邱秀霞 左 苗

綜述

肝細胞癌的診治進展

邱秀霞 左 苗△

癌，肝細胞；診斷；治療；肝移植；綜述；靶向治療

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界第六大癌癥，第三大癌癥相關(guān)死亡原因。2011年我國HCC發(fā)病率位全球之首，男、女分別是37.9/10萬和14.2/10萬，年新發(fā)病人數(shù)占世界的2/3[1]。HCC是肝硬化患者的首要死亡原因[2]。本文就HCC的危險因素和預(yù)防、分子發(fā)病機理、診斷和分期系統(tǒng)、治療策略、療效評估綜述如下。

1 危險因素和預(yù)防

1.1 危險因素 70%～90%的HCC是從慢性肝病發(fā)展而來[2]。不同區(qū)域HCC發(fā)病率不同，其主要危險因素亦不同。80%的HCC發(fā)生在東亞和撒哈拉以南的非洲，慢性乙型肝炎及暴露于黃曲霉毒素B1是其首要危險因素[1]。在北美、歐洲和日本每10萬人中分別有7.0、5.7和2.4例HCC患者，丙型肝炎病毒（HCV）感染和酒精性肝損害是其首要危險因素[3-4]。在發(fā)達國家丙型肝炎的進展速度與HCC的進展速度平行[4]。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是我國HCC的首要危險因素，50%以上的HCC患者都存在HBV感染，乙型肝炎患者HCC發(fā)生率是非HBV攜帶者的百倍以上[2]，且HCC的發(fā)生隨著病毒載量和感染時間的增加而增加[5-6]。糖尿病是HCC的獨立危險因素[7]，HCV感染、肥胖、吸煙等因素也與HCC發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[1]，飲酒與慢性乙型、丙型肝炎在HCC發(fā)生發(fā)展過程中起協(xié)同作用，慢性乙型、丙型肝炎合并HIV感染的患者患HCC的風(fēng)險更大[8]。

1.2 預(yù)防 通過抗病毒治療避免從急性感染進展為慢性感染，直至肝纖維化是阻止HCC發(fā)生的關(guān)鍵。若發(fā)生肝硬化，即使進行抗病毒治療也無法降低HCC發(fā)生的風(fēng)險[9]。每年世界范圍內(nèi)有3%～5%的丙肝肝硬化進展為HCC[10]。一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，長效干擾素治療不能對丙肝肝硬化合并HCC的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響[8]。HCV感染的預(yù)防有賴于阻止病毒通過污染血源的傳播。HBV相關(guān)的HCC可通過疫苗接種來預(yù)防。某項針對臺灣6～9歲兒童的調(diào)查顯示，1974年—1984年間其HCC發(fā)生率為5.2/10萬，經(jīng)新生兒乙肝疫苗接種后，1984年—1986年間其發(fā)生率下降為1.3/10萬。

2 分子學(xué)發(fā)病機制

HCC的發(fā)生是多步復(fù)雜的過程，在此過程中一些信號的改變可誘導(dǎo)異構(gòu)分子譜的產(chǎn)生，主要包括腫瘤抑制基因TP53、β連環(huán)蛋白（CTNNB）、CTNNB1的突變。染色體1q、6p、 8q、17q、20q擴增和4q、8p、11q、13q、16q、17p刪除，均會影響腫瘤的發(fā)生及抑制。6p21[血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）]和11q13[細胞周期素D1（CCND1）]高水平的擴增，抑瘤基因RASSF1、SOCS1、E-鈣黏蛋白（E-cadherin）和致瘤基因MYC的激活是導(dǎo)致繼發(fā)HCC的分子學(xué)基礎(chǔ)，微RNA（miRNA）可調(diào)節(jié)關(guān)鍵腫瘤基因的轉(zhuǎn)錄。這些結(jié)果的改變導(dǎo)致與細胞擴散和存活相關(guān)信號的激活，50%以上的HCC患者體內(nèi)表皮生長受體（EGFR）和Ras信號被激活[11]；40%～50%的患者哺乳動物雷帕霉素靶位（mTOR）途徑被抑制，腫瘤抑制因子PTEN被滅活或磷酸肌醇3激酶發(fā)生突變[12]。另有研究指出20%的HCC患者類胰島素生長因子受體1（IGF1R）信號被激活，肝細胞生長因子（HGF）和cMET途徑發(fā)生失調(diào)[13]。在HCC患者體內(nèi)，激活突變的轉(zhuǎn)錄因子CTNNB、過度表達無翼（Wnt）受體、滅活E-cadherin均會導(dǎo)致突變的激活，進而激活Wnt信號傳導(dǎo)。HCC是高血源性擴散的癌癥，通過VEGFA，纖維母細胞生長因子（FGF）成為促血管生成素2（ANGPT2）信號激活的關(guān)鍵[11]。

3 診斷和分期系統(tǒng)

3.1 診斷 HCC的診斷不能僅依賴于超聲，還應(yīng)依據(jù)四相多層螺旋計算機斷層掃描或動態(tài)對比增強磁共振等其他無創(chuàng)標(biāo)準(zhǔn)，僅當(dāng)HCC影像學(xué)特點不明確時才進行肝臟穿刺。國際上推薦對于早期HCC患者，可利用免疫染色法通過分析GPC3、HSP70和谷氨酰胺合成酶和（或）基因表達譜來區(qū)分高異型增生結(jié)節(jié)，探測原始細胞特點或評估新生血管形成[12]。分子工具雖然能減輕不良反應(yīng)，但其因受到了腫瘤組織樣本獲取量少的限制，尚不能應(yīng)用于個體化診斷[13]。

3.2 分期系統(tǒng) HCC治療方案的選擇和預(yù)后取決于癌癥分期、臨床表現(xiàn)和肝功能。肝癌的分期系統(tǒng)包括美國癌癥聯(lián)合會分期（TNM）、巴塞羅那肝癌分期（BCLC）、意大利評分方法（CLIP）、中國肝癌協(xié)會分期（CUPI）和日本JIS分期等[14]。BCLC分期系統(tǒng)被美國肝病協(xié)會（AASLD）和歐洲肝病協(xié)會（EASL）推薦，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。它是基于腫瘤的大小、數(shù)目、血管浸潤、N1、M1、肝功能Child-Pugh分級和美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分，將HCC患者分為0、A、B、C、D 5期[12]。但有研究指出BCLC分期系統(tǒng)不能用于預(yù)測生存率、且不能進一步區(qū)分同一特定階段患者之間的差異，仍有待進一步修正[15]。

4 治療策略

4.1 外科切除和肝移植 一般情況下外科治療適用于無肝硬化、早期肝硬化或腫瘤單發(fā)且肝功能良好的早期HCC患者，不適用于多發(fā)腫瘤或已出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移的患者[12]。另外還需參考手術(shù)前患者肝功能的情況，可通過測量肝臟門脈壓力梯度，利用15 min內(nèi)吲哚氰綠滯留率評估肝臟清除率來實現(xiàn)。血小板計數(shù)作為門脈高壓的標(biāo)志也被作為參考。LiMAx數(shù)據(jù)檢測是一項新穎的檢測方法，通過呼吸分析13C甲氧基乙酰苯胺來測量肝細胞代謝。LiMAx雖能夠精確預(yù)測HCC患者肝功能，但因其在預(yù)測手術(shù)前肝功能和殘留肝功能過程中具有一定難度，不能成為評估術(shù)前肝功能的首選[16]。肝移植是早期HCC的有效治療方法，5年生存率達到了70%以上，與非HCC患者的5年生存率相似[16-17]。肝移植患者的選擇應(yīng)考慮是否存在肝硬化，腫瘤的大小、數(shù)目或總直徑，預(yù)估生存率。肝移植可作為不合并肝硬化、無大血管浸潤或肝轉(zhuǎn)移患者初始治療的首選方法，或者一旦發(fā)生手術(shù)切除后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的進一步治療方法[18]。對于肝硬化的患者來說，肝移植更適用于單個腫瘤尺寸小于5 cm或者多發(fā)結(jié)節(jié)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（即多發(fā)結(jié)節(jié)均≤3 cm），且無血行轉(zhuǎn)移或肝外播散者[17]。但因供體器官的缺乏，HCC患者在等待肝源的過程中可能發(fā)生疾病進展，從而錯失了肝移植的最佳時間。切除術(shù)、射頻消融（RFA）和肝動脈栓塞化療（TACE）等局部治療方法可用于阻止等待期疾病進展[19-20]。

4.2 RFA、TACE和灌注 有研究證實這些局部治療可以延長中位生存時間16～20個月。早期HCC患者可采用影像指導(dǎo)下的腫瘤消融進行治療，如RFA和經(jīng)皮（瘤內(nèi)）無水乙醇注射（PEI）[11-12]。某項Meta分析結(jié)果顯示，腫瘤大于2 cm的患者行RFA的療效優(yōu)于PEI，但其并發(fā)癥發(fā)生率高于PEI[21]。TACE被認為是中期HCC（BCLC分期B）患者的首選治療方法[12-14]，但需注意的是其僅適用于肝功能尚好，腫瘤沒有血行轉(zhuǎn)移或者不存在肝外擴散者。受腫瘤位置限制而不能進行RFA和PEI治療，且藥物治療無效，或者合并其他疾病的早期HCC患者也可選用TACE[11-12]。TACE通常和標(biāo)準(zhǔn)化療如順鉑或阿霉素一起進行，是否重復(fù)治療取決于腫瘤的反應(yīng)。TACE的絕對禁忌證包括Child-Pugh B級的肝硬化、腎功能不全、不適用于肝臟動脈內(nèi)治療的技術(shù)禁忌、門靜脈血流嚴(yán)重減少及2個肝小葉均被腫瘤占位。相對禁忌證包括腫瘤大小超過10 cm、合并其他器官功能不全（如心腦血管或者肺疾病）、未經(jīng)處理且高風(fēng)險的靜脈曲張及膽管梗阻[22]。近來研究顯示利用藥物洗脫微球TACE（DEB-TACE）可明顯減少肝臟毒素，利用新型藥物傳遞系統(tǒng)完成栓塞并釋放阿霉素[23]。TACE的缺點是可造成血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）增加，VEGF的增加預(yù)示著疾病的進展和不良的預(yù)后[24]。為了克服此缺點，TACE和DEB-TACE聯(lián)合血管生成抑制劑索菲拉尼進行治療的研究（SPACE，BRISK-TA，TACE-2試驗）正在進行。隨機Ⅱ期SPACE試驗結(jié)果顯示，DEB-TACE聯(lián)合索菲拉尼與DEBTACE聯(lián)合安慰劑相比，其治療達到了預(yù)先設(shè)計（α=0.15）的延長影像學(xué)進展時間的初步治療終點（HR=0.797,95%CI= 0.588～1.080，P=0.072）[31,32]。Ⅲ期試驗結(jié)果將決定是否能實施這樣的臨床聯(lián)合治療。某研究顯示利用釔90微球放療栓塞也具有良好的HCC治療效果[25]，但近來一項針對放療栓塞與傳統(tǒng)TACE治療中期HCC患者的療效比較研究引起爭議，其結(jié)果顯示二者的總生存率（overall survival，OS）無明顯差異（月：17.2 vs 17.5，P=0.42），放療栓塞的毒性更低[26]。

4.3 HCC的系統(tǒng)治療 對于轉(zhuǎn)移性HCC患者或無法手術(shù)切除的HCC患者來說，其治療手段非常有限。系統(tǒng)化療、激素治療和免疫治療僅顯示出微小的抗腫瘤效果，不能提高OS。分子生物學(xué)領(lǐng)域的研究開拓了HCC病因?qū)W領(lǐng)域的新視野，從而為靶向治療提供了機會。HCC的形成是一個復(fù)雜且多步驟的過程，包括肝細胞損傷、炎癥、基因組不穩(wěn)定等多方面因素，這些都是潛在治療靶位。HCC是涉及多血管的腫瘤，血管再生在HCC發(fā)生、發(fā)展過程中的作用已被廣泛研究。促血管生成因子包括VEGF、血小板源性生長因子（PDGFs）、FGF、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-α、TGF-β和他們的受體，均可誘導(dǎo)血管生成信號，進而激活RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等重要路徑[27]。近年來靶向血管源性路徑和其他特定路徑的研究已成為臨床試驗研究的焦點。索拉非尼是多靶點的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能阻斷血管形成的多個調(diào)節(jié)器，包括細胞表面酪氨酸激酶受體（VEGF和PDGF受體），以及細胞內(nèi)絲氨酸激酶/蘇氨酸激酶（Raf-1和B-Raf），改善晚期HCC患者和Child-Pugh A級肝病患者的生存質(zhì)量，是晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[11-12]。一系列試驗指出索拉非尼組較安慰劑組可有效提高患者的OS[35-36]，但需要注意的是各試驗選擇患者不同，其OS存在差別。在HCC高度異源的情況下，想獲得可重復(fù)的結(jié)果較難[28]。舒尼替尼是另一種TKI類藥，它的作用機制與索拉非尼相似，但其Ⅱ期臨床試驗因較嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被迫終止[29-31]。Linifanib是一種作用于VEGF和PDGFs受體雙靶點的TKI，其缺乏抵抗脫靶激酶的活性。臨床前數(shù)據(jù)顯示linifanib可抑制腫瘤血管形成和血管通透性[32-33]。針對Child-Pugh A級HCC晚期患者的linifanibⅡ期臨床試驗研究顯示，16周時的無進展生存率為34.2%，OS為10.4個月，顯示其具備臨床應(yīng)用的潛力，故Ⅲ期臨床試驗對linifanib和索拉非尼的療效進行比較，然而結(jié)果仍然是負面的[33]。

5 療效評估

腫瘤反應(yīng)對于評估療效非常重要。在過去十幾年中，細胞毒性藥物治療反應(yīng)評估是利用實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）來完成的[34]。然而RECIST僅從治療后腫瘤尺寸的變化進行評估，不能為局部治療和靶向類治療提供精確評估。mRECIST對RECIST進行了修正，其通過動態(tài)對比測量藥物瘤內(nèi)吸收過程中影像學(xué)的變化來評估腫瘤壞死和活性[35]。近年來AASLD和EASL-EORTC指南均推薦mRECIST可用于評估HCC患者治療效果[12,35]。門靜脈栓塞的形成、肝門處淋巴結(jié)及胸腔積液或者腹水也可用于評估療效。歐洲某項回顧性研究比較利用mRECIST和傳統(tǒng)RECIST評價53例晚期HCC患者索拉非尼的療效，結(jié)果顯示RECIST的目標(biāo)反應(yīng)率（23%）高于RECIST（2%）。歐洲另一項研究顯示，83例HCC患者行局部TACE治療后，分別利用傳統(tǒng)RECIST、EASL和mRECIST判斷療效，結(jié)果EASL或mRECIST顯示接受治療的患者OS得到了明顯的改善，而傳統(tǒng)RECIST顯示治療組和非治療組OS之間無差異[36]。這些發(fā)現(xiàn)也被亞洲一項針對332例患者的相關(guān)研究證實[37]。

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（2013-05-15收稿 2013-08-28修回）

（本文編輯 陳麗潔）

R735.7

A【DOI】10.3969/j.issn.0253-9896.2014.01.031

天津市第一醫(yī)院肝病研究所（郵編300232）

△審校者