李 靜，謝 誠(chéng)

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是多種心血管疾病的終末階段，是一種進(jìn)行性病變，一旦起始，即使臨床處于穩(wěn)定階段，仍可自身不斷發(fā)展。目前已明確，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高致多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活是造成心衰惡性循環(huán)的最重要機(jī)制，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑(MRA)通過(guò)阻斷RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，既能緩解或消除心衰癥狀，又能改善血流動(dòng)力學(xué)及左室功能，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，降低病死率，因此心衰治療關(guān)鍵是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活，阻斷心肌重構(gòu)[1]。各國(guó)心衰指南均已確立以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，即ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和MRA為基礎(chǔ)的治療原則。本研究旨在了解我院慢性心衰藥物治療中神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，為心衰規(guī)范化治療提供臨床資料。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科2012年8月—2013年7月住院的慢性心衰患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：以器質(zhì)性心臟病為第一診斷，紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)的心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺源性心臟??；(2)急性心衰或慢性心衰急性加重；(3)急性心肌梗死或病毒性心肌炎致心衰3個(gè)月以內(nèi)；(4)合并嚴(yán)重肝腎功能不全或其他嚴(yán)重的急性疾病。

1.2 研究方法 按照統(tǒng)一制定的表格逐項(xiàng)填寫(xiě)患者的病歷信息，包括：(1)患者基本情況：性別、年齡、基礎(chǔ)心臟病、合并疾病、心功能NYHA分級(jí)等；(2)藥物使用情況：藥物名稱、起始劑量、維持劑量、減量及停用、用藥禁忌證等；(3)體征及實(shí)驗(yàn)室檢查：心率、血壓、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、B型鈉尿肽前體(pro-BNP)、肝腎功能、電解質(zhì)等。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《2012歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》[2]和《2007中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南》[3]，規(guī)定如下：(1)ACEI/ARB適應(yīng)證為所有慢性收縮性心衰患者，除非有此類藥物的禁忌證或不能耐受此類藥物治療者。禁忌證：①雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；②血鉀>5.5 mmol/L；③血肌酐(Cr)>221.0 μmol/L；④低血壓(收縮壓<90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)；⑤有嚴(yán)重不良反應(yīng)者(如血管神經(jīng)性水腫、腎功能損害)。(2)β-受體阻滯劑適應(yīng)證為所有慢性收縮性心衰患者(有明顯液體潴留者達(dá)到干體質(zhì)量后)，除非有此類藥物的禁忌證或不能耐受此類藥物治療者。禁忌證：①支氣管痙攣性疾?。虎谛膭?dòng)過(guò)緩(心率<60次/min)；③Ⅱ度及以上房室阻滯(已安裝起搏器者除外)；④低血壓(收縮壓<90 mm Hg)。(3)MRA適應(yīng)證為已使用ACEI/ARB和β-受體阻滯劑，仍有持續(xù)癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級(jí))LVEF≤40%者。禁忌證：①Cr>221.0 μmol/L；②血鉀>5.0 mmol/L。目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)[2-3]：(1)ACEI/ARB：指南推薦的目標(biāo)劑量，如貝那普利10～20 mg/d、培哚普利4～8 mg/d、厄貝沙坦300 mg/d等；(2)β-受體阻滯劑：清晨靜息心率55～60次/min，不低于55次/min，合并房顫者靜息心率<80次/min；(3)MRA：指南推薦的目標(biāo)劑量，如螺內(nèi)酯20 mg/d。ACEI/ARB、β-受體阻滯劑最大耐受量達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：血壓不低于90/60 mm Hg。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共調(diào)查18～96歲患者621例，平均年齡(69±13)歲，其中男性397例，女性224例。入選患者心功能NYHAⅡ級(jí)111例(17.9%)、Ⅲ級(jí)270例(43.5%)、Ⅳ級(jí)240例(38.6%)。病因構(gòu)成以高血壓性心臟病和冠心病為主，分別為229例(36.9%)和165例(26.6%)。合并房顫患者250例，糖尿病180例。

2.2 三類藥物使用率情況 三類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑中β-受體阻滯劑使用率為90.2%，ACEI/ARB為84.2%，MRA為68.3%；三者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=103.017，P<0.01)，且兩兩間差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。不同NYHA分級(jí)MRA的使用率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=59.720，P<0.01)，其中NYHAⅡ級(jí)與NYHA Ⅲ、Ⅳ級(jí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而NYHA Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ACEI/ARB及β-受體阻滯劑各組使用率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為1.921、1.824，P>0.05，見(jiàn)表1)。未用藥患者中，存在ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用禁忌者分別為42例(6.8%)和40例(6.4%)。

2.3 三類藥物聯(lián)合使用情況 621例患者中，聯(lián)合使用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑患者達(dá)90.7%(563例)，其中52.3%聯(lián)合使用三類藥物，23.2%僅聯(lián)合使用ACEI/ARB和β-受體阻滯劑，其他聯(lián)合用藥包括ACEI/ARB+MRA、β-受體阻滯劑+MRA，無(wú)ACEI+ARB聯(lián)合用藥情況(見(jiàn)表2)。

2.4 三類藥物用法用量

2.4.1 ACEI/ARB 523例用藥患者均為使用一種ACEI或ARB，涉及品種包括貝那普利、福辛普利、培哚普利、依那普利、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦等(見(jiàn)表3)。

表1 不同NYHA分級(jí)患者三類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的使用率〔n(%)〕

Table1 The usage rates of three types of neuroendocrine inhibitors in different NYHA classification

NYHA分級(jí)總例數(shù)ACEI/ARBβ-受體阻滯劑MRAⅡ級(jí)111 98(88 3) 100(90 1) 42(37 8) Ⅲ級(jí)270223(82 6)239(88 5)195(72 2)Ⅳ級(jí)240202(84 2)221(92 1)187(77 9)合計(jì)621523(84 2)560(90 2)424(68 3)

注：NYHA分級(jí)=紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)，ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB=血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，MRA=醛固酮受體拮抗劑

表2 不同NYHA分級(jí)患者三類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑聯(lián)合使用情況 〔n(%)〕

Table2 Combination of three types of neuroendocrine inhibitors in different NYHA classification

NYHA分級(jí)總例數(shù)ACEI/ARB+β-受體阻滯劑ACEI/ARB+β-受體阻滯劑+MRAACEI/ARB+MRAβ-受體阻滯劑+MRAⅡ級(jí)11151(45 9)37(33 3)3(2 7)1(0 9)Ⅲ級(jí)27052(19 3)143(53 0)21(7 8)29(10 7)Ⅳ級(jí)24041(17 1)145(60 4)12(5 0)28(11 7)合計(jì)621144(23 2)325(52 3)36(5 8)58(9 3)

表3 ACEI/ARB日劑量(mg)

2.4.2 β-受體阻滯劑 560例用藥患者中，521例使用琥珀酸美托洛爾，14例使用酒石酸美托洛爾，20例使用卡維地洛，1例普萘洛爾，2例索他洛爾，1例琥珀酸美托洛爾與酒石酸美托洛爾聯(lián)用，1例美托洛爾與卡維地洛聯(lián)用，前3類藥物給藥劑量見(jiàn)表4。

2.4.3 MRA 424例用藥患者中266例(62.7%)LVEF≤40%，所有患者均選用螺內(nèi)酯，維持量均為20 mg/d，其中120例為初次使用該藥，起始劑量均給予20 mg/d。361例(85.1%)與ACEI/ARB聯(lián)合使用，384例(90.6%)與袢利尿劑(包括呋塞米及托拉塞米)聯(lián)用。20例(4.7%)出現(xiàn)高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol/L)，其中17例與ACEI/ARB聯(lián)用，3例未同時(shí)使用袢利尿劑。

2.5 三類藥物劑量達(dá)標(biāo)率 所有使用MRA患者均達(dá)目標(biāo)劑量，ACEI/ARB和β-受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量比例分別為78.6%和84.1%(見(jiàn)表5)。

表4 β-受體阻滯劑日劑量(mg)

表5 三類藥物劑量達(dá)標(biāo)情況

注：-為無(wú)；與ACEI/ARB組比較，*P<0.05，△P<0.01

3 討論

心衰的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，即通過(guò)積極的神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控治療降低心衰的死亡率和住院率[4]。2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和2013年美國(guó)心臟病學(xué)院/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(ACCF/AHA)均將三大類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑——ACEI(或ARB)、β-受體阻滯劑和MRA作為慢性心衰的基礎(chǔ)治療(Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù))[2,5]。通過(guò)對(duì)本院心內(nèi)科慢性心衰患者神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)存在以下特點(diǎn)。

3.1 ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用不足，MRA使用過(guò)度 β-受體阻滯劑可降低交感神經(jīng)過(guò)度興奮，解除冠脈痙攣，具有降低心率，減少心肌氧耗，改善舒張期充盈和順應(yīng)性，防止心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，抑制心室重構(gòu)，減少室顫等惡性心律失常等作用。ACEI/ARB通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生成，擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，抗動(dòng)脈粥樣硬化，改善血管內(nèi)皮功能，減輕水鈉潴留，抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重塑，減輕醛固酮對(duì)心血管系統(tǒng)的不良影響等。慢性心衰患者，特別是收縮性心衰，一經(jīng)診斷，應(yīng)盡早合用上述兩藥。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，本院慢性心衰患者ACEI/ARB使用率為84.2%，β-受體阻滯劑使用率為90.2%，不同NYHA分級(jí)患者兩藥使用率無(wú)顯著差異；同時(shí)使用上述兩類藥物者達(dá)75.5%，而存在ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用禁忌者僅為6.8%和6.4%，即有11.2%的患者無(wú)兩藥禁忌而未采取聯(lián)合用藥，且隨NYHA分級(jí)增高，兩藥聯(lián)合使用率逐漸降低。研究表明ACEI/ARB對(duì)心肌重構(gòu)有適度影響，常?？墒筁VEF根本改善；而β-受體阻滯劑可抗心肌缺血，對(duì)降低心源性猝死可能更有效，并可使總死亡率顯著而早期降低；同時(shí)抑制兩種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可產(chǎn)生相加的有益效應(yīng)[6]，因此慢性心衰患者的治療應(yīng)盡可能采取ACEI/ARB和β-受體阻滯劑聯(lián)合給藥的方式。

慢性心衰患者在長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI/ARB治療過(guò)程中，可能出現(xiàn)“醛固酮逃逸”現(xiàn)象導(dǎo)致藥物療效降低，MRA可協(xié)助ACEI/ARB進(jìn)一步控制醛固酮水平，減少心肌及血管纖維化，改善左室重構(gòu)，降低心衰患者死亡率，減少發(fā)病率，多用于NYHA Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的嚴(yán)重心衰患者[7]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)我院MRA使用率與心功能分級(jí)密切相關(guān)，NYHA Ⅲ、Ⅳ級(jí)明顯高于Ⅱ級(jí)，其中62.7%用藥患者LVEF≤40%，符合上述MRA應(yīng)用特點(diǎn)，但許多患者M(jìn)RA與ACEI/ARB、β-受體阻滯劑同時(shí)啟動(dòng)，與指南推薦的“對(duì)盡管用了ACEI/ARB和β-受體阻滯劑治療仍有持續(xù)癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級(jí))LVEF≤40%的患者推薦使用MRA降低心衰住院和早亡的危險(xiǎn)”存在一定差距。

3.2 劑量達(dá)標(biāo)率參差不齊 我院慢性心衰患者使用三大類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑劑量達(dá)標(biāo)率MRA>β-受體阻滯劑>ACEI/ARB，分析原因可能為：(1)MRA對(duì)血壓影響小，藥品規(guī)格1片即為目標(biāo)劑量20 mg，便于給藥和達(dá)標(biāo)。(2)已有研究發(fā)現(xiàn)，在心功能NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)的患者先使用β-受體阻滯劑者，心功能及射血分?jǐn)?shù)的改善均優(yōu)于先使用ACEI患者，臨床在初始治療及劑量調(diào)整時(shí)可能會(huì)優(yōu)先選用β-受體阻滯劑[8]。(3)慢性心衰患者常伴心率增快，有些患者合并房顫等快速心律失常，臨床用藥優(yōu)先選擇β-受體阻滯劑控制心率，許多患者心率未達(dá)目標(biāo)值而血壓已不可耐受，導(dǎo)致ACEI/ARB劑量無(wú)法增加甚至喪失用藥機(jī)會(huì)。因此，臨床上對(duì)于β-受體阻滯劑的優(yōu)先使用及劑量調(diào)整無(wú)可厚非。而RAAS系統(tǒng)激活在慢性心衰心肌重構(gòu)中的作用與交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高同樣關(guān)鍵，如何平衡ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的給藥劑量，針對(duì)每位患者提出個(gè)體化治療方案，使藥物療效最大化，是慢性心衰神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療中的一個(gè)重要問(wèn)題。

3.3 用量個(gè)體差異顯著 我院慢性心衰患者螺內(nèi)酯給藥劑量相對(duì)固定，所有患者維持量均予20 mg/d。ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的給藥劑量差異較顯著，如貝那普利維持量2.5～20 mg/d、厄貝沙坦37.5～300 mg/d、琥珀酸美托洛爾11.875～300 mg/d，劑量最大者與最小者相差近10倍，琥珀酸美托洛爾甚至達(dá)到25倍，反映兩類藥劑量滴定的個(gè)體化；但值得注意，某些藥物出現(xiàn)超劑量使用情況，如培哚普利12 mg/d、氯沙坦200 mg/d、替米沙坦160 mg/d。慢性心衰的藥物治療是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，期間患者的病情會(huì)不斷變化，導(dǎo)致藥物劑量的不足或過(guò)量，需要相應(yīng)調(diào)整；國(guó)際指南認(rèn)為，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑應(yīng)盡量達(dá)到臨床試驗(yàn)推薦的目標(biāo)劑量，以降低心衰患者總死亡率、猝死率和住院率。因此，慢性心衰神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療的個(gè)體化不應(yīng)僅限于劑量滴定過(guò)程，更重要的是貫穿于其整個(gè)治療過(guò)程中的個(gè)體化劑量調(diào)整，并盡可能達(dá)到目標(biāo)劑量。

3.4 聯(lián)合用藥安全性尚待加強(qiáng) MRA和ACEI/ARB均有保鉀作用，兩類藥同時(shí)使用，特別是大劑量應(yīng)用ACEI/ARB時(shí)，可增加高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。本調(diào)查中共424例患者使用MRA，85.1%聯(lián)合使用ACEI/ARB，90.6%聯(lián)合使用袢利尿劑，4.7%患者出現(xiàn)高鉀血癥，其中85%高鉀血癥患者合用ACEI/ARB，15%未使用袢利尿劑。我院現(xiàn)主要采取以下措施降低高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)：(1)血鉀>5.0 mmol/L患者暫緩給藥，先予加

強(qiáng)利尿，待血鉀降低后再給藥；(2)除非低鉀血癥患者(血鉀<3.5 mmol/L)，起始用藥后均加用袢利尿劑；(3)加強(qiáng)血鉀監(jiān)測(cè)，3～5 d一次，一旦血鉀>5.5 mmol/L，立即停用MRA，ACEI/ARB減量。仍出現(xiàn)高鉀血癥原因可能為：(1)聯(lián)合使用的ACEI/ARB劑量偏大；(2)袢利尿劑用量相對(duì)不足；(3)血鉀監(jiān)測(cè)不到位，尤其存在腎功能不全患者監(jiān)測(cè)周期過(guò)長(zhǎng)。因此，建議在MRA和ACEI/ARB聯(lián)合使用時(shí)，注意調(diào)整后者劑量及袢利尿劑用量，并縮短血鉀監(jiān)測(cè)周期。

綜上所述，三大類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑作為慢性心衰藥物治療的基石，在我院已廣泛應(yīng)用。我院對(duì)上述藥物的使用仍與指南推薦存在一定差距，特別是用藥適應(yīng)證的把握和劑量滴定，聯(lián)合用藥中也出現(xiàn)相關(guān)藥物不良反應(yīng)。因此，建議臨床遵循各國(guó)指南，進(jìn)一步完善神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療，并加強(qiáng)相關(guān)不良事件的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以提高綜合治療效果，改善患者預(yù)后。

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