何一川 李殿友 孫伯民

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院功能神經(jīng)外科，上海 200025)

帕金森病(PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。經(jīng)典癥狀為與黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)變性相關(guān)的運(yùn)動系統(tǒng)癥狀(MS)。除此之外，人們逐漸觀察到一系列非運(yùn)動系統(tǒng)癥狀(NMS)，容易被醫(yī)護(hù)人員及患者本人忽視〔1〕。PD患者中吞咽困難的發(fā)病率在35%～82%〔2〕，通常被認(rèn)為是NMS的一種，且與其他癥狀相互關(guān)聯(lián)。吞咽困難使患者食欲減低、選擇食物種類受限、進(jìn)食時(shí)間延長〔3〕，可能導(dǎo)致營養(yǎng)不良、體重減低，并引起疲勞乏力感〔4〕。由于吞咽困難的存在，患者可能減少與家人朋友聚餐，對社會功能產(chǎn)生不利影響〔5〕，甚至進(jìn)一步引起焦慮、恐懼、抑郁以及自尊心喪失。吞咽困難還增加了進(jìn)食時(shí)誤吸的可能性，與吸入性肺炎的發(fā)生呈正相關(guān)〔6〕。而肺部疾病是PD患者的重要死因〔7〕。存在吞咽困難的患者吞咽抗PD藥物時(shí)也會受到影響〔8〕，由此導(dǎo)致治療效果下降，又可能進(jìn)一步加重吞咽困難與其他癥狀，形成惡性循環(huán)。因此，對吞咽困難癥狀的及時(shí)發(fā)現(xiàn)與正確評估與PD的診斷與治療密切相關(guān)，同時(shí)對患者的生存質(zhì)量有重要影響，需要引起重視。

1 發(fā)病機(jī)制

對于PD患者伴發(fā)的吞咽困難，目前尚無明確的發(fā)病機(jī)制，可能存在神經(jīng)肌肉的多種不同的病理改變，包括中樞性及外周性因素。

一些早期的研究認(rèn)為，PD患者的基底節(jié)對運(yùn)動的控制減少，從而導(dǎo)致了口及口咽部肌肉的僵硬和運(yùn)動障礙〔9〕。缺乏脊髓上水平的多巴胺刺激可能引起肌強(qiáng)直，這被認(rèn)為是引起食管上括約肌功能失調(diào)的一個(gè)原因。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的咽部肌肉存在去神經(jīng)化和纖維萎縮，肌球蛋白重鏈快型向慢型轉(zhuǎn)變以及纖維類型的分布改變。在環(huán)咽肌、咽下縮肌中這種改變明顯，且多發(fā)生于Ⅰ類肌纖維〔10〕。PD患者舌骨肌群的體表肌電圖信號持續(xù)時(shí)間較對照組顯著延長，但幅度無明顯差異〔11〕。肌肉萎縮和運(yùn)動失調(diào)易引起食團(tuán)形成困難、吞咽起始難度增加，使吞咽效率低下，也可引起食物向食管的移動及食物在食管中的傳導(dǎo)減慢。

發(fā)生在咽部感覺神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng)的病理學(xué)改變也被認(rèn)為與吞咽困難有關(guān)。對符合神經(jīng)病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的PD患者進(jìn)行尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，不僅在大腦黑質(zhì)的致密帶，在咽部感覺神經(jīng)軸突也存在α-突觸核蛋白聚集現(xiàn)象。存在吞咽障礙的PD患者，與不存在吞咽障礙的患者相比較，這種α-突觸核蛋白的聚集顯著增多。其中喉上神經(jīng)內(nèi)側(cè)支受累最嚴(yán)重，α-突觸核蛋白顯著多于舌咽神經(jīng)及迷走神經(jīng)感覺支〔12〕。相似地，在PD患者支配咽部肌肉的傳出徑路中，包括迷走神經(jīng)(CN X)、迷走神經(jīng)咽支、咽叢神經(jīng)、肌內(nèi)神經(jīng)分支及軸突末梢的神經(jīng)肌肉接頭處，也存在α-突觸核蛋白的聚集現(xiàn)象。且在存在吞咽困難的患者組中，檢測到的α-突觸核蛋白也較未存在吞咽困難的患者組密度高〔13〕。這表明PD的病變也累及了與吞咽有關(guān)的外周神經(jīng)。上述病變可能引起咽部神經(jīng)反射的異常，使吞咽反射減弱，食管上括約肌失遲緩，引起吞咽困難。同時(shí)咳嗽等氣道保護(hù)性反射也受到影響，從而使誤吸和吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2 篩查及評估方法

2.1主觀吞咽功能評估量表

2.1.1PD非運(yùn)動癥狀量表(PDNMSQuest ) PDNMSQuest由國際PD非運(yùn)動癥狀研究小組編訂，用于PD患者非運(yùn)動癥狀的評估〔14〕。它由30個(gè)針對不同方面的問題組成，每個(gè)問題由患者自行回答“是”或“否”并進(jìn)行打分。臨床上還有20問題簡化版。其中關(guān)于胃腸道部分的題目“吞咽食物或飲水時(shí)感到困難或嗆咳”(近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過為“是”)可以提示存在吞咽困難的可能性，需要引起醫(yī)生注意。但PDNMSQuest不是針對吞咽困難的專用量表，只能用于癥狀篩查，不能用于嚴(yán)重程度的判斷。

2.1.2吞咽障礙問卷(SDQ) 吞咽障礙問卷常用于PD吞咽困難的篩查。它由15個(gè)問題組成，涵蓋了常見的口、咽部吞咽障礙的癥狀。其中1～14題按照嚴(yán)重程度以0～3打分，無障礙為0分，存在嚴(yán)重障礙為3分；15題按是或否打分，是為2.5分，否為0.5分。其中5個(gè)問題主要關(guān)于吞咽口期障礙(與纖維內(nèi)鏡吞咽功能檢查相比敏感性85.71%，特異性87.6%)，另外10個(gè)問題主要關(guān)于吞咽咽期障礙(與纖維內(nèi)鏡吞咽功能檢查相比敏感性67.3%，特異性76.7%)。對于不區(qū)分口期及咽期的吞咽障礙，以>12.5分作為陽性標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)果與纖維內(nèi)鏡檢測結(jié)果相比敏感性71.88%，特異性78.38%。經(jīng)過臨床驗(yàn)證，它可以作為檢測早期PD患者吞咽困難的有效手段。

2.2客觀吞咽功能評估試驗(yàn)

2.2.1洼田飲水試驗(yàn)(WST) 洼田飲水試驗(yàn)由日本學(xué)者洼田俊夫提出，是最常用的吞咽功能評估試驗(yàn)之一〔15〕。對意識清楚、認(rèn)知正常，能夠按醫(yī)生指令完成動作的患者可以進(jìn)行此試驗(yàn)。試驗(yàn)時(shí)，患者取站立或坐位，按照個(gè)人習(xí)慣的方式飲用30 ml溫水，觀察并記錄其飲水時(shí)間、飲水情況及飲水時(shí)有無嗆咳等現(xiàn)象。正常情況下應(yīng)在5 s內(nèi)將水一飲而盡，且不發(fā)生嗆咳，記1分；飲水時(shí)未發(fā)生嗆咳，但用時(shí)>5 s或分2次者，為可疑異常，記2分；可以在5 s內(nèi)1次將水飲盡，但發(fā)生嗆咳，為輕度異常，記3分；在5～10 s內(nèi)將水分2次以上飲完，且發(fā)生嗆咳，為中度異常，記4分；用時(shí)>10 s、分多次飲用、嗆咳發(fā)生數(shù)次或不能飲完者為重度異常，記5分。其操作簡單容易掌握，分級清楚，也可用作進(jìn)一步視頻熒光顯像檢查的篩選標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.2反復(fù)唾液吞咽試驗(yàn)(RSST) 反復(fù)唾液吞咽試驗(yàn)也是臨床常用的吞咽功能評估試驗(yàn)〔16〕，進(jìn)行此試驗(yàn)不需要單獨(dú)提供用于吞咽的食物或水。患者取坐位，檢查者將手放在患者頸前甲狀軟骨及舌骨的位置，囑患者吞咽唾液，觸及甲狀軟骨及舌骨下降時(shí)即為吞咽完成。觀察在30 s內(nèi)患者吞咽的次數(shù)和幅度，幅度<2 cm者不計(jì)入吞咽次數(shù)，高齡患者30 s內(nèi)完成3次即認(rèn)為正常。張杰等〔17〕提出對于男性青年、中年、中老年、老年組的正常下限值分別為7、5、4、3，女性青年、中年、中老年和老年組的正常下限值分別為6、5、4、3。對于意識障礙或認(rèn)知功能損害不能理解試驗(yàn)內(nèi)容及醫(yī)生指令的患者，可采用冷刺激法，在口腔和咽部進(jìn)行冷刺激，引起患者吞咽反射。此試驗(yàn)常用于評估隨意性吞咽反射動作的發(fā)生與完成能力。

2.2.3標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評定量表(SSA) SSA由三部分組成，循序漸進(jìn)。第一部分為臨床檢查，觀察患者意識、頭和軀干控制、呼吸運(yùn)動、喉及咽的反射等8項(xiàng)內(nèi)容，進(jìn)行打分；第二部分為給予5 ml飲水3次，觀察飲水是否灑出、吞咽情況、吞咽后情況等5項(xiàng)，進(jìn)行打分；對于第二部分可完成者，再進(jìn)行第三部分，給予60 ml 飲水，觀察飲水時(shí)間、嗆咳、喘鳴、誤咽等6項(xiàng)，進(jìn)行打分。SSA的分?jǐn)?shù)越高，代表吞咽功能越差。其總分最低為18分，最高為46分。與視頻熒光顯像吞咽功能檢查相比一致性較好，敏感性77.8%，特異性68.1%，陰性預(yù)測值較高，但陽性預(yù)測值稍低〔18〕。SSA相比前述兩種試驗(yàn)更為全面，但也更加復(fù)雜，常用作臨床護(hù)理中對患者情況的觀察。

2.2.4才藤氏分級法 才藤氏分級法在吞咽功能的評定中被廣泛采用。該方法由日本學(xué)者才藤榮一提出〔19〕，將吞咽功能分為7級，7～1級由輕到重。7級為正常范圍，6級為輕度問題，5級為口腔問題，4級為機(jī)會誤咽，3級為水的誤咽，2級為食物誤咽，1級為唾液誤咽。此方法在分級的同時(shí)給出了相對應(yīng)的康復(fù)治療建議，并且此分級的改變可以作為治療有效或病情惡化的判斷依據(jù)。

2.3輔助檢查

2.3.1視頻熒光顯像吞咽功能檢查(VFSS) VFSS被認(rèn)為是吞咽困難診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”〔20〕。要求患者坐在X光機(jī)前，吞咽預(yù)先配制的含有碘造影劑泛影葡胺或鋇劑的不同黏稠度的食物糊或液體，約10～20 ml。分別評估口期、咽期是否存在異常并進(jìn)行評分，10分為正常，7～9分為輕度異常，2～6分為中度異常，0～1分為重度異?！?1〕。X線對被檢查者身體可能存在損傷，不宜反復(fù)多次進(jìn)行；檢查前需吞咽含造影劑的食物，存在吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，對吞咽困難嚴(yán)重的患者不適用；同時(shí)可能被患者拒絕。但通過X光透視影像，可以直觀觀察是否有食物或液體的誤吸、反流、吞咽困難，在會厭谷或梨狀隱窩處是否殘留，還可觀察到口、咽、食管的運(yùn)動情況，如環(huán)咽肌開放情況等，結(jié)果準(zhǔn)確，敏感度高，可以同時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)及功能的異常。因此此方法通常作為篩查后的確診方法以及判斷治療效果的確切證據(jù)。

2.3.2纖維內(nèi)鏡吞咽功能檢查(FEES) 此方法由Langmore于1988年提出〔22〕，檢查時(shí)患者取坐位，經(jīng)表面麻醉后將纖維內(nèi)鏡由鼻腔插入咽腔、喉腔。先觀察黏膜表面有無病理改變，分泌物、殘留物的存在情況。用內(nèi)鏡頭端刺激杓會厭皺襞、室?guī)Э梢鹂人浴⑼萄实确瓷?。吞咽前后可觀察有無溢出、滲入、誤吸等，肌肉是否有效收縮，但吞咽時(shí)視野可能會受到影響。與VFSS相比，敏感度和陰性預(yù)測值均高，且一致性好。由于可以反復(fù)多次檢查，損傷較小，直觀性強(qiáng)，有時(shí)可替代VFSS作為參考。特別的是，F(xiàn)EES還可以發(fā)現(xiàn)水腫、潰瘍、息肉等咽喉部結(jié)構(gòu)的病理改變，對結(jié)構(gòu)異常引起的吞咽困難更有價(jià)值。

2.3.3體表肌電圖(sEMG) sEMG使用固定到皮膚上的一次性自貼電極記錄肌肉的電活動的檢測方法。一般記錄咬肌、口輪匝肌、頜下肌群、舌骨下肌群等處的電位，接地電極連接于肢體或胸骨處。對有吞咽困難的PD患者，在吞咽過程中記錄舌骨周圍肌群的電活動，可以記錄到電活動的延遲和時(shí)程的延長〔11〕。此方法可以對神經(jīng)源性吞咽困難作出客觀而迅速的診斷，與VFSS及FEES相比更側(cè)重于吞咽困難的病因檢測；可以衡量不同肌肉病變的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)康復(fù)訓(xùn)練〔23〕，同時(shí)也是一種神經(jīng)生理學(xué)研究方法。其重復(fù)性好，且對患者無損傷。

2.3.4其他 Seiko Hongama設(shè)計(jì)出一種磁阻抗傳感器輔助篩選系統(tǒng)(MISS)。它的主要部件包括一個(gè)強(qiáng)有力的永久磁鐵組件、高度敏感的孤立磁傳感器、模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換卡及一臺計(jì)算機(jī)。在胸骨上方皮膚上裝置一個(gè)磁阻抗傳感器，在甲狀軟骨外側(cè)皮膚上裝置一個(gè)磁鐵，通過檢測磁場強(qiáng)度的改變，感知兩者之間的距離變化，從而判斷吞咽時(shí)運(yùn)動情況〔24〕。此方法檢測結(jié)果經(jīng)過VFSS及FEES驗(yàn)證，與RSST結(jié)果高度相關(guān)。這是一種無創(chuàng)的檢測，不會給患者帶來痛苦，但目前此方法并未得到推廣。與之類似的還有運(yùn)動傳感器、壓力測定儀、加速度檢測計(jì)等，可以從不同角度對吞咽進(jìn)行檢測評估。

3 治 療

3.1藥物治療 自上世紀(jì)60年代以來，左旋多巴在治療PD、改善運(yùn)動癥狀、提高患者生存率的好處已被普遍接受，患者的生存質(zhì)量也因此得到提高〔5〕。然而治療吞咽困難的有效性一直被質(zhì)疑。曾有薈萃分析的結(jié)果顯示，左旋多巴治療不能使患者的吞咽功能得到具有臨床意義的改善〔25〕。James認(rèn)為，前述薈萃分析存在明顯錯(cuò)誤；而從誤吸所致PD患者死亡率的降低、停藥和恢復(fù)給藥后的反應(yīng)、吞咽試驗(yàn)結(jié)果變好等方面來看，左旋多巴對吞咽困難的治療無疑是有效的〔26〕。學(xué)者認(rèn)為，使用左旋多巴治療后，作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的VFSS等方法的評估結(jié)果并沒有改進(jìn)，因此其有效性仍缺乏足夠的證據(jù)支持〔27〕。樂觀地看，由于患者的運(yùn)動功能得到了改善，可以通過代償性改變吞咽動作等方法來減少誤吸的風(fēng)險(xiǎn)〔28〕，自主進(jìn)食的能力得到了提高，營養(yǎng)狀況得到了改善，這對社會功能同樣有積極的影響〔29〕。最近一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果顯示它可以改善PD患者的呼吸功能，減少吸入性肺炎的發(fā)生〔30〕，與此相關(guān)的吞咽功能可能也有改觀。

3.2手術(shù)治療

3.2.1外周手術(shù) 由于吞咽困難的PD患者存在肌肉僵硬、括約肌失遲緩、環(huán)咽肌功能失調(diào)等現(xiàn)象，針對局部肌肉組織的松解可以有效緩解癥狀，但此方法不能針對病因進(jìn)行治療。

喉部表面電刺激(SES)的方法已被廣泛用于臨床。一個(gè)雙通道電池供電的電刺激器提供頻率80 Hz，脈沖寬度700 μs的電刺激，兩個(gè)電極放置于頦下，頸部中間舌骨上方水平，刺激強(qiáng)度以患者的耐受程度為限。然而隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果也表明SES與傳統(tǒng)治療方法相比沒有明顯優(yōu)勢〔31〕，這種刺激的治療效果可能僅僅因?yàn)榘参縿┬?yīng)。因此此方法還需要進(jìn)一步的研究。

3.2.2腦部電刺激 腦深部電刺激(DBS)近年來得到了越來越多的應(yīng)用。它可以顯著減少由于丘腦底核或蒼白球過度興奮引起的運(yùn)動癥狀，又不造成相應(yīng)腦功能的永久性破壞，逐漸取代蒼白球損毀術(shù)成為PD治療主流手術(shù)方法〔32〕。常用的DBS靶點(diǎn)為丘腦腹中間核(Vim)、蒼白球內(nèi)側(cè)核(GPi)和丘腦底核(STN)，其中STN DBS能夠有效緩解癥狀，減少抗PD藥物用量，對非運(yùn)動癥狀效果明顯〔33〕，術(shù)后并發(fā)癥較少，成為首選治療靶點(diǎn)。但在吞咽困難方面，其作用受到了質(zhì)疑。有學(xué)者報(bào)道，經(jīng)過STN DBS后患者吞咽困難反而加重〔34〕。Allert等〔35〕認(rèn)為這種吞咽困難可能是由于疾病進(jìn)展或藥物“關(guān)”造成的，并非STN DBS所致。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，沒有證據(jù)支持DBS對吞咽困難治療有效或加重〔36〕。也有研究表明，接受STN DBS的患者在DBS“開”狀態(tài)進(jìn)食固體食物的能力評分結(jié)果較“關(guān)”狀態(tài)明顯提高，12個(gè)月后飲水時(shí)的吞咽情況也有顯著改善，盡管VFSS結(jié)果表明吞咽能力沒有客觀上的變化〔37〕。DBS對于吞咽困難的治療效果仍需進(jìn)一步的研究。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)作為非侵入性腦刺激治療日漸受到人們重視，被認(rèn)為是對語言和吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練有益的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法。此方法有著積極的潛在臨床效應(yīng)，前景廣闊，但目前仍缺乏大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證〔38〕。

3.3其他 PD在傳統(tǒng)中醫(yī)屬于“顫證”、“痙證”范疇，與五臟中“肝”、六淫中“風(fēng)”密切關(guān)。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)止痙的古方，如大定風(fēng)珠，羚羊鉤藤湯，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯等都得到了廣泛應(yīng)用，且起到一定治療效果〔39〕。局部取穴和特定穴進(jìn)行針灸治療也有一定療效〔40〕，可以作為常規(guī)治療以外的輔助?？祻?fù)治療也可以在藥物治療或DBS時(shí)作為輔助，明顯改善患者的運(yùn)動功能，增加吞咽的安全性，提高患者生存質(zhì)量〔41〕。可以采用的口腔肌群運(yùn)動訓(xùn)練包括張閉口、鼔腮、撅嘴、縮唇等；對舌的訓(xùn)練包括向各個(gè)方向伸舌、舔食口唇及食物；此外還有發(fā)聲訓(xùn)練，輪流發(fā)出“啊”、“衣”、“烏”的聲音；以及空咀嚼、空吞咽、干漱口、吹泡泡等〔42〕。

4 小 結(jié)

吞咽困難是PD較易被忽視的癥狀，目前其發(fā)病機(jī)制并未完全清楚，關(guān)于各種治療方法的有效性學(xué)術(shù)界尚有爭議。由于吞咽障礙與患者的生存質(zhì)量密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制以及有效的治療方法需要引起臨床醫(yī)生的關(guān)注和更深入的研究。

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