臨床藥師參與1例懷疑藥物引起精神異常ICU患者的治療分析

黃狄娜++++++許韓波++++++邱卓嬋

[摘要] 本院藥師參與1例懷疑藥物引起精神異?；颊叩闹委?，分析患者入住ICU后引起精神異常的環(huán)境因素、心理因素和藥物因素（包括藥物之間的相互作用和不良反應(yīng)），發(fā)現(xiàn)最有可能引起精神異常的藥物為伏立康唑、美羅培南和硝普鈉，停用這3種藥物并使用鎮(zhèn)靜、抗焦慮藥物后，患者出院時(shí)未出現(xiàn)精神異常癥狀。本文就臨床藥師參與治療的過程進(jìn)行總結(jié)分析。

[關(guān)鍵詞] 重癥監(jiān)護(hù)室；精神異常；臨床藥師

[中圖分類號(hào)] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）01（c）-0162-03

重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）是集中對(duì)危重癥患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)和治療的病房，長期入住ICU的患者由于疾病、環(huán)境和和多種藥物因素影響可發(fā)生意識(shí)、情感及行為異常。本文介紹1例懷疑藥物引起精神異常的患者資料，就臨床藥師參與治療的過程進(jìn)行總結(jié)分析，供臨床藥師參考。

1 臨床資料

1.1 病歷資料

患者，女性，89歲，2012年7月30日入院，入院前1個(gè)月無明顯誘因右腋下出現(xiàn)紅斑，伴少許鱗屑，自行外用“皮炎平”等藥物（具體不詳）治療，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，且皮疹逐漸增多，蔓延至右手臂屈側(cè)，伴輕微瘙癢。為求進(jìn)一步診治而到門診皮膚科就醫(yī)，以“擦爛紅斑”收入皮膚科。2012年8月3日上午10：00患者突發(fā)呼吸困難、氣喘，無胸悶、胸痛等。查體：血壓159/82 mm Hg，心率98 /min，心律不齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。雙肺滿布哮鳴音。請(qǐng)呼吸科醫(yī)師會(huì)診后，認(rèn)為患者目前心肺功能不全，有轉(zhuǎn)科治療指征；且患者及家屬堅(jiān)決要求轉(zhuǎn)科治療，于當(dāng)天下午轉(zhuǎn)入呼吸科。初步診斷：呼吸困難查因，支氣管哮喘？慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作？心律失常，快速型心房纖顫；心功能不全；皮膚念珠菌感染。

轉(zhuǎn)入呼吸科后，患者氣促，呼吸困難，無自訴胸悶、胸痛等不適。查體：體溫36.2℃，呼吸28/min，血壓176/101 mm Hg，心率162/min，心律不齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。雙肺滿布哮鳴音及干濕性啰音。右腋下及右手臂屈側(cè)可見大片紅斑，邊界清，上覆鱗屑較前明顯減少。轉(zhuǎn)入后追問病史示患者30余年前開始有間歇性咳嗽、咳痰癥狀，進(jìn)食后明顯，未進(jìn)行正規(guī)診治。

1.2 檢查和治療

患者轉(zhuǎn)入呼吸科后查血常規(guī)：白細(xì)胞17.24×109/L，淋巴細(xì)胞比率3.1%，中性粒細(xì)胞比率91.1%；血生化：肌酸激酶同工酶 34 U/L，肌酸激酶199 U/L，乳酸脫氫酶429 U/L，血糖 9.1 mmol/L，C反應(yīng)蛋白41 mg/L，B型腦鈉肽前體2938 pg/ml，尿葡萄糖（++）；動(dòng)脈血?dú)夥治觯簆H 7.215，PCO2 7.49 kPa，PO2 14.10 kPa。復(fù)查心電圖示快速型房顫。2012年8月7日頭顱及胸部CT檢查提示：①腦白質(zhì)變性，老年性腦萎縮，雙側(cè)豆?fàn)詈蒜}化；②雙肺多發(fā)散在高密度影，考慮為炎癥；③肺動(dòng)脈增寬，肺動(dòng)脈高壓？建議臨床進(jìn)一步檢查。主要治療過程見表1。

2 藥師參與治療過程

2.1 藥師參與治療

轉(zhuǎn)入后給予頭孢哌酮鈉他唑巴坦抗感染，普米克令舒+復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入解痙，甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針靜滴，奧美拉唑護(hù)胃，氨溴索化痰，胺碘酮緩慢心室率（轉(zhuǎn)入第3天至心室率90/min左右停用胺碘酮，改去乙酰毛花苷緩慢靜推維持）等對(duì)癥支持治療，患者癥狀稍有減輕。

轉(zhuǎn)入第3天，增加硝普鈉降壓。

轉(zhuǎn)入第4天，頭顱及胸部CT檢查提示：①腦白質(zhì)變性，老年性腦萎縮，雙側(cè)豆?fàn)詈蒜}化；②雙肺多發(fā)散在高密度影，考慮為炎癥；③肺動(dòng)脈增寬，肺動(dòng)脈高壓？建議臨床進(jìn)一步檢查。患者突發(fā)氣促加重，血氧飽和度下降，血壓升高，最高在200/90 mm Hg以上，查血?dú)馓崾径趸间罅?，急診氣管插管及呼吸機(jī)輔助通氣，同時(shí)改用美羅培南、替考拉寧抗細(xì)菌，伏立康唑抗真菌，加用多索茶堿解痙，硝普鈉控制血壓等對(duì)癥支持治療。

轉(zhuǎn)入第8天，患者出現(xiàn)精神異常，被害妄想逐漸加重。

轉(zhuǎn)入第9天，患者病情好轉(zhuǎn)后拔除氣管插管。氣管插管期間先后2次行纖維支氣管鏡檢查均見氣管及各級(jí)支氣管大量黃白色黏痰，黏膜充血水腫明顯。

轉(zhuǎn)入第10天，拔管后復(fù)查胸片結(jié)果提示：①主動(dòng)脈粥樣硬化；②心影增大，性質(zhì)待定；③胸椎退行性變?；颊邭獯?、喘息癥狀有所好轉(zhuǎn)，心室率在去乙酰毛花苷0.4 mg/d分次靜注下維持在80～90/min，血壓在硝普鈉維持下控制尚可，后停用去乙酰毛花苷，改口服地高辛0.125 g/d控制心室率，硝苯地平控釋片及厄貝沙坦口服控制血壓?；颊呖人?、咳痰、氣促、喘息好轉(zhuǎn)，查體雙肺呼吸音粗，雙下肺聞及濕啰音，未聞及明顯哮鳴音。

轉(zhuǎn)入第11天，復(fù)查頭顱CT顯示：①腦白質(zhì)變性，腦萎縮；②左額部皮下結(jié)節(jié)影，考慮為良性病變。請(qǐng)心理科、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師及臨床藥師會(huì)診，考慮為精神異常查因，疾病后抑郁，或藥物引起的精神異常。

轉(zhuǎn)入第14天，停用美羅培南和伏立康唑。會(huì)診建議給予奧氮平抗焦慮、抑郁治療，遵?？茣?huì)診意見治療后，患者間斷出現(xiàn)煩躁及被害妄想?；颊呖人浴⒖忍?、氣促、喘息好轉(zhuǎn)，堅(jiān)持要求出院；轉(zhuǎn)入第16天上午10：40在簽字后辦理出院時(shí)，患者大便后突發(fā)呼吸困難，血氧飽和度降至35%，心率降低至44/min，給予腎上腺素及阿托品靜注、纖維支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)鼻氣管插管、呼吸輔助通氣等搶救，患者行呼吸機(jī)輔助通氣（P-SIMV、FiO2 40%、PEEP 5 cm H2O、PC 16 cm H2O、PS 12 cm H2O），意識(shí)清楚，氣管導(dǎo)管內(nèi)可吸出少量黃白色血絲痰；血壓在多巴胺組液治療下維持在110/60 mm Hg左右，心率60～80/min，呼吸機(jī)輔助通氣下血氧飽和度為98%～100%；轉(zhuǎn)入第17天，患者及其家屬再次要求出院，回住處附近醫(yī)院繼續(xù)治療，反復(fù)向患者及家屬告知病情及目前出院的各種風(fēng)險(xiǎn)，患者家屬表示理解，仍要求出院，請(qǐng)示上級(jí)醫(yī)師后予簽字出院。

2.2 治療結(jié)局

臨床藥師分析最有可能引起精神異常的藥物考慮為伏立康唑、美羅培南和硝普鈉，于2012年8月17日停用這3種藥物。停用伏立康唑使激素類藥物的血藥濃度不再受伏立康唑的影響而升高，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性降低。同時(shí)給予奧氮平對(duì)癥治療。2012年8月19日同意患者簽字出院，患者很滿意。簽字出院時(shí)突發(fā)呼吸困難，搶救時(shí)給予咪達(dá)唑侖注射液（咪達(dá)唑侖也具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用），到2012年8月20日出院時(shí)患者再無出現(xiàn)精神異常癥狀。

3 討論

3.1 環(huán)境、疾病、心理因素

轉(zhuǎn)入第8天，患者自訴有“電擊感”，考慮為長期入住ICU導(dǎo)致的精神異常，加強(qiáng)言語安慰，增強(qiáng)其對(duì)治療的信心。本患者長住ICU可能導(dǎo)致其精神障礙的原因主要有以下幾點(diǎn)：①老年患者生理機(jī)能減退，尤其是腎上腺皮質(zhì)功能低下，使患者對(duì)原發(fā)病和手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)能力下降，可能出現(xiàn)腦細(xì)胞能量代謝障礙，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接損傷作用。②環(huán)境因素：ICU內(nèi)有許多搶救設(shè)備和監(jiān)護(hù)儀器，噪音大，這易使患者產(chǎn)生恐懼、緊張、焦慮等心理反應(yīng)；危重及搶救患者多，特殊治療及護(hù)理多；限制探視，無陪護(hù)，限制活動(dòng)及使用約束帶也會(huì)使患者產(chǎn)生恐懼、緊張感；ICU患者的睡眠時(shí)間少，睡眠質(zhì)量差，長時(shí)間維持可出現(xiàn)焦慮、定向障礙、錯(cuò)覺、譫妄等精神障礙。③軀體疾病伴發(fā)的活動(dòng)障礙、全身嚴(yán)重感染、心臟病、肺性腦病等也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神心理異常[1-2]；患者曾出現(xiàn)低氧血癥及二氧化碳嚴(yán)重潴留，有呼吸衰竭、高血壓等疾病，也可能為精神異常誘發(fā)因素。

3.2 藥物因素

患者使用的藥物中，伏立康唑能與奧美拉唑及地高辛發(fā)生相互作用，但對(duì)伏立康唑的血藥濃度沒有影響，臨床應(yīng)用不需調(diào)整劑量。伏立康唑國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道ADR發(fā)生率為30%[3]。伏立康唑ADR前6位的臨床表現(xiàn)分別是肝功能異常、皮疹、低鉀血癥、視覺異常、幻覺、嘔吐、腹瀉，分別占ADR發(fā)生總數(shù)的17.71%、8.33%、8.33%、8.33%、7.29%、7.29%[4]。

國外文獻(xiàn)報(bào)道美羅培南所致ADR發(fā)生率為9.3%[5]，明顯高于國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（7.3%）[6]。美羅培南致胃腸系統(tǒng)損害的比例最高，占ADR發(fā)生總數(shù)51.53%，其次是皮膚及附件、肝膽系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害，分別占ADR發(fā)生總例數(shù)的15.95%、14.72%、6.13%、4.91%[7]。

質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑能顯著升高胃內(nèi)pH值，抑制胃酸對(duì)地高辛的破壞，使地高辛生物利用度增加[8]。伏立康唑與地高辛合用會(huì)產(chǎn)生非代謝性的相互作用，但無臨床意義。伏立康唑（200 mg，2次/d）并不改變地高辛（0.25 mg，1次/d）穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，兩者合用無需特殊處理[9]。地高辛也可能引起精神抑郁或錯(cuò)亂，但臨床少見[10]。奧美拉唑可能引起地高辛的生物利用度升高而產(chǎn)生精神抑郁等不良反應(yīng)。

糖皮質(zhì)激素類藥物可引起精神神經(jīng)癥狀，多在使用激素?cái)?shù)日后發(fā)生，偶可在注射激素后短期內(nèi)發(fā)生。激素可增強(qiáng)多巴胺-β羥化酶及苯乙醇-N-甲基轉(zhuǎn)換酶的活性，增加去甲腎上腺素、腎上腺素的合成，去甲腎上腺素能抑制色氨酸羥化酶活性，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)血清素濃度，擾亂兩者遞質(zhì)的平衡，患者出現(xiàn)情緒及行為異常，可表現(xiàn)為欣快感、激動(dòng)、不安、譫妄、定向力障礙、失眠、情緒異常，誘發(fā)或加重精神分裂，出現(xiàn)類躁狂抑郁癥，甚至有自殺傾向，大劑量還可誘發(fā)癲癇發(fā)作或驚厥[11]。與肝藥酶CYP3A4抑制劑伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用，可使激素的血藥濃度增高而增加治療作用和不良反應(yīng)。

使用異丙托溴銨可能引起焦慮癥狀，但少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道使用擬β類藥物吸入治療后出現(xiàn)心理異常改變。

本例患者使用0.9%氯化鈉注射液50 ml+硝普鈉凍干粉針50 mg 靜脈泵注行降壓治療，但長期大量應(yīng)用硝普鈉患者可能出現(xiàn)煩躁、興奮、語無倫次，并伴有幻視、幻聽等癥狀。

本例患者為住院時(shí)間較長的老年患者，且住ICU期間無親屬陪伴，疾病因素和環(huán)境因素都可能導(dǎo)致其出現(xiàn)精神緊張、焦慮等癥狀。作為一名臨床藥師，應(yīng)注意判斷患者的異常臨床表現(xiàn)是否與用藥相關(guān)，在日常查房中要關(guān)注藥物的不良反應(yīng)及藥物之間的相互作用，使臨床藥師的參與可以協(xié)助醫(yī)師提高臨床治療水平，促進(jìn)合理用藥。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 孟亞利，崔紅玲.ICU患者精神障礙的常見原因分析及護(hù)理措施[J].中國誤診學(xué)雜志，2009，9（8）：1820-1821.

[2] 孟現(xiàn)民，張莉.伏立康唑藥物相互作用與處理對(duì)策[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28（6）：415-420.

[3] 李光輝，張嬰元.三唑類抗真菌新藥：伏立康唑[J].中國抗感染化療雜志，2003，3（4）：246.

[4] 官東秀，馮祚臻，俸小平，等.伏立康唑藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].齊魯藥事，2009，28（8）：507-508.

[5] Norrby SR，Gildon KM. Safty profile of meropenem：a review of nearly 5000 patients treated with meropenem[J].Scand J Infect Dis，1999，31（1）：3.

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[8] 陳富超，朱軍，李開俊.地高辛血藥濃度影響因素的探討[J].中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2006，19（17）：2083-2085.

[9] Purkins L，Wood N，Kleinermans D，et al. Voriconazole does not affect the steady-state pharmacokinetics of digoxin[J].Br J Clin Pharmacol，2003，56（Suppl 1）：45-50.

[10] 國家藥典委員會(huì).中國藥物臨床用藥須知[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：142.

[11] 顧陳宏.淺談糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)和合理使用[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2009，13（3）：260-262.

（收稿日期：2013-10-29 本文編輯：魏玉坡）

2.2 治療結(jié)局

臨床藥師分析最有可能引起精神異常的藥物考慮為伏立康唑、美羅培南和硝普鈉，于2012年8月17日停用這3種藥物。停用伏立康唑使激素類藥物的血藥濃度不再受伏立康唑的影響而升高，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性降低。同時(shí)給予奧氮平對(duì)癥治療。2012年8月19日同意患者簽字出院，患者很滿意。簽字出院時(shí)突發(fā)呼吸困難，搶救時(shí)給予咪達(dá)唑侖注射液（咪達(dá)唑侖也具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用），到2012年8月20日出院時(shí)患者再無出現(xiàn)精神異常癥狀。

3 討論

3.1 環(huán)境、疾病、心理因素

轉(zhuǎn)入第8天，患者自訴有“電擊感”，考慮為長期入住ICU導(dǎo)致的精神異常，加強(qiáng)言語安慰，增強(qiáng)其對(duì)治療的信心。本患者長住ICU可能導(dǎo)致其精神障礙的原因主要有以下幾點(diǎn)：①老年患者生理機(jī)能減退，尤其是腎上腺皮質(zhì)功能低下，使患者對(duì)原發(fā)病和手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)能力下降，可能出現(xiàn)腦細(xì)胞能量代謝障礙，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接損傷作用。②環(huán)境因素：ICU內(nèi)有許多搶救設(shè)備和監(jiān)護(hù)儀器，噪音大，這易使患者產(chǎn)生恐懼、緊張、焦慮等心理反應(yīng)；危重及搶救患者多，特殊治療及護(hù)理多；限制探視，無陪護(hù)，限制活動(dòng)及使用約束帶也會(huì)使患者產(chǎn)生恐懼、緊張感；ICU患者的睡眠時(shí)間少，睡眠質(zhì)量差，長時(shí)間維持可出現(xiàn)焦慮、定向障礙、錯(cuò)覺、譫妄等精神障礙。③軀體疾病伴發(fā)的活動(dòng)障礙、全身嚴(yán)重感染、心臟病、肺性腦病等也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神心理異常[1-2]；患者曾出現(xiàn)低氧血癥及二氧化碳嚴(yán)重潴留，有呼吸衰竭、高血壓等疾病，也可能為精神異常誘發(fā)因素。

3.2 藥物因素

患者使用的藥物中，伏立康唑能與奧美拉唑及地高辛發(fā)生相互作用，但對(duì)伏立康唑的血藥濃度沒有影響，臨床應(yīng)用不需調(diào)整劑量。伏立康唑國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道ADR發(fā)生率為30%[3]。伏立康唑ADR前6位的臨床表現(xiàn)分別是肝功能異常、皮疹、低鉀血癥、視覺異常、幻覺、嘔吐、腹瀉，分別占ADR發(fā)生總數(shù)的17.71%、8.33%、8.33%、8.33%、7.29%、7.29%[4]。

國外文獻(xiàn)報(bào)道美羅培南所致ADR發(fā)生率為9.3%[5]，明顯高于國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（7.3%）[6]。美羅培南致胃腸系統(tǒng)損害的比例最高，占ADR發(fā)生總數(shù)51.53%，其次是皮膚及附件、肝膽系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害，分別占ADR發(fā)生總例數(shù)的15.95%、14.72%、6.13%、4.91%[7]。

質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑能顯著升高胃內(nèi)pH值，抑制胃酸對(duì)地高辛的破壞，使地高辛生物利用度增加[8]。伏立康唑與地高辛合用會(huì)產(chǎn)生非代謝性的相互作用，但無臨床意義。伏立康唑（200 mg，2次/d）并不改變地高辛（0.25 mg，1次/d）穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，兩者合用無需特殊處理[9]。地高辛也可能引起精神抑郁或錯(cuò)亂，但臨床少見[10]。奧美拉唑可能引起地高辛的生物利用度升高而產(chǎn)生精神抑郁等不良反應(yīng)。

糖皮質(zhì)激素類藥物可引起精神神經(jīng)癥狀，多在使用激素?cái)?shù)日后發(fā)生，偶可在注射激素后短期內(nèi)發(fā)生。激素可增強(qiáng)多巴胺-β羥化酶及苯乙醇-N-甲基轉(zhuǎn)換酶的活性，增加去甲腎上腺素、腎上腺素的合成，去甲腎上腺素能抑制色氨酸羥化酶活性，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)血清素濃度，擾亂兩者遞質(zhì)的平衡，患者出現(xiàn)情緒及行為異常，可表現(xiàn)為欣快感、激動(dòng)、不安、譫妄、定向力障礙、失眠、情緒異常，誘發(fā)或加重精神分裂，出現(xiàn)類躁狂抑郁癥，甚至有自殺傾向，大劑量還可誘發(fā)癲癇發(fā)作或驚厥[11]。與肝藥酶CYP3A4抑制劑伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用，可使激素的血藥濃度增高而增加治療作用和不良反應(yīng)。

使用異丙托溴銨可能引起焦慮癥狀，但少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道使用擬β類藥物吸入治療后出現(xiàn)心理異常改變。

本例患者使用0.9%氯化鈉注射液50 ml+硝普鈉凍干粉針50 mg 靜脈泵注行降壓治療，但長期大量應(yīng)用硝普鈉患者可能出現(xiàn)煩躁、興奮、語無倫次，并伴有幻視、幻聽等癥狀。

本例患者為住院時(shí)間較長的老年患者，且住ICU期間無親屬陪伴，疾病因素和環(huán)境因素都可能導(dǎo)致其出現(xiàn)精神緊張、焦慮等癥狀。作為一名臨床藥師，應(yīng)注意判斷患者的異常臨床表現(xiàn)是否與用藥相關(guān)，在日常查房中要關(guān)注藥物的不良反應(yīng)及藥物之間的相互作用，使臨床藥師的參與可以協(xié)助醫(yī)師提高臨床治療水平，促進(jìn)合理用藥。

[參考文獻(xiàn)]

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[3] 李光輝，張嬰元.三唑類抗真菌新藥：伏立康唑[J].中國抗感染化療雜志，2003，3（4）：246.

[4] 官東秀，馮祚臻，俸小平，等.伏立康唑藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].齊魯藥事，2009，28（8）：507-508.

[5] Norrby SR，Gildon KM. Safty profile of meropenem：a review of nearly 5000 patients treated with meropenem[J].Scand J Infect Dis，1999，31（1）：3.

[6] 薛俊峰，王睿.三種新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中藥物不良反應(yīng)的觀察與分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2001，3（2）：134.·

[7] 官東秀，馮祚臻，俸小平，等.美羅培南的藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，9（5）：397-398.

[8] 陳富超，朱軍，李開俊.地高辛血藥濃度影響因素的探討[J].中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2006，19（17）：2083-2085.

[9] Purkins L，Wood N，Kleinermans D，et al. Voriconazole does not affect the steady-state pharmacokinetics of digoxin[J].Br J Clin Pharmacol，2003，56（Suppl 1）：45-50.

[10] 國家藥典委員會(huì).中國藥物臨床用藥須知[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：142.

[11] 顧陳宏.淺談糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)和合理使用[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2009，13（3）：260-262.

（收稿日期：2013-10-29 本文編輯：魏玉坡）

2.2 治療結(jié)局

臨床藥師分析最有可能引起精神異常的藥物考慮為伏立康唑、美羅培南和硝普鈉，于2012年8月17日停用這3種藥物。停用伏立康唑使激素類藥物的血藥濃度不再受伏立康唑的影響而升高，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性降低。同時(shí)給予奧氮平對(duì)癥治療。2012年8月19日同意患者簽字出院，患者很滿意。簽字出院時(shí)突發(fā)呼吸困難，搶救時(shí)給予咪達(dá)唑侖注射液（咪達(dá)唑侖也具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用），到2012年8月20日出院時(shí)患者再無出現(xiàn)精神異常癥狀。

3 討論

3.1 環(huán)境、疾病、心理因素

轉(zhuǎn)入第8天，患者自訴有“電擊感”，考慮為長期入住ICU導(dǎo)致的精神異常，加強(qiáng)言語安慰，增強(qiáng)其對(duì)治療的信心。本患者長住ICU可能導(dǎo)致其精神障礙的原因主要有以下幾點(diǎn)：①老年患者生理機(jī)能減退，尤其是腎上腺皮質(zhì)功能低下，使患者對(duì)原發(fā)病和手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)能力下降，可能出現(xiàn)腦細(xì)胞能量代謝障礙，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接損傷作用。②環(huán)境因素：ICU內(nèi)有許多搶救設(shè)備和監(jiān)護(hù)儀器，噪音大，這易使患者產(chǎn)生恐懼、緊張、焦慮等心理反應(yīng)；危重及搶救患者多，特殊治療及護(hù)理多；限制探視，無陪護(hù)，限制活動(dòng)及使用約束帶也會(huì)使患者產(chǎn)生恐懼、緊張感；ICU患者的睡眠時(shí)間少，睡眠質(zhì)量差，長時(shí)間維持可出現(xiàn)焦慮、定向障礙、錯(cuò)覺、譫妄等精神障礙。③軀體疾病伴發(fā)的活動(dòng)障礙、全身嚴(yán)重感染、心臟病、肺性腦病等也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神心理異常[1-2]；患者曾出現(xiàn)低氧血癥及二氧化碳嚴(yán)重潴留，有呼吸衰竭、高血壓等疾病，也可能為精神異常誘發(fā)因素。

3.2 藥物因素

患者使用的藥物中，伏立康唑能與奧美拉唑及地高辛發(fā)生相互作用，但對(duì)伏立康唑的血藥濃度沒有影響，臨床應(yīng)用不需調(diào)整劑量。伏立康唑國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道ADR發(fā)生率為30%[3]。伏立康唑ADR前6位的臨床表現(xiàn)分別是肝功能異常、皮疹、低鉀血癥、視覺異常、幻覺、嘔吐、腹瀉，分別占ADR發(fā)生總數(shù)的17.71%、8.33%、8.33%、8.33%、7.29%、7.29%[4]。

國外文獻(xiàn)報(bào)道美羅培南所致ADR發(fā)生率為9.3%[5]，明顯高于國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（7.3%）[6]。美羅培南致胃腸系統(tǒng)損害的比例最高，占ADR發(fā)生總數(shù)51.53%，其次是皮膚及附件、肝膽系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害，分別占ADR發(fā)生總例數(shù)的15.95%、14.72%、6.13%、4.91%[7]。

質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑能顯著升高胃內(nèi)pH值，抑制胃酸對(duì)地高辛的破壞，使地高辛生物利用度增加[8]。伏立康唑與地高辛合用會(huì)產(chǎn)生非代謝性的相互作用，但無臨床意義。伏立康唑（200 mg，2次/d）并不改變地高辛（0.25 mg，1次/d）穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，兩者合用無需特殊處理[9]。地高辛也可能引起精神抑郁或錯(cuò)亂，但臨床少見[10]。奧美拉唑可能引起地高辛的生物利用度升高而產(chǎn)生精神抑郁等不良反應(yīng)。

糖皮質(zhì)激素類藥物可引起精神神經(jīng)癥狀，多在使用激素?cái)?shù)日后發(fā)生，偶可在注射激素后短期內(nèi)發(fā)生。激素可增強(qiáng)多巴胺-β羥化酶及苯乙醇-N-甲基轉(zhuǎn)換酶的活性，增加去甲腎上腺素、腎上腺素的合成，去甲腎上腺素能抑制色氨酸羥化酶活性，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)血清素濃度，擾亂兩者遞質(zhì)的平衡，患者出現(xiàn)情緒及行為異常，可表現(xiàn)為欣快感、激動(dòng)、不安、譫妄、定向力障礙、失眠、情緒異常，誘發(fā)或加重精神分裂，出現(xiàn)類躁狂抑郁癥，甚至有自殺傾向，大劑量還可誘發(fā)癲癇發(fā)作或驚厥[11]。與肝藥酶CYP3A4抑制劑伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用，可使激素的血藥濃度增高而增加治療作用和不良反應(yīng)。

使用異丙托溴銨可能引起焦慮癥狀，但少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道使用擬β類藥物吸入治療后出現(xiàn)心理異常改變。

本例患者使用0.9%氯化鈉注射液50 ml+硝普鈉凍干粉針50 mg 靜脈泵注行降壓治療，但長期大量應(yīng)用硝普鈉患者可能出現(xiàn)煩躁、興奮、語無倫次，并伴有幻視、幻聽等癥狀。

本例患者為住院時(shí)間較長的老年患者，且住ICU期間無親屬陪伴，疾病因素和環(huán)境因素都可能導(dǎo)致其出現(xiàn)精神緊張、焦慮等癥狀。作為一名臨床藥師，應(yīng)注意判斷患者的異常臨床表現(xiàn)是否與用藥相關(guān)，在日常查房中要關(guān)注藥物的不良反應(yīng)及藥物之間的相互作用，使臨床藥師的參與可以協(xié)助醫(yī)師提高臨床治療水平，促進(jìn)合理用藥。

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（收稿日期：2013-10-29 本文編輯：魏玉坡）