李方枚

[摘要] 目的 探討亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床效果。 方法 將本院2008年1月～2013年9月收治的64例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者隨機(jī)分為4組，每組各16例。聯(lián)合組給予亞砷酸和全反式維甲酸進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，亞砷酸組給予亞砷酸治療，維甲酸組給予全反式維甲酸治療，化療組給予常規(guī)化療治療。 結(jié)果 聯(lián)合組、亞砷酸組的所有患者（100%）完全緩解，無(wú)死亡病例，維甲酸組13例（81.2%）患者達(dá)到完全緩解，1例死亡，化療組僅6例（37.5%）完全緩解，2例死亡，前3組的完全緩解率均顯著高于化療組（P<0.05）；聯(lián)合組患者用藥至完全緩解的時(shí)間明顯短于亞砷酸組、維甲酸組（P<0.05）；聯(lián)合組患者凝血指標(biāo)恢復(fù)正常所用的時(shí)間短于亞砷酸組、維甲酸組（P<0.05）；肝功能損傷情況：聯(lián)合組最嚴(yán)重，亞砷酸組次之，維甲酸組較輕，化療組最輕（P<0.05），化療組的胃腸道反應(yīng)、皮膚損傷情況較嚴(yán)重，受影響患者明顯多于其他3組（P<0.05）。 結(jié)論 亞砷酸聯(lián)合維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病短期效果顯著，完全緩解率高，并可縮短患者的完全緩解時(shí)間。

[關(guān)鍵詞] 亞砷酸；全反式維甲酸；急性早幼粒細(xì)胞白血??；臨床分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R733.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）02（a）-0084-03

急性早幼粒細(xì)胞白血病（acute promyelocytic leu-kemia，APL）是臨床較為常見(jiàn)的急性髓細(xì)胞白血病，其發(fā)病率較高，占急性髓細(xì)胞白血病發(fā)病總數(shù)的1/10左右，主要臨床癥狀表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱等。APL患者往往起病急，在發(fā)病早期出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血現(xiàn)象，很有可能引發(fā)出血性感染，使這類(lèi)患者的早期死亡率較高，因此，應(yīng)積極采取早期誘導(dǎo)治療[1]。20世紀(jì)80年代，臨床醫(yī)學(xué)開(kāi)始應(yīng)用全反式維甲酸治療APL，效果明顯但復(fù)發(fā)率高。亞砷酸屬于新合成的治療白血病的新藥物，可明顯加快緩解患者的病情，但依然有患者用藥后出現(xiàn)凝血異常而終止生命[2]。為了研究更加可行的治療APL的方法，本院對(duì)16例患者采用亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，治療效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2008年1月～2013年9月收治的APL患者64例作為研究對(duì)象，將其分為4組，每組各16例。聯(lián)合組：男9例，女7例，年齡9～43歲，平均（30.07±4.85）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱7例，口舌潰瘍10例，皮膚黏膜出血9例，陰道流血3例。亞砷酸組：男11例，女5例，年齡13～47歲，平均（31.58±4.33）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱8例，口舌潰瘍6例，皮膚黏膜出血11例，陰道流血5例。維甲酸組：男8例，女8例，年齡11～45歲，平均（31.23±5.01）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱13例，口舌潰瘍8例，皮膚黏膜出血7例，陰道流血2例?；熃M：男12例，女4例，年齡10～48歲，平均（31.23±4.52）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱2例，口舌潰瘍10例，皮膚黏膜出血10例，陰道流血1例。所有患者入院時(shí)進(jìn)行內(nèi)科檢查，均無(wú)嚴(yán)重的肝腎功能異常。各組患者的臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者治療過(guò)程中根據(jù)病情均給予成分輸液、補(bǔ)充血小板、小劑量肝素靜脈滴注抗凝和新鮮血漿等治療。聯(lián)合組給予亞砷酸和全反式維甲酸進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，亞砷酸組給予亞砷酸（山東良福制藥有限公司，批號(hào)20060616）治療，維甲酸組給予全反式維甲酸（昆明長(zhǎng)春花科技公司，批號(hào)120101）治療，化療組給予常規(guī)化療治療。維甲酸用藥方法為靜脈滴注，10 mg/d，全反式維甲酸采取口服用藥，40～90 mg/d。治療期間，需依據(jù)患者肝功能變化、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和維甲酸綜合征等情況，適當(dāng)調(diào)節(jié)維甲酸和全反式維甲酸的用藥劑量，直到患者完全緩解[3-5]?；熃M實(shí)行DA、HA、HOAP、COAP等方案聯(lián)合化療。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

所有患者治療期間均通過(guò)血尿常規(guī)、白細(xì)胞總數(shù)、凝血功能、早幼粒細(xì)胞總數(shù)、肝腎功能以及心電圖、骨髓形態(tài)學(xué)等嚴(yán)格檢查判斷并記錄患者的早幼粒細(xì)胞白血病緩解情況、平均緩解時(shí)間和早期死亡情況（患者治療1周內(nèi)死亡者列為早期死亡）以及患者有無(wú)凝血指標(biāo)異常情況發(fā)生，同時(shí)注意觀(guān)察用藥或化療后是否存在APL分化綜合征、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、皮膚損傷等不良反應(yīng)[6-8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用F檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療效果的比較

聯(lián)合組、亞砷酸組所有患者100%完全緩解，無(wú)早期死亡病例；維甲酸組13例患者完全緩解，占81.2%；化療組6例完全緩解，占37.5%。前3組完全緩解率均顯著高于化療組（P<0.05）；各組的早期死亡病例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組、維甲酸組的平均緩解時(shí)間（用藥至完全緩解的平均時(shí)間）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中聯(lián)合組最短，亞砷酸組次之，維甲酸組最長(zhǎng)；化療組的平均緩解時(shí)間與其他3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），維甲酸組的2例未緩解患者有1例轉(zhuǎn)為聯(lián)合化療，1例放棄治療；1例早期死亡患者是在服用全反式維甲酸1周后，出現(xiàn)顱內(nèi)出血不治身亡?；熃M的8例未緩解患者有5例轉(zhuǎn)為藥物治療，3例放棄治療；2例早期死亡患者有1例出現(xiàn)顱內(nèi)出血不治身亡，1例出現(xiàn)感染性休克死亡。

表1 各組患者治療結(jié)果的比較（n）

與化療組比較，*P<0.05；與其他3組比較，#P<0.05

2.2 各組凝血指標(biāo)異常情況的比較

聯(lián)合組、亞砷酸組、維甲酸組、化療組的凝血指標(biāo)異常情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；化療組患者恢復(fù)正常凝血指標(biāo)的時(shí)間（恢復(fù)時(shí)間）與其他3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組、維甲酸組3組中，聯(lián)合組的恢復(fù)時(shí)間最短，亞砷酸組次之，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 各組凝血指標(biāo)異常情況的比較

與其他3組比較，*P<0.05；與亞砷酸組、維甲酸組比較，#P<0.05

2.3 各組患者不良反應(yīng)情況的比較

化療組胃腸道反應(yīng)、皮膚損傷情況較嚴(yán)重，受影響患者明顯多于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組和維甲酸組出現(xiàn)APL分化綜合征、胃腸道反應(yīng)和皮膚損傷的情況都較輕，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；肝功能損傷情況，聯(lián)合組最嚴(yán)重，亞砷酸組次之，維甲酸組較輕，化療組最輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；化療組APL分化綜合征的發(fā)生率較其他3組高（P<0.05）（表3）。

表3 各組患者不良反應(yīng)情況的比較[n（%）]

與其他3組比較，*P<0.05

3 討論

APL屬于臨床病癥中造血組織的惡性疾病，是急性髓系白血病的一種特殊類(lèi)型，可以通過(guò)母嬰遺傳影響嬰幼兒造血細(xì)胞的活性，大部分APL患者都有出血癥狀，而且出現(xiàn)該癥狀的患者發(fā)生細(xì)胞遺傳特征的可能性也會(huì)明顯提高[9]。

APL是年輕人常見(jiàn)重癥中發(fā)病率最高的病癥，在本研究中，64例患者年齡為9～48歲，平均年齡為30歲左右，造成年輕人高發(fā)APL的具體原因臨床至今仍無(wú)明確定論，但第一次發(fā)病時(shí)多出現(xiàn)全血細(xì)胞降低、彌散性血管內(nèi)凝血等，這時(shí)通常采取補(bǔ)充血小板或者血漿以及實(shí)施藥物誘導(dǎo)治療，可有效緩解出血癥狀，也可較大程度糾正彌散性血管內(nèi)凝血情況。實(shí)行射線(xiàn)化療也可調(diào)節(jié)白細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞在血液細(xì)胞中的占有比例，進(jìn)而達(dá)到控制病情的目的，但射線(xiàn)化療會(huì)對(duì)患者身體造成較大傷害，由于患者身體承受力等原因制約，治療效果也不理想[10，11]。目前，臨床醫(yī)學(xué)中，治療APL多首選藥物誘導(dǎo)治療，常見(jiàn)藥物有亞砷酸和全反式維甲酸，亞砷酸主要對(duì)早幼粒細(xì)胞有抑制作用，全反酸式維甲酸主要對(duì)白細(xì)胞有抑制作用，兩種藥物對(duì)APL的治療都有顯著效果[12-15]。本研究結(jié)果驗(yàn)證了一觀(guān)點(diǎn)，采用單藥物誘導(dǎo)治療亞砷酸組的完全緩解率高于維甲酸組，且亞砷酸組無(wú)早期死亡病例，提高了患者的預(yù)后療效和遠(yuǎn)期生存率。聯(lián)合組的治療效果最為滿(mǎn)意，16例患者都采用亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，達(dá)到所有患者完全緩解的滿(mǎn)意效果，患者用藥至達(dá)到完全緩解的平均時(shí)間短于亞砷酸組和維甲酸組，其中維甲酸組平均緩解時(shí)間最長(zhǎng)；患者發(fā)生凝血指標(biāo)異常后持續(xù)用藥，聯(lián)合組患者凝血指標(biāo)恢復(fù)正常的時(shí)間也早于亞砷酸組和維甲酸組，維甲酸組糾正凝血異常用時(shí)明顯長(zhǎng)于前兩組，說(shuō)明亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療APL的臨床療效是最好的，且見(jiàn)效快。分析其具體原因有以下幾個(gè)方面：①雙誘導(dǎo)治療對(duì)抑制白細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞分化及增殖具有協(xié)同促進(jìn)作用，并縮短藥物作用時(shí)間；②靜脈注射藥物比口服用藥發(fā)揮作用快；③雙誘導(dǎo)治療可極大抑制APL細(xì)胞合成促凝物質(zhì)，從而使患者盡快恢復(fù)凝血異常，改善患者預(yù)后的療效，減少早期死亡病例；④APL治療過(guò)程中合理進(jìn)行丹參、輸注血小板血漿等治療，也可加快糾正凝血異常，避免患者死于顱內(nèi)出血。

綜上所述，亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療APL完全緩解率高，可有效控制凝血異常，增加患者遠(yuǎn)期生存率，但對(duì)肝功能損害較嚴(yán)重，臨床醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，選擇單藥物誘導(dǎo)治療或雙誘導(dǎo)治療應(yīng)依據(jù)患者的具體情況而定。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 余為旺，楊軍，許惠.亞砷酸在急性早幼粒細(xì)胞白血病治療中的效果分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（31）：24-26.

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（收稿日期：2013-12-09 本文編輯：許俊琴）

表2 各組凝血指標(biāo)異常情況的比較

與其他3組比較，*P<0.05；與亞砷酸組、維甲酸組比較，#P<0.05

2.3 各組患者不良反應(yīng)情況的比較

化療組胃腸道反應(yīng)、皮膚損傷情況較嚴(yán)重，受影響患者明顯多于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組和維甲酸組出現(xiàn)APL分化綜合征、胃腸道反應(yīng)和皮膚損傷的情況都較輕，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；肝功能損傷情況，聯(lián)合組最嚴(yán)重，亞砷酸組次之，維甲酸組較輕，化療組最輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；化療組APL分化綜合征的發(fā)生率較其他3組高（P<0.05）（表3）。

表3 各組患者不良反應(yīng)情況的比較[n（%）]

與其他3組比較，*P<0.05

3 討論

APL屬于臨床病癥中造血組織的惡性疾病，是急性髓系白血病的一種特殊類(lèi)型，可以通過(guò)母嬰遺傳影響嬰幼兒造血細(xì)胞的活性，大部分APL患者都有出血癥狀，而且出現(xiàn)該癥狀的患者發(fā)生細(xì)胞遺傳特征的可能性也會(huì)明顯提高[9]。

APL是年輕人常見(jiàn)重癥中發(fā)病率最高的病癥，在本研究中，64例患者年齡為9～48歲，平均年齡為30歲左右，造成年輕人高發(fā)APL的具體原因臨床至今仍無(wú)明確定論，但第一次發(fā)病時(shí)多出現(xiàn)全血細(xì)胞降低、彌散性血管內(nèi)凝血等，這時(shí)通常采取補(bǔ)充血小板或者血漿以及實(shí)施藥物誘導(dǎo)治療，可有效緩解出血癥狀，也可較大程度糾正彌散性血管內(nèi)凝血情況。實(shí)行射線(xiàn)化療也可調(diào)節(jié)白細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞在血液細(xì)胞中的占有比例，進(jìn)而達(dá)到控制病情的目的，但射線(xiàn)化療會(huì)對(duì)患者身體造成較大傷害，由于患者身體承受力等原因制約，治療效果也不理想[10，11]。目前，臨床醫(yī)學(xué)中，治療APL多首選藥物誘導(dǎo)治療，常見(jiàn)藥物有亞砷酸和全反式維甲酸，亞砷酸主要對(duì)早幼粒細(xì)胞有抑制作用，全反酸式維甲酸主要對(duì)白細(xì)胞有抑制作用，兩種藥物對(duì)APL的治療都有顯著效果[12-15]。本研究結(jié)果驗(yàn)證了一觀(guān)點(diǎn)，采用單藥物誘導(dǎo)治療亞砷酸組的完全緩解率高于維甲酸組，且亞砷酸組無(wú)早期死亡病例，提高了患者的預(yù)后療效和遠(yuǎn)期生存率。聯(lián)合組的治療效果最為滿(mǎn)意，16例患者都采用亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，達(dá)到所有患者完全緩解的滿(mǎn)意效果，患者用藥至達(dá)到完全緩解的平均時(shí)間短于亞砷酸組和維甲酸組，其中維甲酸組平均緩解時(shí)間最長(zhǎng)；患者發(fā)生凝血指標(biāo)異常后持續(xù)用藥，聯(lián)合組患者凝血指標(biāo)恢復(fù)正常的時(shí)間也早于亞砷酸組和維甲酸組，維甲酸組糾正凝血異常用時(shí)明顯長(zhǎng)于前兩組，說(shuō)明亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療APL的臨床療效是最好的，且見(jiàn)效快。分析其具體原因有以下幾個(gè)方面：①雙誘導(dǎo)治療對(duì)抑制白細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞分化及增殖具有協(xié)同促進(jìn)作用，并縮短藥物作用時(shí)間；②靜脈注射藥物比口服用藥發(fā)揮作用快；③雙誘導(dǎo)治療可極大抑制APL細(xì)胞合成促凝物質(zhì)，從而使患者盡快恢復(fù)凝血異常，改善患者預(yù)后的療效，減少早期死亡病例；④APL治療過(guò)程中合理進(jìn)行丹參、輸注血小板血漿等治療，也可加快糾正凝血異常，避免患者死于顱內(nèi)出血。

綜上所述，亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療APL完全緩解率高，可有效控制凝血異常，增加患者遠(yuǎn)期生存率，但對(duì)肝功能損害較嚴(yán)重，臨床醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，選擇單藥物誘導(dǎo)治療或雙誘導(dǎo)治療應(yīng)依據(jù)患者的具體情況而定。

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[6] 黃望香，李蕊.三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸治療初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病50例療效觀(guān)察[J].白血病·淋巴瘤，2011，20（5）：282-285.

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（收稿日期：2013-12-09 本文編輯：許俊琴）

表2 各組凝血指標(biāo)異常情況的比較

與其他3組比較，*P<0.05；與亞砷酸組、維甲酸組比較，#P<0.05

2.3 各組患者不良反應(yīng)情況的比較

化療組胃腸道反應(yīng)、皮膚損傷情況較嚴(yán)重，受影響患者明顯多于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組和維甲酸組出現(xiàn)APL分化綜合征、胃腸道反應(yīng)和皮膚損傷的情況都較輕，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；肝功能損傷情況，聯(lián)合組最嚴(yán)重，亞砷酸組次之，維甲酸組較輕，化療組最輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；化療組APL分化綜合征的發(fā)生率較其他3組高（P<0.05）（表3）。

表3 各組患者不良反應(yīng)情況的比較[n（%）]

與其他3組比較，*P<0.05

3 討論

APL屬于臨床病癥中造血組織的惡性疾病，是急性髓系白血病的一種特殊類(lèi)型，可以通過(guò)母嬰遺傳影響嬰幼兒造血細(xì)胞的活性，大部分APL患者都有出血癥狀，而且出現(xiàn)該癥狀的患者發(fā)生細(xì)胞遺傳特征的可能性也會(huì)明顯提高[9]。

APL是年輕人常見(jiàn)重癥中發(fā)病率最高的病癥，在本研究中，64例患者年齡為9～48歲，平均年齡為30歲左右，造成年輕人高發(fā)APL的具體原因臨床至今仍無(wú)明確定論，但第一次發(fā)病時(shí)多出現(xiàn)全血細(xì)胞降低、彌散性血管內(nèi)凝血等，這時(shí)通常采取補(bǔ)充血小板或者血漿以及實(shí)施藥物誘導(dǎo)治療，可有效緩解出血癥狀，也可較大程度糾正彌散性血管內(nèi)凝血情況。實(shí)行射線(xiàn)化療也可調(diào)節(jié)白細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞在血液細(xì)胞中的占有比例，進(jìn)而達(dá)到控制病情的目的，但射線(xiàn)化療會(huì)對(duì)患者身體造成較大傷害，由于患者身體承受力等原因制約，治療效果也不理想[10，11]。目前，臨床醫(yī)學(xué)中，治療APL多首選藥物誘導(dǎo)治療，常見(jiàn)藥物有亞砷酸和全反式維甲酸，亞砷酸主要對(duì)早幼粒細(xì)胞有抑制作用，全反酸式維甲酸主要對(duì)白細(xì)胞有抑制作用，兩種藥物對(duì)APL的治療都有顯著效果[12-15]。本研究結(jié)果驗(yàn)證了一觀(guān)點(diǎn)，采用單藥物誘導(dǎo)治療亞砷酸組的完全緩解率高于維甲酸組，且亞砷酸組無(wú)早期死亡病例，提高了患者的預(yù)后療效和遠(yuǎn)期生存率。聯(lián)合組的治療效果最為滿(mǎn)意，16例患者都采用亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，達(dá)到所有患者完全緩解的滿(mǎn)意效果，患者用藥至達(dá)到完全緩解的平均時(shí)間短于亞砷酸組和維甲酸組，其中維甲酸組平均緩解時(shí)間最長(zhǎng)；患者發(fā)生凝血指標(biāo)異常后持續(xù)用藥，聯(lián)合組患者凝血指標(biāo)恢復(fù)正常的時(shí)間也早于亞砷酸組和維甲酸組，維甲酸組糾正凝血異常用時(shí)明顯長(zhǎng)于前兩組，說(shuō)明亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療APL的臨床療效是最好的，且見(jiàn)效快。分析其具體原因有以下幾個(gè)方面：①雙誘導(dǎo)治療對(duì)抑制白細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞分化及增殖具有協(xié)同促進(jìn)作用，并縮短藥物作用時(shí)間；②靜脈注射藥物比口服用藥發(fā)揮作用快；③雙誘導(dǎo)治療可極大抑制APL細(xì)胞合成促凝物質(zhì)，從而使患者盡快恢復(fù)凝血異常，改善患者預(yù)后的療效，減少早期死亡病例；④APL治療過(guò)程中合理進(jìn)行丹參、輸注血小板血漿等治療，也可加快糾正凝血異常，避免患者死于顱內(nèi)出血。

綜上所述，亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療APL完全緩解率高，可有效控制凝血異常，增加患者遠(yuǎn)期生存率，但對(duì)肝功能損害較嚴(yán)重，臨床醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，選擇單藥物誘導(dǎo)治療或雙誘導(dǎo)治療應(yīng)依據(jù)患者的具體情況而定。

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（收稿日期：2013-12-09 本文編輯：許俊琴）