IL-6-STAT3-SOCS3炎癥信號通路參與了APAP肝毒性的發(fā)生(待發(fā)表)。

      APAP過量使用后4~24 h,致炎細胞因子TNF-α和 IL-1產(chǎn)生,拮抗 TNF-α或 IL-1能減弱APAP誘導的肝損傷[25]。據(jù)報道,在TNFⅠ型受體基因敲除(TNFR1-/-)小鼠中也表現(xiàn)類似的保護作用。因此,這些細胞因子的促損傷作用被認為與iNOS的誘導和其他炎癥介質(zhì)的形成有關(guān);但也有報道APAP使用后8 h內(nèi)TNF-/-小鼠和野生小鼠肝損傷程度相似[28];另一項研究中,APAP 300 mg·kg-1導致TNFR1-/-小鼠較野生型更嚴重的肝毒性,磷酸肌醇3激酶的活化被延緩6~12 h[29]。因此,APAP引起組織損傷時TNF-α通過TNFR1發(fā)射信號在調(diào)節(jié)肝細胞增殖中非常重要。

      誘導型熱激蛋白(heat shock protein,HSP)如HSP70能有效地對抗APAP誘導的肝損傷。APAP誘導環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)增加前列腺素形成。COX-2-/-小鼠或用COX-2抑制劑處理的動物對APAP更敏感,且增加的肝損傷與HSP誘導缺損有關(guān)。相反,在APAP使用后,巨噬細胞移動抑制因子缺陷(MIF-/-)小鼠僅有輕微的損傷,這與HSP大幅增加相關(guān)[30]。

      干擾素 γ(interferon-γ,IFN-γ)是病理生理過程中另一個炎癥介質(zhì)。APAP導致IFN-γ大量形成,在 IFN-γ-/-小鼠中 APAP 肝損傷減輕,中和IFN-γ能減少細胞因子、趨化因子和NO的形成,減少白細胞浸潤。然而,目前仍不清楚其參與保護作用的機制。由于自然殺傷細胞是IFN-γ的主要來源,在自然殺傷細胞和自然殺傷T細胞缺陷的動物中也觀察到類似的保護作用[31]。但這些研究中炎癥組織損傷的機制仍不清楚。

      2.3 APAP肝損傷中的組織再生

      肝細胞損傷會觸發(fā)組織再生;在臨床和實驗研究中,再生反應(yīng)初期可以限制整體上的損傷和預(yù)防肝衰竭。TNF-α是毒性肝損傷和APAP肝毒性時誘導肝細胞再生的重要介質(zhì),TNF-α同時能刺激IL-6的形成[32]。IL-6可促進再生和誘導保護性HSP的表達。該信號機制涉及磷酸肌醇3激酶和Akt的激活,從而使STAT3活化;SOCS3過表達可以加劇APAP肝毒性,STAT1激活增強,STAT3激活下降,同時 IFN-γ 和 TNF-α 升高[33]。在體內(nèi)和體外培養(yǎng)肝細胞中,APAP過量使用后,中性粒細胞激活的活化肽78、IFN-γ誘導蛋白10和IL-8等均促進肝組織再生,且效果顯著[34-35]。雖然這些趨化因子能有效地減少后續(xù)損傷,但具體的分子機制還有待研究。

      2.4 中性粒細胞在APAP肝毒性中的作用

      中性粒細胞在APAP肝毒性中的作用仍然有爭議。APAP給藥后4~24 h,大量中性粒細胞募集至肝;中和中性粒細胞上β2整合素并不能防止APAP所致的肝損傷。很多研究并不支持中性粒細胞在APAP肝毒性機制中的作用,反而提示中性粒細胞參與去除受損細胞或細胞碎片[36]。也有些研究間接提示,中性粒細胞可能參與了APAP誘導的肝毒性;IFN-γ-/-小鼠和自然殺傷細胞和自然殺傷T細胞耗竭的小鼠中APAP肝毒性減輕,中性粒細胞減少[31,37]。目前的實驗證據(jù)并不支持中性粒細胞在APAP肝毒性病理生理過程中的細胞毒性效應(yīng)。

      3 APAP肝毒性的防治策略

      3.1 基于對抗 APAP毒性代謝物通路的肝毒性防治

      NAPQI是 APAP產(chǎn)生毒性主要中間體。C57BL/6小鼠中,吲哚衍生物 NecroX-7降低APAP誘導的JNK磷酸化和3-硝基酪氨酸的形成;也可直接結(jié)合NAPQI減少APAP引起的肝損傷。與N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)相比,NecroX-7顯示了更強的預(yù)防和療效作用[38]。

      GSH前體NAC提前給藥保護APAP肝毒性是通過提高清除 NAPQI進行的。小鼠給予 APAP(300 mg·kg-1)1.5 h之后使用 GSH 和 NAC 干預(yù),活性氧和過氧化亞硝酸鹽水平明顯減少,且GSH(-82%)的保護作用強于NAC(-46%);而增加NAC的劑量可以達到與GSH相當?shù)谋Wo作用,說明NAC的保護作用中除了供應(yīng)GSH的合成需要,多余的NAC參與恢復(fù)ATP能量供應(yīng)[39]。在SD大鼠APAP(800 mg·kg-1)肝毒性模型中,相同摩爾劑量(2.4 mmol·kg-1)的NAC、次?;撬岷团;撬犸@示了同等的保護作用,盡管它們的結(jié)構(gòu)和體外抗氧化活性不盡相同;它們的保護作用均表現(xiàn)為氧化應(yīng)激水平和GSH代謝體系的改變,雖然次?;撬岷团;撬岵粎⑴cGSH的合成,但在維持GSH水平、GSH與氧化型GSH比例上卻與NAC功能相當[40]。

      在小鼠模型中,韓國紅參(Korean red ginseng,KRG)能夠降低 APAP的 LD50,降低轉(zhuǎn)氨酶活性,改善肝組織病理變化。作用機制研究發(fā)現(xiàn),KRG通過抑制CYP2E1和誘導谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶A2(glutathione S-transferase alpha 2,GSTA2)改變APAP代謝,破壞GSTA2對GSH的催化作用可逆轉(zhuǎn)KRG的作用。人參皂苷Rg3可激活GSTA2的轉(zhuǎn)錄并增加GSTA2蛋白的表達?;贙RG能有效的防止APAP誘導的肝毒性,而皂苷Rg3是KRG的主要成分,人參皂苷Rg3可能是一種潛在的護肝劑[41]。由上可見,GSH耗竭是APAP肝毒性發(fā)生的始動因素,直接補充GSH或增加GSH的合成代謝是當前防治APAP肝毒性的主要策略。

      3.2 基于促進能量代謝的肝毒性防治

      每天給小鼠腹腔注射氯貝特500 mg·kg-1,連續(xù)10 d,小鼠肝GSH含量顯著增加,并且APAP引起的蛋白質(zhì)芳基化、GSH耗竭及肝細胞壞死明顯減少。提前24 h單次給予相同劑量氯貝特也具有良好的保護作用,但與上述多劑量給藥的保護作用不同,單劑量給藥沒有通過控制蛋白質(zhì)芳基化和GSH水平產(chǎn)生保護作用[42]。氯貝特對APAP肝毒性的保護與早期增加APAP-GSH加合物在膽汁排泄物中的濃度有關(guān),說明氯貝特的保護作用也發(fā)生在APAP的代謝環(huán)節(jié)。同樣是 PPARα激動劑,Wy-14643和非諾貝特也被證實對APAP引起的肝毒性具有充分的保護作用,且保護作用通過過氧化物酶體增殖物激活受體α的靶基因UCP2產(chǎn)生,其調(diào)控的下游環(huán)節(jié)包括H2O2、GSH、炎癥反應(yīng)和脂肪酸β氧化等[18]。因此,促進肝細胞線粒體的能量代謝是尋找APAP肝毒性防治的策略之一。

      3.3 傳統(tǒng)中藥防治APAP肝毒性作用

      我國中醫(yī)傳統(tǒng)將柴胡、五味子、三七和丹參等中藥廣泛用于治療肝病,可能具有防治藥物肝毒性的功能。已有研究表明,柴胡能夠調(diào)控炎癥反應(yīng),柴胡提取物可以減輕APAP肝毒性的發(fā)生。柴胡皂苷d是柴胡的主要有效成分之一,能夠?qū)顾穆然肌⒍谆鶃喯醢芬鸬母窝?、肝癌和肝纖維化等毒性[43-44]。本課題組對中藥單體柴胡皂苷d的研究發(fā)現(xiàn),提前5 d給柴胡皂苷d 2 mg·kg-1能夠防治APAP 200 mg·kg-1所導致的肝毒性,且該保護作用通過抑制IL-6-STAT3-SOCS3炎癥反應(yīng)通路產(chǎn)生。五味子是中國最常用的護肝傳統(tǒng)中藥之一,其提取物對APAP引起的肝損傷具有明顯的保護作用,該保護作用與上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α的靶基因Cpt1和Acot1等、恢復(fù)脂肪酸β氧化至正常水平有關(guān)[45]。因此,從傳統(tǒng)中藥中篩選有效單體化合物,對防治APAP肝毒性具有巨大的潛力。

      3.4 植物提取物防治APAP肝毒性作用

      齊墩果酸(deanolic acid)是植物來源的三萜系化合物,它可防治小鼠APAP的肝毒性,但在核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)敲除小鼠(Nrf2-/-)中保護作用較弱,認為齊墩果酸促進Nrf2的核積聚,誘導Nrf2依賴的靶基因,從而有助于防治APAP的肝毒性[46]。組織病理學觀察和生物化學檢查提示,蝦子花(Woodfordia fruticosa)的甲醇提取物有效地防治APAP引起的大鼠肝損傷,認為其保肝作用是通過抑制肝總蛋白消耗和恢復(fù)GSH水平發(fā)揮的[47]。金櫻子(Rosa laevigate Michx)果中的總皂苷可通過抗氧化作用,誘導自吞噬,抑制炎癥反應(yīng)和細胞凋亡發(fā)揮對小鼠的保肝作用,并可能用于防治APAP肝損傷[48]。

      在民間,普果拉靈呆明堿(Pergularia daemia)植物常被用于治療肝病和黃疸。其水提取物和乙醇提取物預(yù)處理可顯著減輕由APAP誘導的肝生化指標和組織病理變化,其作用與水飛薊素相當,且乙醇提取物比水提取物有更好的保肝作用[49]。長葉獐牙菜(Swerchia lobgifolia Boiss)的地上部分總植物提取物和甲基獐牙菜口山酮(Swerchirin植物的主要成分)預(yù)處理可顯著降低Swiss小鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶等活性,表現(xiàn)出良好的抗 APAP肝損傷的作用[50]。然而上述提取物APAP肝毒性保護作用機制尚不清楚。

      4 展望

      APAP過量后,肝細胞損傷開始于APAP活性代謝物的產(chǎn)生和 GSH耗竭(0~30 min),然后共價結(jié)合胞漿和線粒體的蛋白質(zhì)(30~120 min),引起線粒體功能障礙、活性氧和過氧化亞硝酸鹽形成,從而導致線粒體膜孔開放和線粒體膜電位崩潰(2~6 h);線粒體功能障礙也導致核DNA斷裂和溶解,這些事件都導致肝細胞腫脹壞死。APAP肝毒性的核心是細胞內(nèi)事件導致肝細胞腫脹壞死,炎癥反應(yīng)可能通過支持細胞內(nèi)活動或促進氧化應(yīng)激加重細胞損傷,但炎癥反應(yīng)對去除細胞碎片和促進細胞再生也至關(guān)重要。

      目前肝毒性藥物防治已經(jīng)有進展,所涉及的保護機制包括調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、脂肪酸β氧化和APAP代謝排泄等?;谀壳暗恼J識,導致細胞腫脹壞死的信號轉(zhuǎn)導機制可能存在大量的關(guān)聯(lián)靶點,深入研究代謝活化和共價結(jié)合后的生化事件,加強對傳統(tǒng)中藥的開發(fā),都將對APAP肝毒性的藥物防治產(chǎn)生積極的推動作用。

      [1]Lee WM.Acetaminophen and the U.S.Acute Liver Failure Study Group:lowering the risks of hepatic failure[J].Hepatology,2004,40(1):6-9.

      [2]Mitchell JR,Jollow DJ,Potter WZ,Gillette JR,Brodie BB.Acetaminophen-induced hepatic necrosis.Ⅳ.Protective role of glutathione[J].J Pharmacol Exp Ther,1973,187(1):211-217.

      [3]Chen C,Krausz KW,Idle JR,Gonzalez FJ.Identification of novel toxicity-associated metabolites by metabolomics and mass isotopomer analysis of acetaminophen metabolism in wild-type and Cyp2e1-null mice[J].J Biol Chem,2008,283(8):4543-4559.

      [4]Jaeschke H,Knight TR,Bajt ML.The role of oxidant stress and reactive nitrogen species in acetaminophen hepatotoxicity[J].Toxicol Lett,2003,144(3):279-288.

      [5]Knight TR,Kurtz A,Bajt ML,Hinson JA,Jaeschke H.Vascular and hepatocellular peroxynitrite formation during acetaminophen toxicity:role of mitochondrial oxidant stress[J].Toxicol Sci,2001,62(2):212-220.

      [6]Knight TR,F(xiàn)ariss MW,F(xiàn)arhood A,Jaeschke H.Role of lipid peroxidation as a mechanism of liver injury after acetaminophen overdose in mice[J].Toxicol Sci,2003,76(1):229-236.

      [7]Hinson JA,Pike SL,Pumford NR,Mayeux PR.Nitrotyrosine-protein adducts in hepatic centrilobular areas following toxic doses of acetaminophen in mice[J].Chem Res Toxicol,1998,11(6):604-607.

      [8]Cover C,Mansouri A,Knight TR,Bajt ML,Lemasters JJ,Pessayre D,et al.Peroxynitrite-induced mitochondrial and endonuclease-mediated nuclear DNA damage in acetaminophen hepatotoxicity[J].J Pharmacol Exp Ther,2005,315(2):879-887.

      [9]Knight TR,Ho YS,F(xiàn)arhood A,Jaeschke H.Peroxynitrite is a critical mediator of acetaminophen hepatotoxicity in murine livers:protection by glutathione[J].J Pharmacol Exp Ther,2002,303(2):468-475.

      [10]Lawson JA,F(xiàn)isher MA,Simmons CA,F(xiàn)arhood A,Jaeschke H.Inhibition of Fas receptor(CD95)-induced hepatic caspase activation and apoptosis by acetaminophen in mice[J].Toxicol Appl Pharmacol,1999,156(3):179-186.

      [11]Gujral JS,Knight TR,F(xiàn)arhood A,Bajt ML,Jaeschke H.Mode of cell death after acetaminophen overdose in mice:apoptosis or oncotic necrosis?[J].Toxicol Sci,2002,67(2):322-328.

      [12]KnightTR, JaeschkeH. Acetaminophen-induced inhibition of Fas receptor-mediated liver cell apoptosis:mitochondrial dysfunction versus glutathione depletion[J].Toxicol Appl Pharmacol,2002,181(2):133-141.

      [13]Cover C, Fickert P, Knight TR, Fuchsbichler A,F(xiàn)arhood A,Trauner M,et al.Pathophysiological role of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)activation during acetaminophen-induced liver cell necrosis in mice[J].Toxicol Sci,2005,84(1):201-208.

      [14]Xie Y,McGill MR,Dorko K,Kumer SC,Schmitt TM,F(xiàn)orster J,et al.Mechanisms of acetaminophen-induced cell death in primary human hepatocytes[J].Toxicol Appl Pharmacol,2014,doi:10.1016/j.taap.2014.05.010.

      [15]Williams CD,McGill MR,Lebofsky M,Bajt ML,Jaeschke H.Protection against acetaminophen-induced liver injury by allopurinol is dependent on aldehyde oxidase-mediated liver preconditioning[J].Toxicol Appl Pharmacol,2014,274(3):417-424.

      [16]Coen M, Lenz EM, Nicholson JK, Wilson ID,Pognan F,Lindon JC.An integrated metabonomic investigation ofacetaminophen toxicity in the mouse using NMR spectroscopy[J].Chem Res Toxicol,2003,16(3):295-303.

      [17]Chen C,Krausz KW,Shah YM,Idle JR,Gonzalez FJ.Serum metabolomics reveals irreversible inhibition of fatty acid beta-oxidation through the suppression of PPARalpha activation as a contributing mechanism of acetaminophen-induced hepatotoxicity[J].Chem Res Toxicol,2009,22(4):699-707.

      [18]Patterson AD,Shah YM,Matsubara T,Krausz KW,Gonzalez FJ.Peroxisome proliferator-activated receptor alpha induction of uncoupling protein 2 protects against acetaminophen-induced liver toxicity[J].Hepatology,2012,56(1):281-290.

      [19]Jaeschke H,Williams CD,Ramachandran A,Bajt ML.Acetaminophen hepatotoxicity and repair:the role of sterile inflammation and innate immunity[J].Liver Int,2012,32(1):8-20.

      [20]Laskin DL, Gardner CR, Price VF, Jollow DJ.Modulation of macrophage functioning abrogates the acute hepatotoxicity of acetaminophen[J].Hepatology,1995,21(4):1045-1050.

      [21]Liu P, McGuire GM, Fisher MA, Farhood A,Smith CW,Jaeschke H.Activation of Kupffer cells and neutrophils for reactive oxygen formation is responsible for endotoxin-enhanced liver injury after hepatic ischemia[J].Shock,1995,3(1):56-62.

      [22]James LP,McCullough SS,Knight TR,Jaeschke H,Hinson JA.Acetaminophen toxicity in mice lacking NADPH oxidase activity:role of peroxynitrite formation and mitochondrial oxidant stress[J].Free Radic Res,2003,37(12):1289-1297.

      [23]Ju C,Reilly TP,Bourdi M,Radonovich MF,Brady JN,George JW,et al.Protective role of Kupffer cells in acetaminophen-induced hepatic injury in mice[J].Chem Res Toxicol,2002,15(12):1504-1513.

      [24]Ito Y,Bethea NW,Abril ER,McCuskey RS.Early hepatic microvascular injury in response to acetaminophen toxicity[J].Microcirculation,2003,10(5):391-400.

      [25]Knight TR, Jaeschke H. Peroxynitriteformation and sinusoidal endothelial cell injury during acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice[J].Comp Hepatol,2004,3(Suppl 1):S46.

      [26]Bourdi M,Masubuchi Y,Reilly TP,Amouzadeh HR,Martin JL,George JW,et al.Protection against acetaminophen-induced liver injury and lethality by interleukin 10:role of inducible nitric oxide synthase[J].Hepatology,2002,35(2):289-298.

      [27]Blazka ME,Wilmer JL,Holladay SD,Wilson RE,Luster MI.Role of proinflammatory cytokines in acetaminophen hepatotoxicity[J].Toxicol Appl Pharmacol,1995,133(1):43-52.

      [28]Gardner CR,Laskin JD,Dambach DM,Chiu H,Durham SK,Zhou P,et al.Exaggerated hepatotoxicity of acetaminophen in mice lacking tumor necrosis factor receptor-1.Potential role of inflammatory mediators[J].Toxicol Appl Pharmacol,2003,192(2):119-130.

      [29]Chiu H, Gardner CR,Dambach DM,Durham SK,Brittingham JA,Laskin JD,et al.Role of tumor necrosis factor receptor 1(p55)in hepatocyte proliferation during acetaminophen-induced toxicity in mice[J].Toxicol Appl Pharmacol,2003,193(2):218-227.

      [30]Bourdi M,Reilly TP,Elkahloun AG,George JW,Pohl LR.Macrophage migration inhibitory factor in drug-induced liver injury:a role in susceptibility and stress responsiveness[J].Biochem Biophys Res Commun,2002,294(2):225-230.

      [31]Liu ZX,Govindarajan S,Kaplowitz N.Innate immune system plays a critical role in determining the progression and severity of acetaminophen hepatotoxicity[J].Gastroenterology,2004,127(6):1760-1774.

      [32]Masubuchi Y, Bourdi M, Reilly TP, Graf ML,George JW,Pohl LR.Role of interleukin-6 in hepatic heat shock protein expression and protection against acetaminophen-induced liver disease[J].Biochem Biophys Res Commun,2003,304(1):207-212.

      [33]Numata K,Kubo M,Watanabe H,Takagi K,Mizuta H,Okada S,et al.Overexpression of suppressor of cytokine signaling-3 in T cells exacerbates acetaminophen-induced hepatotoxicity[J].J Immunol,2007,178(6):3777-3785.

      [34]Hogaboam CM,Bone-Larson CL,Steinhauser ML,Lukacs NW,Colletti LM,Simpson KJ,et al.Novel CXCR2-dependent liver regenerative qualities of ELR-containing CXC chemokines[J].FASEB J,1999,13(12):1565-1574.

      [35]Bone-Larson CL, Hogaboam CM, Evanhoff H,Strieter RM,Kunkel SL. IFN-Gamma-inducible protein-10(CXCL10)is hepatoprotective during acute liver injury through the induction of CXCR2 on hepatocytes[J].J Immunol,2001,167(12):7077-7083.

      [36]Chosay JG,Essani NA,Dunn CJ,Jaeschke H.Neutrophil margination and extravasation in sinusoids and venules of liver during endotoxin-induced injury[J].Am J Physiol,1997,272(5 Pt 1):G1195-G1200.

      [37]Ishida Y, Kondo T, Ohshima T, Fujiwara H,Iwakura Y,Mukaida N.A pivotal involvement of IFN-gamma in the pathogenesis of acetaminopheninduced acute liver injury[J].FASEB J,2002,16(10):1227-1236.

      [38]Park JH,Seo KS,Tadi S,Ahn BH,Lee JU,Heo JY,et al.An indole derivative protects against acetaminophen-induced liver injury by directly binding to N-acetyl-p-benzoquinone imine in mice[J].Antioxid Redox Signal,2013,18(14):1713-1722.

      [39]Saito C,Zwingmann C,Jaeschke H.Novel mechanisms of protection against acetaminophen hepatotoxicity in mice by glutathione and N-acetylcysteine[J].Hepatology,2010,51(1):246-254.

      [40]Acharya M,Lau-Cam CA.Comparison of the protective actions of N-acetylcysteine,hypotaurine and taurine against acetaminophen-induced hepatotoxicity in the rat[J].J Biomed Sci,2010,17(Suppl 1):S35.

      [41]Gum SI,Cho MK.Korean red ginseng extract pre-vents APAP-induced hepatotoxicity through metabolic enzyme regulation:the role of ginsenoside Rg3,a protopanaxadiol[J].Liver Int,2013,33(7):1071-1084.

      [42]Manautou JE,Emeigh Hart SG,Khairallah EA,Cohen SD.Protection against acetaminophen hepatotoxicity by a single dose of clofibrate:effects on selective protein arylation and glutathione depletion[J].Fundam Appl Toxicol,1996,29(2):229-237.

      [43]Fan J,Li X,Li P,Li N,Wang T,Shen H,et al.Saikosaponin-d attenuates the development of liver fibrosis by preventing hepatocyte injury[J].Biochem Cell Biol,2007,85(2):189-195.

      [44]Wu SJ,Tam KW,Tsai YH,Chang CC,Chao JC.Curcumin and saikosaponin a inhibit chemical-induced liver inflammation and fibrosis in rats[J].Am J Chin Med,2010,38(1):99-111.

      [45]Bi H, Li F, Krausz KW, Qu A,Johnson CH,Gonzalez FJ.Targeted metabolomics of serum acylcarnitines evaluates hepatoprotective effect of Wuzhi Tablet(Schisandra sphenanthera extract)against acute acetaminophen toxicity[J].Evid BasedComplementAlternatMed, 2013, doi:10.1155/2013/985257.

      [46]Reisman SA,Aleksunes LM,Klaassen CD.Oleanolic acid activates Nrf2 and protects from acetaminophen hepatotoxicity via Nrf2-dependent and Nrf2-independent processes[J].Biochem Pharmacol,2009,77(7):1273-1282.

      [47]Baravalia Y,Chanda S.Protective effect of Woodfordia fruticosa flowers against acetaminophen-induced hepatic toxicity in rats[J].Pharm Biol,2011,49(8):826-832.

      [48]Dong D,Xu L,Han X,Qi Y,Xu Y,Yin L,et al.Effects of the total saponins from Rosa laevigata Michx fruit against acetaminophen-induced liver damage in mice via induction of autophagy and suppression of inflammation and apoptosis[J].Molecules,2014,19(6):7189-7206.

      [49]Bhaskar VH,Balakrishnan N.Protective effects of Pergularia daemia roots against paracetamol and carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity in rats[J].Pharm Biol,2010,48(11):1265-1272.

      [50]Hajimehdipoor H, Sadeghi Z, Elmi S, Elmi A,Ghazi-Khansari M,Amanzadeh Y,et al.Protective effects of Swertia longifolia Boiss.and its active compound, swerchirin, onparacetamol-induced hepatotoxicity in mice[J].J Pharm Pharmacol,2006,58(2):277-280.

      猜你喜歡
      過氧化亞硝酸鹽肝細胞
      外泌體miRNA在肝細胞癌中的研究進展
      脂質(zhì)過氧化在慢性腎臟病、急性腎損傷、腎細胞癌中的作用
      羊亞硝酸鹽中毒的病因、臨床表現(xiàn)、診斷與防治措施
      高位池亞硝酸鹽防控
      冬棚養(yǎng)殖需警惕亞硝酸鹽超標!一文為你講解亞硝酸鹽過高的危害及處理方法
      西洋參防護X線輻射對小鼠肺的過氧化損傷
      中成藥(2017年12期)2018-01-19 02:06:48
      家畜硝酸鹽和亞硝酸鹽中毒的診斷、鑒別和防治
      肝細胞程序性壞死的研究進展
      肝細胞癌診斷中CT灌注成像的應(yīng)用探析
      過氧化硫酸鈉在洗衣粉中的應(yīng)用
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      404 Not Found

      404 Not Found


      nginx
      普宁市| 黄平县| 新营市| 阜城县| 榆中县| 兴安盟| 阳江市| 星座| 汝州市| 新田县| 昌吉市| 岑溪市| 库车县| 怀来县| 阜宁县| 清苑县| 永新县| 北海市| 黄陵县| 通许县| 汕尾市| 甘肃省| 曲水县| 莎车县| 五河县| 西安市| 古交市| 邢台市| 龙门县| 屏边| 康定县| 永州市| 白河县| 游戏| 南京市| 吉安县| 翼城县| 香港| 龙岩市| 鹤山市| 清新县|