楊麗珍,王丁丁

苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)是先天性氨基酸代謝障礙中較常見的一種疾病，屬常染色體隱性遺傳。由于肝細(xì)胞苯丙氨酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)先天缺陷，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，從而使苯丙氨酸及異常代謝產(chǎn)物在血液中蓄積，進(jìn)而可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙和智力低下[1]。低苯丙氨酸飲食控制療法是治療PKU最為有效的方法，早期、正規(guī)、持續(xù)治療可避免智能發(fā)育障礙的發(fā)生，但由于諸多原因，PKU的治療依從性并不高，治療不規(guī)范，從而導(dǎo)致患兒智能發(fā)育障礙，增加社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)。本研究以新生兒疾病篩查并確診的PKU患兒為研究對(duì)象,調(diào)查PKU患兒的治療情況，并對(duì)影響其治療依從性的因素進(jìn)行分析，進(jìn)而為提高患兒治療依從性提供理論依據(jù)，提高治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2002年4月—2012年12月在邢臺(tái)市婦幼保健院新篩分中心篩查確診的PKU患兒95例為研究對(duì)象，其中男51例，女44例；堅(jiān)持治療62例，放棄治療29例，失訪4例。自2009年12月實(shí)施奶粉救助項(xiàng)目以來，符合參與救助條件的PKU患兒27例(救助組)，未參與救助患兒68例(包括失訪4例，未救助組)。新生兒出生72 h后充分哺乳6次及以上，針刺足跟采血，以苯丙氨酸作為篩查指標(biāo)，先后采用發(fā)光定量法和酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，血清苯丙氨酸水平≥2 mg/ dl時(shí)召回復(fù)查，血清苯丙氨酸水平≥6 mg/dl時(shí)排除四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥后診斷為PKU。

1.2 方法

1.2.1 資料收集方法 本研究通過查閱病歷、上門或電話隨訪對(duì)經(jīng)邢臺(tái)市婦幼保健院新篩分中心篩查確診的PKU患兒一般及治療情況進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括患兒姓名、性別、確診時(shí)間(<90 d，≥90 d)等一般情況以及家庭年收入(根據(jù)戶籍性質(zhì)，以城鎮(zhèn)居民平均收入或農(nóng)村居民純收入水平為平均水平)、母親學(xué)歷(高中及以上，初中及以下)等。

1.2.2 治療方法 采用低苯丙氨酸飲食治療。血清苯丙氨酸水平超出理想范圍患兒每星期監(jiān)測(cè)血清值1次；血清苯丙氨酸水平控制在理想范圍內(nèi)患兒每月監(jiān)測(cè)1次。理想范圍：0～3歲血清苯丙氨酸水平應(yīng)控制在2～4 mg/dl，3歲以上應(yīng)控制在2～6 mg/dl。接受治療患兒定期進(jìn)行體格檢查與智能發(fā)育評(píng)估，1歲以內(nèi)患兒每2個(gè)月進(jìn)行1次體格檢查，每半年進(jìn)行1次智能發(fā)育評(píng)估，1歲以上患兒每半年進(jìn)行1次體格檢查，每年進(jìn)行1次智能發(fā)育評(píng)估，患兒確診后開始隨訪，隨訪2年?；純簣?jiān)持接受上述治療、監(jiān)測(cè)及評(píng)估為堅(jiān)持治療，反之為放棄治療[2]。治療率=堅(jiān)持治療的患兒例數(shù)/確診的PKU患兒例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s確切概率法；PKU患兒治療依從性影響因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 PKU患兒治療情況：堅(jiān)持治療62例，治療一段時(shí)間后放棄4例，放棄一段時(shí)間再治療2例；確診即放棄23例，失訪4例，死亡0例。不同性別間PKU患兒治療率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。不同年份間PKU患兒治療率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1 不同性別間PKU患兒治療率比較

Table1 Comparison of the treatment rate of phenylketonuria children in different genders

性別例數(shù)堅(jiān)持治療治療一段時(shí)間放棄放棄一段時(shí)間再治療確診即放棄失訪治療率(%)男513411132667女442831102636χ2值0077P值0781

表2 不同年份間PKU患兒治療率比較

Table2 Comparison of the treatment rate of phenylketonuria children in different years

年份例數(shù)堅(jiān)持治療治療一段時(shí)間放棄放棄一段時(shí)間再治療確診即放棄失訪治療率2002年5200302/52003年4200202/42004年5110301/52005年6201302/62006年9620106/92007年14601616/142008年3200102/32009年12810038/122010年11900209/112011年1212000012/122012年1412002012/14P值0005?

注：*為Fisher′s確切概率法

2.2 PKU患兒依從性影響因素分析

2.2.1 單因素Logistic回歸分析 以治療依從性為因變量，分別對(duì)母親學(xué)歷、家庭收入(根據(jù)戶籍性質(zhì)，以城鎮(zhèn)居民平均收入或農(nóng)村居民純收入水平為平均水平)、確診時(shí)間進(jìn)行單因素Logistic回歸分析顯示，母親學(xué)歷、家庭收入及確診時(shí)間均是PKU患兒治療依從性的影響因素(P<0.05，見表3)。

2.2.2 多因素Logistic回歸分析 以治療依從性(堅(jiān)持治療=0，放棄治療=1)為因變量，以母親學(xué)歷(高中及以上=0，初中及以下=1)、家庭收入(平均水平及以上=0，平均水平以下=1)及確診時(shí)間(<90 d=0，≥90 d=1)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，采用逐步向后法篩選變量。結(jié)果顯示，母親學(xué)歷、家庭收入進(jìn)入回歸模型，母親初中及以下學(xué)歷和家庭收入在平均水平以下是患兒治療依從性低的危險(xiǎn)因素(P<0.05，見表4)。

表3 PKU患兒治療依從性單因素Logistic回歸分析

Table3 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for treatment compliance

變量治療依從性放棄治療 堅(jiān)持治療Waldχ2值P值OR(95%CI)母親學(xué)歷高中及以上524960200026514(1991，21321)初中及以下1914家庭年收入平均水平及以上625905600035769(1843，18064)平均水平以下1813確診時(shí)間<90d1532523200223911(1216，12584)≥90d116

表4 PKU患兒治療依從性影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for treatment compliance

變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)截距-2231062012958--母親學(xué)歷(初中及以下) 14130648 4751 00294107(1153，14626)家庭年收入(平均水平以下) 15680644 5926 00154798(1357，16958)

注：-表示無此項(xiàng)數(shù)據(jù)

2.3 奶粉救助項(xiàng)目對(duì)PKU患兒治療依從性的影響 27例符合奶粉救助項(xiàng)目申請(qǐng)條件的患兒中，23例堅(jiān)持治療，4例放棄治療；不符合救助條件68例，其中30例堅(jiān)持治療，34例放棄治療，失訪4例；對(duì)奶粉救助項(xiàng)目與治療依從性關(guān)系進(jìn)行分析，救助組的治療率高于未救助組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表5)。

表5 奶粉救助項(xiàng)目與PKU患兒治療依從性的關(guān)系

Table5 The relationship between free special milk powder relief programs and treatment compliance in PKU children

分組 治療依從性堅(jiān)持治療 放棄治療 合計(jì)χ2值P值未救助組39(609)25(391)645140<005救助組23(852) 4(148) 27合計(jì)622991

3 討論

1953年，德國(guó)Bickl醫(yī)生首先應(yīng)用低苯丙氨酸飲食治療PKU患兒獲得成功，迄今為止該療法仍然是治療PKU最有效的方法[1]。PKU患兒一旦確診應(yīng)立即治療,開始治療的年齡越小,預(yù)后越好。

PKU患兒的篩查和治療是一個(gè)長(zhǎng)期、系統(tǒng)的過程，PKU患兒的采血檢測(cè)、可疑病例召回、確診以及對(duì)患兒的治療、健康教育和跟蹤隨訪均需要患兒及家長(zhǎng)良好的依從性，而PKU患兒的治療效果取決于多種復(fù)雜的執(zhí)行因素和社會(huì)因素的相互作用[3]。

本研究通過對(duì)2002—2012年確診的PKU患兒的治療依從性進(jìn)行分析，10年間共確診95例，堅(jiān)持治療62例，治療率達(dá)65.3%，還有33例未能堅(jiān)持正規(guī)治療(其中失訪4例)；不同性別PKU患兒治療率無明顯差異，不同年份PKU患兒治療率有明顯差異。近年來，由于社會(huì)觀念的轉(zhuǎn)變，無論男孩女孩均能得到積極的治療，因此不同性別PKU患兒治療率無明顯差異。飲食控制是治療典型PKU最有效的方法，但治療費(fèi)用較為昂貴并要求長(zhǎng)期堅(jiān)持。由于經(jīng)濟(jì)因素,有些家庭不能堅(jiān)持治療，使血清苯丙氨酸水平控制不理想。在治療一段時(shí)間放棄治療的家庭中，原因多為無法承擔(dān)昂貴的治療費(fèi)用，無奈放棄。自2009年12月實(shí)施奶粉救助項(xiàng)目以來，在很大程度上減輕了患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本研究結(jié)果顯示，2009年后患兒的治療率有了明顯提高，在參與救助的27例患兒中，僅有4例放棄治療，與未參與救助項(xiàng)目的患兒相比，治療率明顯提高； 2004—2005年患兒治療率較低，可能與患兒確診較晚有關(guān)。

家庭收入低、確診時(shí)間晚、患兒家長(zhǎng)對(duì)PKU認(rèn)知不夠，均可能是影響患兒治療依從性的因素。本研究進(jìn)一步以患兒治療依從性為因變量，以家庭收入、母親學(xué)歷及確診時(shí)間為自變量建立Logistic回歸模型進(jìn)行分析。單因素分析結(jié)果顯示，母親學(xué)歷、家庭收入及確診時(shí)間均是PKU患兒治療依從性的影響因素。進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析顯示，母親初中及以下學(xué)歷和家庭收入在平均水平以下是患兒治療依從性低的危險(xiǎn)因素。有研究表明，患兒家庭收入、患兒家長(zhǎng)對(duì)PKU治療的認(rèn)知水平等均是影響患兒治療依從性的重要因素[3-4]。低苯丙氨酸飲食是治療PKU患兒最有效的方法，而飲食治療涉及復(fù)雜的食物選擇、計(jì)算，母親的文化水平是其重要的限制因素，特殊制作的低苯丙氨酸食品、輔助營(yíng)養(yǎng)食品均需較高費(fèi)用，需長(zhǎng)期治療、嚴(yán)格控制飲食，使患兒較易出現(xiàn)各種營(yíng)養(yǎng)問題，從而加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),經(jīng)濟(jì)問題是影響患兒治療的一個(gè)重要因素[5]，本研究結(jié)果與之一致。單因素Logistic回歸分析中確診時(shí)間晚是治療依從性的影響因素，但PKU患兒確診晚多由患兒家長(zhǎng)對(duì)PKU的認(rèn)知水平不夠、出生在經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)、漏篩等原因造成。確診時(shí)間與母親學(xué)歷、家庭收入可能存在較多的共線性，而確診時(shí)間晚由兩者的混雜效應(yīng)引起，因此在多因素Logistic回歸分析中，剔除了母親學(xué)歷、家庭收入等混雜后，確診時(shí)間晚與治療依從性無關(guān)。但確診時(shí)間晚，患兒在治療前已出現(xiàn)智力低下癥狀，導(dǎo)致治療效果不明顯[3,6]，這可能是患兒放棄治療的一個(gè)重要因素，關(guān)于確診時(shí)間與治療依從性的關(guān)系，還應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

PKU患兒血清苯丙氨酸水平與智力發(fā)育的關(guān)系早已被證實(shí)[7-8]，但是在PKU患兒的飲食管理方面仍面臨很多問題。在影響患兒治療依從性的眾多因素中，家庭收入仍是患兒放棄治療的主要原因[5,9]。本研究顯示，自2009年12月實(shí)施奶粉救助項(xiàng)目以來，截止到2012年12月，共有27例患兒申請(qǐng)參與該項(xiàng)目，其中23例堅(jiān)持治療，4例放棄治療。救助組與未救助組比較，治療率高于未救助組。這與其他地區(qū)的研究結(jié)果一致[10]。本研究結(jié)果提示，奶粉救助減輕了患兒的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使其感受到社會(huì)的支持，進(jìn)而提高了患兒治療的依從性。救助患兒智力發(fā)育良好，治療效果已初見成效。但現(xiàn)今的救助措施仍未形成政策化，應(yīng)當(dāng)呼吁政府、企業(yè)、社會(huì)團(tuán)體的長(zhǎng)效支持。

綜上所述，家庭收入、母親學(xué)歷是影響PKU患兒治療依從性的重要因素。為取得良好的治療效果,應(yīng)積極進(jìn)行新生兒篩查,早診斷、早治療；增加患兒家長(zhǎng)關(guān)于PKU及其飲食治療的相關(guān)知識(shí),提高患兒的治療依從性；另外,相關(guān)政府機(jī)構(gòu)應(yīng)積極采取措施,使患兒家庭得到更多的經(jīng)濟(jì)支持，減輕患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),使新生兒篩查與免費(fèi)治療相結(jié)合，從而保證治療的延續(xù)性。

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