謝海南 陳穗樺

眾所周知，鐵離子在細(xì)胞的發(fā)育、代謝以及功能活動(dòng)中具有重要作用，鐵作為一個(gè)輔因子參與細(xì)胞內(nèi)許多生理生化過程，如DNA復(fù)制、ATP合成和神經(jīng)遞質(zhì)合成等。在視網(wǎng)膜細(xì)胞中，鐵離子參與脂肪酸去飽和酶［1］、鳥苷酸環(huán)化酶［2］和含鐵蛋白酶 RPE65［3］等多種酶的合成。視網(wǎng)膜中過量的鐵離子具有毒性作用，鐵的自由基產(chǎn)物可引起嚴(yán)重的細(xì)胞氧化損傷。大量研究已證實(shí)鐵超載與眼鐵質(zhì)沉著癥、AMD、血色素沉著病等疾病密切相關(guān)。

1 視網(wǎng)膜組織內(nèi)鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)與分布

視網(wǎng)膜毛細(xì)血管和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigmented epithelium，RPE)細(xì)胞組成血-視網(wǎng)膜屏障。血液循環(huán)中的鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合物經(jīng)細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptors，TfR)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞［4］。

血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，Tf)運(yùn)載 Fe3+與細(xì)胞膜上的TfR結(jié)合，通過 TfR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用形成內(nèi)吞小體，Src激酶可調(diào)控這個(gè)內(nèi)吞過程［5］。由于內(nèi)吞小體膜上H+泵的作用使內(nèi)吞小體內(nèi)pH下降，這導(dǎo)致Fe3+與 Tf解離，還原為 Fe2+并釋放回細(xì)胞液中［6］。在大多數(shù)細(xì)胞中，二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(divalent metal transporter 1，DMT1)參與鐵從內(nèi)吞小體的Tf上釋放的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程。大部分Tf-TfR復(fù)合物經(jīng)囊泡外排回到細(xì)胞血管腔側(cè)膜表面，Tf與TfR解離重新回到血液循環(huán)中。而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鐵可能以Fe2+的形式繼續(xù)跨越另一側(cè)細(xì)胞膜入組織，但這一過程的分子機(jī)制目前所知甚少。已有研究發(fā)現(xiàn)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(ferroportin1，F(xiàn)PN1)/膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)輔助蛋白(海帕西啶，hepcidin)系統(tǒng)和非海帕西啶依賴性鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(FPN1/ceruloplasmin，F(xiàn)PN1/CP)在鐵跨越小腸上皮細(xì)胞基底膜的過程中起關(guān)鍵作用，而FPN1在視網(wǎng)膜內(nèi)分布較為廣泛。

在視網(wǎng)膜中，鐵蛋白見于光感受器細(xì)胞內(nèi)節(jié)、RPE、內(nèi)核層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中，Yefimova等［7］對鐵離子與相關(guān)蛋白在鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)的分布進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)鐵和鐵蛋白在RPE細(xì)胞和光感受器細(xì)胞內(nèi)節(jié)濃度最高，外節(jié)相對較低，鐵的含量與鐵蛋白的含量呈正相關(guān)。鐵蛋白與鐵離子結(jié)合緊密，可調(diào)節(jié)新生血管的產(chǎn)生［8］，且與 p53 蛋白相互作用［9］，在一定程度上防止鐵離子發(fā)生氧化應(yīng)激。RPE細(xì)胞是視網(wǎng)膜合成Tf的主要場所，免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)TfR1存在于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)核層、外叢狀層、光感受器的內(nèi)節(jié)和RPE細(xì)胞內(nèi)，TfR2僅見于RPE細(xì)胞，兩種受體均存在于RPE細(xì)胞基底膜。Hunt等［10］在人RPE細(xì)胞頂部和基底部發(fā)現(xiàn)TfR，這可能與鐵離子直接穿過RPE進(jìn)入視細(xì)胞有關(guān)。Hawkins［11］發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)含有大量的 Tf，Laicine等［12］研究證明玻璃體內(nèi)至少部分的Tf是由眼球自身的細(xì)胞合成的。DMT1可見于雙極細(xì)胞體及軸突末端、水平細(xì)胞體和光感受器細(xì)胞胞體［13］。Burdo等［14］培養(yǎng)牛 RPE 細(xì)胞發(fā)現(xiàn)通過血-視網(wǎng)膜屏障的鐵離子的量是由RPE細(xì)胞內(nèi)的鐵離子濃度決定的。

2 視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)鐵的調(diào)節(jié)

視網(wǎng)膜細(xì)胞中鐵離子代謝的相關(guān)分子主要有鐵蛋白、Tf、TfR、DMT1、FPN1、海帕西啶、銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，CP)等。近幾年研究證明視網(wǎng)膜細(xì)胞可表達(dá)多種基因維持自身鐵代謝平衡，包括HLA相關(guān)蛋白 HFE［15］、TfR2［16］、FPN1［17］、海帕西啶［18］和 HJV(haemojuvelin)［19］。

海帕西啶為肝細(xì)胞合成和分泌的鐵代謝調(diào)節(jié)肽激素，是與CP同源的含銅蛋白。海帕西啶具有亞鐵氧化酶活性［20］，通過將Fe2+氧化為Fe3+輔助鐵的輸出。早期對轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，海帕西啶基因缺失導(dǎo)致小鼠多個(gè)臟器組織發(fā)生嚴(yán)重的鐵超載，過表達(dá)海帕西啶基因則導(dǎo)致大多數(shù)小鼠在出生后不久便死亡，存活下來的小鼠也出現(xiàn)了嚴(yán)重的鐵缺乏和低色素性小紅細(xì)胞性貧血癥狀。Gnana-Prakasam等［21］通過一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)，海帕西啶調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)是通過其在機(jī)體中結(jié)合FPN1并且下調(diào)FPN1水平來實(shí)現(xiàn)的。海帕西啶廣泛分布于視網(wǎng)膜細(xì)胞，其中Mülle膠質(zhì)細(xì)胞和光感受器細(xì)胞可表達(dá)海帕西啶。尚未證明RPE細(xì)胞能直接表達(dá)海帕西啶，血液循環(huán)中的海帕西啶與FPN1結(jié)合共同參與RPE細(xì)胞內(nèi)鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)［22-23］。在CP和海帕西啶基因雙敲除的小鼠中，視網(wǎng)膜出現(xiàn)鐵沉積并且退化［24］，提示海帕西啶在視網(wǎng)膜鐵調(diào)節(jié)中至關(guān)重要。

FPN1是目前發(fā)現(xiàn)的唯一的跨膜鐵輸出蛋白［25］。研究表明，F(xiàn)PN1在亞鐵氧化酶 CP或海帕西啶的輔助作用下，將Fe2+轉(zhuǎn)運(yùn)出腸吸收細(xì)胞的基底面，并且直接參與巨噬細(xì)胞鐵的釋放。研究發(fā)現(xiàn)在鼠視網(wǎng)膜中，F(xiàn)PN1基因廣泛表達(dá)于RPE基底部、光感受器細(xì)胞的內(nèi)節(jié)、內(nèi)外叢狀層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層。

HFE與β2微球蛋白結(jié)合，下調(diào)TfR和海帕西啶的濃度，HJV也參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)海帕西啶濃度。在視網(wǎng)膜中，HFE僅分布于RPE細(xì)胞基底部，HJV表達(dá)于RPE細(xì)胞頂部、Mülle膠質(zhì)細(xì)胞、光感受器細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。

3 視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)鐵超載與鐵毒性

3.1 鐵毒性的機(jī)制 盡管鐵在細(xì)胞中有著嚴(yán)格的調(diào)節(jié)機(jī)制維持鐵穩(wěn)態(tài)，但隨著鐵沉積的加重，多余鐵可導(dǎo)致細(xì)胞的損傷。鐵毒性作用主要基于Fenton化學(xué)作用:鐵與過氧化氫、超氧陰離子等活性氧中間物發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧自由基如羥自由基。這些分子可以引起一系列的級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而破壞細(xì)胞的磷脂膜、蛋白質(zhì)和核酸等，引起細(xì)胞病變造成細(xì)胞損傷甚至死亡。視網(wǎng)膜高氧代謝、長期的吞噬、高濃度的多不飽和脂肪酸、光照暴露都為氧化應(yīng)激提供了理想的環(huán)境。外層視網(wǎng)膜尤其是光感受器外節(jié)的胞膜上含有高濃度的多不飽和脂肪酸，且此處氧分壓接近于動(dòng)脈血的氧分壓，因此多不飽和脂肪酸極易被氧及其衍生物所氧化［26］。

3.2 鐵與年齡相關(guān)性黃斑變性 年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)已經(jīng)成為中老年人群主要的眼部疾病。盡管AMD被公認(rèn)為是一個(gè)多因素疾病，具體病因不明，在它的發(fā)展過程中，氧化應(yīng)激仍具有重要的作用。國外一項(xiàng)年齡相關(guān)性疾病研究結(jié)果顯示口服抗氧化劑和鋅可以顯著延緩AMD的進(jìn)展［27］。雖然引起AMD氧化應(yīng)激的具體因素還不清楚，但在死后AMD患者的視網(wǎng)膜中見大量鐵沉積［28］，RPE細(xì)胞、Bruch膜和玻璃膜疣上可見大量的鐵螯合物［29］。研究發(fā)現(xiàn) AMD患者的Tf濃度明顯升高［30］，黃斑區(qū)鐵含量隨年齡增加而增加［31］。CP和海帕西啶基因雙敲除的小鼠因?yàn)殍F超載出現(xiàn)RPF內(nèi)物質(zhì)沉積及視網(wǎng)膜下新生血管等類似AMD的視網(wǎng)膜變性。這些都證明鐵超載與AMD密切相關(guān)，有報(bào)道稱磷酸脂酶A2在鐵超載引起的視網(wǎng)膜變性中發(fā)揮重要作用［32］。

阿爾茨海默?。?3］和心血管疾?。?4］在進(jìn)程與發(fā)展中都存在著鐵調(diào)節(jié)機(jī)制的破壞，這兩者在流行病學(xué)上與AMD有著密切聯(lián)系。炎癥因子也參與這些疾病的發(fā)展，鐵與炎性反應(yīng)可能調(diào)節(jié)細(xì)胞中海帕西啶濃度，引起組織內(nèi)鐵沉積。

3.3 鐵與遺傳性視網(wǎng)膜疾病 低銅藍(lán)蛋白血癥、血色素沉著病、泛酸激酶相關(guān)神經(jīng)退行性病變等遺傳性疾病均可引起視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)鐵沉積，從而造成視網(wǎng)膜退行性改變。

3.3.1 低銅藍(lán)蛋白血癥 低銅藍(lán)蛋白血癥是一種罕見的由血清CP基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病，臨床表現(xiàn)為糖尿病、視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)退行性變?nèi)髡?。CP是一種主要由肝臟合成、分泌的蛋白，正常情況下是不能通過血-視網(wǎng)膜屏障進(jìn)入視網(wǎng)膜組織內(nèi)，CP可將 Fe2+氧化成Fe3+，并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到血漿前轉(zhuǎn)鐵蛋白合成Tf，CP缺失則Tf不能利用鐵或不能和鐵結(jié)合，將導(dǎo)致鐵離子在細(xì)胞中大量積聚。Yamaguchi等［35］對1例56歲低銅藍(lán)蛋白血癥患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)患者雙眼視網(wǎng)膜發(fā)生退行性改變，F(xiàn)AA提示后極部病損區(qū)視網(wǎng)膜血流障礙，EGG出現(xiàn)a波、b波波幅下降。CP基因敲除的小鼠視網(wǎng)膜下生成新生血管，光感受器細(xì)胞發(fā)生退行性改變，外節(jié)出現(xiàn)鐵沉積，RPE細(xì)胞增生、肥大、壞死并伴隨鐵沉積［25］。

3.3.2 血色素沉著病 大多數(shù)血色素沉著病是由HFE基因突變引起的器官組織鐵質(zhì)沉著。正常HFE蛋白與TfR1結(jié)合，降低TfR和 Tf親和力，減少鐵離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。少部分血色素沉著病是由FPN1、HJV、TfR2和海帕西啶基因突變引起［36］。FPN1突變可降低細(xì)胞排出鐵離子、HFE、HJV、TfR2，海帕西啶基因突變可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)海帕西啶調(diào)節(jié)障礙，這些調(diào)節(jié)失衡導(dǎo)致細(xì)胞組織中鐵沉積。Roth等［37］發(fā)現(xiàn)原發(fā)性血色素沉著病患者的視盤周圍的RPE細(xì)胞、睫狀體上皮細(xì)胞和鞏膜均有鐵沉積，并且出現(xiàn)玻璃膜疣。海帕西啶基因敲除的大鼠出現(xiàn)RPE細(xì)胞增生肥大等類似視網(wǎng)膜鐵沉積的病理改變。

3.4 鐵離子與感染性視網(wǎng)膜疾病 炎性反應(yīng)可引起肝細(xì)胞大量表達(dá)海帕西啶，降低血液中鐵離子濃度，減少病原體生長繁殖。研究發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)注射細(xì)菌胞壁脂多糖引起視網(wǎng)膜大量表達(dá)海帕西啶，且脂多糖可調(diào)節(jié) Müller膠質(zhì)細(xì)胞和 RPE細(xì)胞表達(dá)海帕西啶［15］，Müller膠質(zhì)細(xì)胞、光感受器細(xì)胞和 RPE細(xì)胞內(nèi)FPN1濃度降低。脂多糖誘發(fā)視網(wǎng)膜細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，尤其在內(nèi)外核層，所以慢性視網(wǎng)膜細(xì)菌感染破壞視網(wǎng)膜鐵離子平衡，引起視網(wǎng)膜損傷。

免疫缺陷的患者容易感染巨細(xì)胞病毒引發(fā)視網(wǎng)膜炎［38］。患者感染巨細(xì)胞病毒，一方面通過降低細(xì)胞HFE的表達(dá)，使胞內(nèi)鐵離子濃度增加，加快病毒復(fù)制;另一方面由于RPE細(xì)胞內(nèi)TfR1水平降低伴鐵蛋白增加，出現(xiàn)鐵沉積，進(jìn)一步發(fā)生脂質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成細(xì)胞損害。

4 總結(jié)

視網(wǎng)膜內(nèi)鐵代謝失衡是導(dǎo)致視網(wǎng)膜退行性疾病發(fā)病的重要原因之一。視網(wǎng)膜內(nèi)鐵的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、輸出等環(huán)節(jié)都受到非常嚴(yán)格的調(diào)控，各種鐵代謝相關(guān)蛋白相互協(xié)作共同維持著視網(wǎng)膜內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。隨著研究的不斷深入，特別是對鐵代謝相關(guān)蛋白基因的研究，為探索視網(wǎng)膜內(nèi)鐵代謝具體機(jī)制提供了很好的切入點(diǎn)，為研究和治療鐵代謝失衡導(dǎo)致的疾病提供更多的理論依據(jù)。

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