張慶霞

山東省棗莊市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，山東棗莊 277000

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥HBeAg(+)慢性乙型肝炎的療效觀察

張慶霞

山東省棗莊市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，山東棗莊 277000

目的探討阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥HBeAg(+)慢性乙型肝炎初治患者的臨床療效。方法將60例拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者隨機分成兩組，觀察組采用阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療，對照組單獨阿德福韋酯治療。測定兩組治療前和治療后48周的病毒核糖核酸定量(HBV DNA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血肌酐(SCr)水平及HBeAg轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果治療24周后，觀察組的總有效率（96.7%）明顯高于對照組（80.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組ALT、AST、SCr、HBV-DNA值均較治療前顯著降低（P＜0.05或P＜0.01）；觀察組HbeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高與對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者療效顯著，可顯著改善患者的相關(guān)肝功能指標，抑制病毒復制，提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率，聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單獨應用阿德福韋酯治療。

阿德福韋酯；拉米夫定；慢性乙型肝炎；耐藥性

WHO報道數(shù)據(jù)顯示，全世界每年約有100萬人死于乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝炎、肝硬化和肝癌等慢性肝疾病[1]。我國屬乙肝病毒高感染區(qū)，慢性乙型肝炎病毒感染是我國慢性肝病最主要的病因。雖然臨床上抗乙肝病毒的藥物不斷更新，但其更新速度仍遠遠低于病毒對藥物的耐藥變異速度，因此，乙肝病毒的耐藥性是目前臨床治療慢性乙型肝炎面臨的棘手問題。拉米夫定作為臨床常用的抗病毒藥物，但由于長時間使用，其病毒耐藥突變的發(fā)生率較高，而限制了其臨床單獨應用。研究表明[2]聯(lián)合用藥可以降低病毒耐藥的發(fā)生率，提高抗病毒效果，為探討阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥HBeAg(+)慢性乙型肝炎初治患者的臨床療效，該院對2012年1月—2013年4月期間該院收治的拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者給予阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療，觀察期臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在該院肝病科住院治療的60例HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者納入該研究，所有入組病例均符合中華中醫(yī)藥學會《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準[3]，且符合以下納入標準：①經(jīng)拉夫米定治療至少6個月后出現(xiàn)耐藥性；②6個月內(nèi)使用過干擾素、細胞毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑；③排除合并感染HIV、HCV、HDV者及合并酒精性肝炎、自身免疫性肝炎者。將60例患者隨機分為觀察組（采用阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療）和對照組（單獨采用阿德福韋酯治療），每組30例。觀察組男性21例，女性9例，年齡 25～56歲，平均（43.1±6.4）歲；對照組男性20例，女性 10例，年齡26～55歲，平均（42.9±6.2）歲。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)保肝及對癥治療，包括抗病毒、保肝抗炎、免疫調(diào)節(jié)、對癥治療等。同時口服拉米夫定片（賀普丁，國藥準字H20030581），100 mg/d，1次/d；觀察組患者同時給予阿德福韋酯片（賀維力，國藥準字H20050651）口服治療，10 mg/d，1次/d。兩組均連續(xù)治療12個月。

1.3 檢測指標及方法

分別檢測兩組患者治療前和治療后48周的HBV DNA、ALT、AST、SCr值及HBeAg轉(zhuǎn)陰率。HBV DNA的檢測采用定量PCR法，其值＜500 copies/mL為陰性；采用Reflotron plus快速全自動干式生化分析儀檢測血清ALT、AST、SCr值。

1.4 療效判定標準

參照文獻[4]，根據(jù)患者的肝功能指標、病毒指標及臨床癥狀判斷臨床療效。完全有效：ALT、AST、SCr等各項肝功能指標均恢復正常水平，HBeAg、HBVDNA轉(zhuǎn)陰；部分有效：ALT、AST、SCr等各項肝功能指標下降80%以上，主要臨床癥狀、體征明顯改善，HBV-DNA定量下降。無效：各項肝功能指標及HBV-DNA定量未達到上述標準。有效=完全有效+部分有效。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件對研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間及組內(nèi)比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，檢驗水準取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

經(jīng)χ2檢驗，觀察組的總有效率 （96.7%）明顯高于對照組（80.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表2 兩組血清ALT、AST、SCr、HBV-DNA值及HbeAg轉(zhuǎn)陰率比較（）

表2 兩組血清ALT、AST、SCr、HBV-DNA值及HbeAg轉(zhuǎn)陰率比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 時間ALT (U/L) AST (U/L) SCr (μmol/L) HBV-DNA (lgcopies/mL) HbeAg轉(zhuǎn)陰率觀察組(n=30)對照組(n=30)治療前治療后治療前治療后226.3±27.4（26.7±2.8）**#224.1±25.8 151.9±14.7 150.7±16.0（73.8±8.1）*#152.1±15.4 128.9±11.6 158.1±14.2（97.4±10.0）*#156.7±15.1 135.1±12.9 7.0±1.2（4.1±0.8）*6.9±1.1 5.5±1.0 0（0.0）25(83.3)#0（0.0）12(40.0)

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組療效指標比較

治療后，觀察組ALT、AST、SCr、HBV-DNA值均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01），而對照組以上血清學指標雖較治療前下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組HbeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高與對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應情況比較

治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴重藥物相關(guān)性不良反應，觀察組出現(xiàn)白細胞減少1例，脫發(fā)1例；對照組出現(xiàn)腹瀉1例，白細胞減少1例。以上不良反應癥狀均較輕微，通過有效的對癥治療和控制后，均未影響患者的治療。

3 討論

拉米夫定是臨床常用的抗乙肝病毒的核苷類藥物，通過抑制DNA聚合酶的活性阻斷病毒DNA的復制，具有不良反應少、價格低、病毒抑制作用好等優(yōu)點，但也存在用藥周期長，易出現(xiàn)耐藥性的問題[5]。阿德福韋酯對乙肝病毒DNA的復制具有明顯的抑制作用，并且對HBeAg陽性，尤其是對拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者療效較好，且其耐藥變異率低，特別適合于對拉米夫定耐藥的需要長期藥物治療的患者[6]。其抗病毒機制是將自身整合到病毒DNA復制鏈上，阻斷DNA鏈的延長，從而終止病毒DNA復制；同時，由于雙磷酸阿德福韋的化學結(jié)構(gòu)與脫氧腺苷三磷酸（DNA聚合酶的自然底物）結(jié)構(gòu)相似，競爭性抑制乙肝病毒DNA聚合酶活性，從而抑制病毒DNA復制。

該院選擇2012年1月—2013年7月收治的60例出現(xiàn)拉夫米定耐藥的慢性乙型肝炎患者為觀察對象，將其中30例采用拉夫米定聯(lián)合阿德福韋酯治療，其余30例僅給予阿德福韋酯治療，研究結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥組的臨床有效率達96.7%，明顯優(yōu)于單獨用藥組；且聯(lián)合用藥組的ALT、AST、SCr等血清學指標和HBV-DNA、HbeAg等病毒學指標及相關(guān)臨床癥狀均較治療前顯著改善，而單獨阿德福韋治療組的以上指標雖有所改善，但效果不如觀察組明顯。李雋[7]等研究發(fā)現(xiàn)，治療24、36、48周，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于單獨阿德福韋酯治療組，與該研究結(jié)果一致 ；Yeon等[8]研究表明，拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者改用阿德福韋酯單藥治療時，也易出現(xiàn)耐藥，耐藥率在第2年可達到25.4%[9]，此項結(jié)果也為該研究的開展提供了依據(jù)；有報道顯示阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙肝會導致患者SCr升高[3]，而該研究中未見SCr升高，反而下降，這可能與用藥時間的偏短有關(guān)。

通過對該研究結(jié)果的分析，同時結(jié)合以往文獻報道，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，采用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療，可通過不同作用途徑，對乙肝病毒的復制起到多重抑制作用，同時還能降低病毒耐藥性，提高乙肝病毒DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰率，不良反應較少較輕，是一種安全系數(shù)較高、療效確切的用藥方案。該研究也存在樣本量偏少、觀察時間偏段等方面的問題，建議在臨床開展大樣本、長時間的觀察，以便進一步研究該用藥方案的遠期療效和安全性。

[1]于桂紅.阿德福韋酯抗病毒研究進展 [J].中國實用醫(yī)藥,2013,8(12) 241-242.

[2]梁彥玲,許青田.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎49例療效觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2013,20(11):78-79.

[3]中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南:2010年版[J].肝臟,2011,16(1):2-18.

[4]段秀賢,李穎,宋艷秋.阿德福韋酯、拉米夫定聯(lián)合苦參素膠囊治療慢性乙型肝炎的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2013,7(10):121-122.

[5]嚴石春.拉米夫定耐藥后聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效分析[J].中外醫(yī)療,2013（8）：115-116.

[6]Yun TJ,Jung JY,Kim CH,et al.Treatment strategies using adefovir dipivoxilfor individuals with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. World J Gastroenterol,2012,18(47):6987-6995.

[7]李雋.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(21):2362-2363.

[8]Yeon J E，Yoo W，Hong SP，et al.Resistance to Adefovir dipivoxil in Lamivudine resistant chronic hepatitis B patients treated with Adefovir dipivoxi[J].Cut,2006，55(10):1488-1495.

[9]Ikeda F，Baba N，Takaguchi K，et al.Hepatitis B e antigen predicts delayed reduction of HBV DNA without viral breakthrough with adefovir dipivoxil and lamivudine:a 5-year study of patients with hepatitis B with lamivudine resistance[J].J Med Virol,2012,84(10):1562-1570.

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1674-0742（2014）08（a）－0101-02

2014-05-06）

張慶霞（1971-），女，山東棗莊人，本科，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。