師曉莉， 曹文艷， 古麗米拉·巴依坦, 張 巍

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1病理科， 2檢驗(yàn)科， 烏魯木齊 830054; 3新疆維吾爾自治區(qū)計(jì)劃生育人口研究所， 烏魯木齊 830001)

乳腺腺樣囊性癌是一種罕見的乳腺低度惡性腫瘤，發(fā)病率僅為0.1%～1%[1],與其他類型的乳腺癌相比，乳腺腺樣囊性癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處擴(kuò)散少見[2]。國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)病例報(bào)道較少。為進(jìn)一步探討乳腺腺樣囊性癌的臨床病理特點(diǎn)及鑒別診斷要點(diǎn)，本研究對(duì)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2004-2014年收集到的4例乳腺腺樣囊性癌標(biāo)本結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行臨床病理觀察分析, 并進(jìn)行免疫組織化學(xué)雌激素(ER)、孕激素(PR)、C-kit原癌基因 (CD117)及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)抗體檢測(cè)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2004-2014年4例乳腺腺樣囊性癌病例標(biāo)本，3例為新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺切除標(biāo)本, 1例為外院會(huì)診病例。4例患者均為女性，年齡28～65歲，平均46.25歲；3例患者為左乳腫塊，1例患者為右乳腫塊，臨床均表現(xiàn)為乳腺單發(fā)腫塊，均無(wú)乳頭溢液；4例患者均行乳腺癌改良根治術(shù)，腋窩淋巴結(jié)均無(wú)轉(zhuǎn)移。

1.2方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性甲醛液固定,常規(guī)取材脫水,石蠟包埋連續(xù)切片厚2 mm,HE染色及免疫組化染色(Immunohistochemical Stain),均采用Envision法, 常規(guī)石蠟切片經(jīng)二甲苯脫蠟；梯度酒精復(fù)水，枸櫞酸鹽緩沖液抗原修復(fù)；3% H2O2室溫孵育；滴加一抗(ER,PR, HER-2抗體)，4℃過(guò)夜；以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照；PBS沖洗；滴加二抗：室溫25 min；PBS洗3次；DAB顯色5～10 min，鏡下觀察，自來(lái)水沖洗；蘇木素復(fù)染30 s，自來(lái)水沖洗；梯度酒精脫水，中性樹膠封片；試劑均購(gòu)自Dako生物技術(shù)有限公司。

2 結(jié)果

2.1病理觀察結(jié)果

2.1.1 肉眼觀察 乳腺腫塊,切面灰白、灰黃色,質(zhì)中偏硬,邊界尚清,腫塊直徑平均為2.0 cm(1.5～2.3 cm)。

2.1.2 鏡檢 4例均出現(xiàn)腺樣囊性癌典型的篩孔樣結(jié)構(gòu)。大部分篩孔為假性腺腔,類圓形,由腫瘤的間質(zhì)內(nèi)折/內(nèi)陷形成，與膠原化間質(zhì)相通，腺腔內(nèi)含均一的嗜堿性物質(zhì), 阿爾辛藍(lán) (AB)染色陽(yáng)性。另見許多腔隙內(nèi)充滿玻璃樣變性物,且糖原染色(PAS)陽(yáng)性。除假性腺腔外,還有另一種類型的腔隙,但數(shù)量較少。這種腔隙通常較小,內(nèi)含嗜伊紅分泌物,即真性的分泌腺結(jié)構(gòu)(真性腺腔)。除篩狀結(jié)構(gòu)外, 4例腺樣囊性癌中還可見到管狀型結(jié)構(gòu),易見到假性腔隙和間質(zhì)相通,真性腔隙也更明顯,腔內(nèi)物質(zhì)PAS陽(yáng)性。在導(dǎo)管周圍?？梢姴Ａ幼冃缘慕Y(jié)締組織圍繞。4例腺樣囊性癌中見到1例肯定的神經(jīng)侵犯。

2.2免疫表型上皮細(xì)胞CD117陽(yáng)性；ER陽(yáng)性1例(25%，1/4)，HER-2、PR均陰性；腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67表達(dá)較低(<10%陽(yáng)性)。

3 討論

腺樣囊性癌最常發(fā)生于涎腺,其次是氣管、支氣管、鼻腔、上頜竇等處,而發(fā)生在乳腺甚少見[1]。新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2004-2014年收集乳腺癌標(biāo)本2 277例,其中腺樣囊性癌3例,約占0.13%,符合文獻(xiàn)報(bào)道的腺樣囊性癌發(fā)病率占乳腺癌的0.1%～1%的范圍[1-2]。國(guó)內(nèi)有關(guān)本病的研究較多[3]。

3.1臨床特點(diǎn)臨床發(fā)病年齡多見于50～60歲女性[3]。病灶多位于乳暈下方，患者表現(xiàn)為單發(fā)乳腺包塊伴觸痛。本組4例患者均為女性，平均年齡為46.25歲，略低于文獻(xiàn)[3]的報(bào)道；單側(cè)單發(fā)乳腺腫塊，伴或不伴有疼痛。

3.2病理學(xué)特點(diǎn)組織學(xué)形態(tài)與發(fā)生在涎腺的腺樣囊性癌完全相同。

3.2.1 肉眼觀察 據(jù)文獻(xiàn)[4]報(bào)道,乳腺腺樣囊性癌的直徑0.71～2 cm,平均3 cm。腫瘤界限較清楚,呈灰褐色或灰白色,切面可見微囊。

3.2.2 光鏡形態(tài) 組織學(xué)表現(xiàn)為篩孔型、管狀-小梁型、實(shí)體型3種生長(zhǎng)模式，其組成細(xì)胞形態(tài)多種多樣, 主要包括基底樣細(xì)胞、腺上皮細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞,可伴鱗狀細(xì)胞化生及皮脂腺細(xì)胞分化。(1)篩孔型：篩狀結(jié)構(gòu)最具特征性，包括2種類型：一種為假性腺腔，內(nèi)含均一的AB染色陽(yáng)性物質(zhì)，可呈嗜酸性透明樣變或嗜堿性；襯覆假性腺腔的為基底樣細(xì)胞，胞質(zhì)少，核圓-卵圓形。周圍有肌上皮細(xì)胞，胞質(zhì)雙嗜性或透明，核可不規(guī)則；第2種類型是真性腺腔,腔隙數(shù)量較少且較小，內(nèi)含嗜伊紅分泌物,通常為PAS弱陽(yáng)性的中性黏液,內(nèi)襯上皮內(nèi)層為腺上皮,外層為肌上皮。(2)小梁-管狀型：組成細(xì)胞與篩狀結(jié)構(gòu)相似，腫瘤細(xì)胞圍繞小的囊樣腔隙。其內(nèi)襯上皮內(nèi)層為腺上皮細(xì)胞,外層為基底樣/肌上皮細(xì)胞。間質(zhì)膠原化明顯,將小管壓成小梁狀。(3)實(shí)體型：腫瘤多由實(shí)性區(qū)(實(shí)性結(jié)構(gòu)> 90%)組成, 細(xì)胞豐富且異型性大，核分裂像多見(≥5個(gè)/10 HPF),并出現(xiàn)灶性的導(dǎo)管腺上皮分化，易出現(xiàn)壞死。本組病例中見1例實(shí)性型腺樣囊性癌,部分區(qū)域仍伴有經(jīng)典的篩孔樣、管狀結(jié)構(gòu)。上述3種類型經(jīng)常混合存在，尤其是篩狀型和小梁-管狀型常相伴存在。

3.3免疫表型腺樣囊性癌是特殊的基底樣乳腺癌，既能表達(dá)上皮標(biāo)記物，又能表達(dá)肌上皮標(biāo)記物。腺上皮細(xì)胞表達(dá)CK7、CK5/6、E-cad等與上皮分化或極性化相關(guān)的蛋白呈陽(yáng)性表達(dá)。肌上皮細(xì)胞P63、MSA、Calponin、SMA及CD117陽(yáng)性；HER-2均為陰性表達(dá)；文獻(xiàn)報(bào)道ER、PR多為陰性表達(dá)[4],但Azoulay等[5]研究發(fā)現(xiàn)28例病人中ER陽(yáng)性率為46%，PR陽(yáng)性率為35%。本研究顯示ER陽(yáng)性率為25%(1/4)，與其結(jié)果基本一致，但PR陰性。有研究質(zhì)疑其假陽(yáng)性問(wèn)題，可能需要大宗病例進(jìn)一步驗(yàn)證。腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)較低(<10%陽(yáng)性)，但其中1例實(shí)性型腺樣囊性癌腫瘤細(xì)胞增殖活性較高( >30%陽(yáng)性)，可能是此型預(yù)后較差的原因之一。本組4例病例CD117均為陽(yáng)性表達(dá)。與文獻(xiàn)[6]報(bào)道的乳腺腺樣囊性癌CD117高表達(dá)情況相符。研究證實(shí)STI-571(一種藥物)能抑制KIT酪氨酸激酶活性[6]，因此尋找CD117過(guò)表達(dá)和突變證據(jù)很有意義，可能為治療乳腺腺樣囊性癌提供新的思路。

3.4鑒別診斷(1)膠原小球病:與腺樣囊性癌的組織學(xué)形態(tài)及免疫組化表型有重疊。Mastropasqua等[7]報(bào)道用一組診斷指標(biāo)可鑒別：膠原小球病與腺樣囊性癌都表達(dá)S-100、SMA、P63；但膠原小球病Calponin、MSA均強(qiáng)陽(yáng)性，CD117陰性；而腺樣囊性癌Calponin、MSA均陰性，CD117陽(yáng)性。(2)浸潤(rùn)性篩狀癌:腫瘤的浸潤(rùn)成分具有明顯的篩狀結(jié)構(gòu),有時(shí)與腺樣囊性癌非常相似，但其篩狀細(xì)胞巢更不規(guī)則，常伴小管癌,篩孔襯覆細(xì)胞缺乏基底樣細(xì)胞和肌上皮表達(dá)，篩孔內(nèi)蛋白黏液性分泌物和壞死組織，不與乳腺間質(zhì)相通，細(xì)胞巢周圍及篩孔內(nèi)無(wú)嗜酸性基膜樣物。

3.5預(yù)后及治療乳腺腺樣囊性癌自然病程相對(duì)較長(zhǎng)，本組病例均行乳腺改良根治術(shù)，未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨訪時(shí)間為12～48個(gè)月，均無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。Vranic等[8]研究發(fā)現(xiàn)18例乳腺腺樣囊性癌患者中5例復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)后長(zhǎng)期預(yù)后很好，大多數(shù)腫瘤復(fù)發(fā)位置在治療側(cè)及對(duì)側(cè)乳腺，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪；有關(guān)研究結(jié)果表明，乳腺腺樣囊性癌對(duì)保乳手術(shù)反應(yīng)較好，預(yù)后較好，局部復(fù)發(fā)少見[9-10]。Weigelt等[11]認(rèn)為術(shù)后行放療可降低局部復(fù)發(fā)率，并減少微轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)，應(yīng)完整切除腫瘤，確保切緣陰性，若提前運(yùn)用激素可降低復(fù)發(fā)率和死亡率。乳腺腺樣囊性癌組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)同涎腺腺樣囊性癌，腋窩淋巴結(jié)及組織學(xué)分級(jí)無(wú)預(yù)后指導(dǎo)意義。

大多數(shù)乳腺腺樣囊性癌惡性程度相對(duì)較低，預(yù)后較好[8-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，CD117可能是乳腺腺樣囊性癌較特殊的免疫組化標(biāo)記物，其診斷意義尚需進(jìn)一步證實(shí)。外科手術(shù)(腫塊局部切除或乳房切除)保證切緣陰性可控制本病局部復(fù)發(fā)。因乳腺腺樣囊性癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時(shí)間較晚，需對(duì)這類病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

參考文獻(xiàn):

[1] Rosen PP. Adenoid cystic carcinoma[M].2nd ed. Philadelphia：Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins Press, 2001：535-549.

[2] Ellis IO. Adenoid Cystic Carcinoma[M]. Lyon：International Agency for Research on Cancer Press,2003：44-45.

[3] 楊文濤，張廷璆，沈銘昌，等. 乳腺腺樣囊性癌臨床病理特點(diǎn)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2005, 21(1):10-13.

[4] Cabibi D, Cipolla C, Maria-Florena A, et al. Solid variant of mammary “adenoid cystic carcinoma with basaloid features” merging with “small cell carcinoma”[J]. Pathol Res Pract, 2005, 201(10):705-711.

[5] Azoulay S, Laé M, Fréneaux P, et al. KIT is highly expressed in adenoid cystic carcinoma of the breast, a basal-like carcinoma associated with a favorable outcome[J]. Mod Pathol, 2005, 18(12):1623-1631.

[6] Rabban JT, Swain RS, Zaloudek CJ, et al. Immunophenotypic overlap between adenoid cystic carcinoma and collagenous spherulosis of the breast: potential diagnostic pitfalls using myoepithelial markers[J]. Mod Pathol, 2006, 19(10):1351-1357.

[7] Mastropasqua MG, Maiorano E, Pruneri G, et al. Immunoreactivity for c-kit and p63 as an adjunct in the diagnosis of adenoid cystic carcinoma of the breast[J]. Mod Pathol, 2005, 18(10):1277-1282.

[8] Vranic S, Bilalovic N, Lee LM, et al. PIK3CA and PTEN mutations in adenoid cystic carcinoma of the breast metastatic to kidney[J]. Hum Pathol, 2007, 38(9):1425-1431.

[9] Fisher B, Jeong JH, Anderson S, et al. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation[J]. N Engl J Med, 2002, 347(8):567-575.

[10] Coates JM, Martinez SR, Bold RJ, et al. Adjuvant radiation therapy is associated with improved survival for adenoid cystic carcinoma of the breast[J]. J Surg Oncol, 2010, 102(4):342-347.

[11] Weigelt B, Kreike B, Reis-Filho JS. Metaplastic breast carcinomas are basal-like breast cancers: a genomic profiling analysis[J]. Breast Cancer Res Treat, 2009, 117(2):273-280.