陽誠柏蘇 玲

(1河南省軍區(qū)直屬醫(yī)院保健科，鄭州450000；2河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)教研室，鄭州450000)

溶血磷脂酸在急性心肌梗死中的研究進(jìn)展及在中西醫(yī)干預(yù)中的意義

陽誠柏1蘇 玲2*

(1河南省軍區(qū)直屬醫(yī)院保健科，鄭州450000；2河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)教研室，鄭州450000)

溶血磷脂酸；中藥；急性心肌梗死；中西醫(yī)結(jié)合

溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)在動脈粥樣硬化、急性心肌梗死(AMI)和缺血性心腦血管病的病理生理學(xué)中的作用極為廣泛，從血小板活化、促進(jìn)血小板聚積、誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞的DNA合成增加促進(jìn)其增殖、引起細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)血管平滑肌收縮、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、誘導(dǎo)和維持血管壁的炎癥反應(yīng)，到增加斑塊不穩(wěn)定性、導(dǎo)致斑塊破裂和局部栓子形成，進(jìn)而導(dǎo)致心肌梗死或卒中發(fā)生等，無不與LPA密切相關(guān)。

1 LPA在急性心肌梗死中的研究進(jìn)展

1.1 LPA與動脈粥樣硬化斑塊 AMI是在冠狀動脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上并發(fā)粥樣斑塊破裂出血。粥樣斑塊中脂質(zhì)成份主要是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，而其活性成分主要為LPA［1］。研究表明：人類動脈粥樣硬化斑塊中LPA水平較正常血管組織高13倍［2］。動脈斑塊中逐漸累積的LPA最終促進(jìn)了巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的壞死或凋亡，并分解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊破裂，血栓形成。

1.2 LPA與血小板活化聚集 LPA由激活的血小板釋放，并且能刺激血小板聚集，這些成栓影響更進(jìn)一步增加了急性心梗的局部缺血。LPA是人動脈粥樣硬化斑塊脂類核心的主要成分，能刺激血管平滑肌增殖，并且脫落后本身就形成栓子［3］。另外LPA可導(dǎo)致內(nèi)皮素(ET-1)的釋放，ET-1是第二強(qiáng)的收縮血管物質(zhì)，因此在腦血管痙攣中起重要作用。理論上可以用LPA作為血栓形成的預(yù)警分子。

1.3 LPA與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和炎癥反應(yīng)的發(fā)生AMI的基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，早期首先表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變、細(xì)胞間隙形成和通透性增加，血漿中的LDL等脂蛋白進(jìn)入血管內(nèi)膜。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明，ox-LDL能增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，而目前認(rèn)為導(dǎo)致這一重要病理事件的關(guān)鍵因素是LDL在輕度氧化過程中產(chǎn)生的LPA在發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)多種LPA受體，存在于血循環(huán)和ox-LDL中的LPA可通過誘導(dǎo)肌動蛋白應(yīng)激纖維形成、內(nèi)皮細(xì)胞收縮和細(xì)胞間隙形成等作用，使內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能破壞［4］。

1.4 LPA與血管平滑肌收縮 血管舒縮功能異常在心肌梗死的病理生理學(xué)過程中起重要作用。由活化的血小板產(chǎn)生的LPA除在促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展和血管內(nèi)栓子形成過程中起重要作用外，還能直接收縮血管平滑肌細(xì)胞或通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)，如內(nèi)皮素等間接引起血管收縮。20世紀(jì)70年代，Tokumura等［5］便發(fā)現(xiàn)，LPA可使兔離體腸平滑肌收縮。體外實(shí)驗(yàn)表明，低濃度的LPA即可引起大鼠VSMC收縮；灌注LPA可引起大鼠血壓升高。

1.5 LPA與心肌重塑 在AMI后的心肌重塑過程中，LPA可以促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞(CF)增殖和膠原合成加速，這不僅使心肌細(xì)胞本身結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，心臟間質(zhì)組織也發(fā)生異常變化，如心臟成纖維細(xì)胞的增殖，心肌細(xì)胞外膠原增生和沉積等［6］。LPA還可刺激新生大鼠心肌細(xì)胞上的LPA1和LPA2受體，誘導(dǎo)其細(xì)胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和蛋白質(zhì)合成，通過該途徑刺激心肌細(xì)胞的肥大［7］，LPA可激活核糖體p70和p90的S6激酶(RSK)的磷酸轉(zhuǎn)移酶及其上游激活元件ERK1和2，由于RSK已經(jīng)被證實(shí)能調(diào)節(jié)蛋白合成的轉(zhuǎn)譯控制，因此研究者提出LPA可能是利用這種級聯(lián)反應(yīng)來刺激心肌細(xì)胞的肥大［8］。

1.6 LPA與心律失常 多數(shù)心肌梗死患者并發(fā)心律失常，有研究證實(shí)，急性心肌梗死時，血漿中LPA濃度增高［9］。心肌細(xì)胞存在對LPA敏感的受體［10］，李英驥等［11］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)110μmol／L和1010μmol／L濃度的LPA可以明顯降低豚鼠心肌細(xì)胞電壓依賴性K+電流的幅值，提示LPA在急性心肌梗死并發(fā)心律失常的發(fā)生中，通過降低K+通道電流而誘發(fā)心律失常的發(fā)生。

LPA在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展和心肌梗死的發(fā)生等方面起著極其重要的作用。由于它與血小板活化、ox-LDL的產(chǎn)生、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥細(xì)胞的活化和浸潤、炎性細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)、氧化應(yīng)激、MMP的表達(dá)和活化、細(xì)胞的增殖和凋亡調(diào)節(jié)、動脈粥樣硬化斑塊破裂和栓子形成等事件密切相關(guān)，決定了它在心肌梗死與缺血性心腦血管病的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵和樞紐作用。隨著對LPA研究的不斷深入，其生物學(xué)功能及對疾病發(fā)生發(fā)展的作用正被不斷地發(fā)現(xiàn)。作為微血栓形成的預(yù)警分子，LPA的檢測對臨床心腦血管疾病早期發(fā)現(xiàn)的作用也越來越被重視，進(jìn)一步研究LPA的作用機(jī)制將可能為臨床心腦血管疾病提供新的治療方向。

2 LPA在中西醫(yī)干預(yù)心肌梗死中的意義

西醫(yī)在心肌梗死的治療中起領(lǐng)軍作用，而現(xiàn)代中醫(yī)藥方劑對于心肌梗死的治療作用也在逐漸重視。一般藥物對于心梗治療在實(shí)驗(yàn)研究方面多體現(xiàn)在血流動力學(xué)、組織中一氧化氮的含量、自由基(SOD)以及心肌細(xì)胞凋亡的影響及其藥理學(xué)作用等方面研究，研究溶血磷脂酸在心肌梗死中的作用的相關(guān)內(nèi)容時采用中西藥結(jié)合干預(yù)的實(shí)驗(yàn)和臨床研究為數(shù)不多。以下主要講述LPA在干預(yù)心肌梗死中的中西醫(yī)相關(guān)研究。

2.1 實(shí)驗(yàn)研究 王學(xué)穎等［12］通過采用結(jié)扎大鼠左冠脈前降支建立心肌梗死模型，將大鼠分為假手術(shù)組、模型組、血府逐瘀組、三七總皂苷組，在用藥治療48h時，分別采用病理切片、血流動力學(xué)測定、TUNEL、PT-PCT方法檢測心功能指標(biāo)、心肌細(xì)胞凋亡和溶血磷脂酸3種受體基因的表達(dá)。對比觀察大鼠心梗后早期不同部位的心臟形態(tài)、功能、心肌細(xì)胞凋亡及與LPA 3種受體亞型的關(guān)系，探討溶血磷脂酸與心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)系以及活血化瘀藥物的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥能夠有效改善心梗后早期的血流動力學(xué)及心臟收縮和舒張功能，在心梗早期對整個心臟的心肌細(xì)胞凋亡都有一定的抑制作用?；钛龇剿幫ㄟ^對LPA受體的影響改善心肌重塑，且起效多在邊緣區(qū)。

2.2 臨床研究 王樺等［13］探討急性冠脈綜合征(ACS)患者治療前后溶血磷脂酸(LPA)水平的變化。選擇非ST抬高的ACS(NSTACS組)患者61例，ST抬高的ACS(STACS組)患者52例，健康者46例作為對照組，分別測定NSTACS組、STACS組治療前后以及對照組血漿LPA水平。結(jié)果NSTACS組、STACS組治療前血漿LPA水平分別為(3.47±0.71)μmol／L和(3.89± 0.79)μmol／L均顯著高于對照組(2.28±0.38)μmol／L (P均＜0.01)；治療后NSTACS組血漿LPA水平(2.38 ±0.68)μmol／L，STACS組血漿LPA水平(2.51± 0.57)μmol／L，明顯降低(P均＜0.01)。研究表明血漿LPA水平增高與ACS發(fā)生明顯相關(guān)，可以表明ACS的發(fā)生及嚴(yán)重程度可以作為ACS治療轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)。方居正［14］等選擇70例急性心肌梗死住院病人隨機(jī)分為對照組和血塞通膠囊治療組。對照組采用純西藥，治療組除西藥外加用中成藥活血化瘀，觀察溶血磷脂酸治療前后水平的變化。結(jié)果對照組溶血磷脂酸水平治療后較治療組高(0.01＜P＜0.05)但比治療前低(P＜0.01)，治療組治療后亦較治療前低(P＜0.01)。研究說明加用活血化瘀中成藥比單純運(yùn)用西藥常規(guī)療法降低心肌梗死病人血漿溶血磷脂酸水平效果明顯。兩種治療方法均可通過降低溶血磷脂酸水平減少血管損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞。

綜上所述，中藥可單獨(dú)或協(xié)助西藥通過降低血漿溶血磷脂酸，抑制血管內(nèi)皮功能損傷抑制血管炎癥反應(yīng)，促使梗塞血管再通，從而防治心肌梗死，中西醫(yī)結(jié)合具有協(xié)同與增強(qiáng)效應(yīng)，這對于兩者共同防治心肌梗死具有重要價值。同時我們看到，近幾年LPA在中西醫(yī)治療心肌梗死中的研究僅停留在少量單味藥和復(fù)方藥物利用LPA及其相關(guān)受體或蛋白的定量改變來對藥物的療效進(jìn)行研究說明，因此未來應(yīng)更多地放在LPA治療心肌梗死中作用環(huán)節(jié)的深入研究上，以探討其在該疾病治療中確切的臨床應(yīng)用價值，為其更進(jìn)一步的臨床防治心肌梗死打下深厚的基礎(chǔ)。

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10.3969／j.issn.1672-2779.2014.03.102

1672-2779(2014)-03-0158-02

蘇 玲 本文校對：孫 輝

2013-10-21)

*通訊作者