陳皓倫,白延平(綜述),王晨霞(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院心血管二病區(qū)，陜西 延安 716000)

心源性猝死(Sudden cardiac death，SCD)如心搏驟停一樣，是全球范圍內(nèi)的一個(gè)重要的健康問題[1]。據(jù)估計(jì)，在美國SCD的發(fā)生率從以往的每年不足20萬人上升到45萬人。世界衛(wèi)生組織定義SCD為在急性癥狀出現(xiàn)后1 h內(nèi)死亡，或在監(jiān)測中無癥狀出現(xiàn)的24 h內(nèi)死亡，排除疾病終末事件同樣可能為突發(fā)性心律失常的非心臟疾病，如肺栓塞、藥物過量等[2]。

Framingham心臟研究指出，在20年的隨訪中，13%的死亡原因?yàn)殁溃?0%的猝死是由于冠狀動(dòng)脈疾病所導(dǎo)致。猝死的誘發(fā)機(jī)制中，室性纖顫占65%～80%、室性心動(dòng)過速占7%～10%、心電機(jī)械分離占20%～30%[3]。病理解剖可以發(fā)現(xiàn)不可逆的心肌纖維樣變性、水腫、壞死和細(xì)胞浸潤。

1 危險(xiǎn)因素

約80%的SCD患者有冠狀動(dòng)脈型心臟病，SCD與冠狀動(dòng)脈型心臟病在流行病學(xué)研究上有很強(qiáng)的相似程度。研究數(shù)據(jù)表明，以下變量與高危SCD患者相關(guān)：①第一次有記錄心律失常時(shí)發(fā)生的昏厥；②紐約分級(jí)Ⅲ或Ⅳ；③心肌梗死后早期發(fā)生的室性心動(dòng)過速/心室纖顫；④有心肌梗死病史[4]。其他的因素還有年齡、高血壓、左心室肥大、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、血膽固醇量升高、糖耐量異常、肺活量降低、吸煙、肥胖和心率也都被認(rèn)為對(duì)SCD的識(shí)別有作用。有報(bào)道認(rèn)為心肌梗死家族史也與原發(fā)性心臟停搏有關(guān)，另外一部分早期發(fā)生SCD的高?；颊邉t被認(rèn)為與遺傳性的離子通道疾病或心肌病有關(guān)，如長QT綜合征或短QT綜合征、肥厚性心肌病、致心律失常性右心室發(fā)育不良[5]。

2 流行病學(xué)及病因?qū)W

2.1冠狀動(dòng)脈型心臟病 冠狀動(dòng)脈型心臟病是最常見導(dǎo)致SCD的原因。在急性ST段抬高型心肌梗死中，有10%的患者發(fā)生突發(fā)性回室性心動(dòng)過速，其中85%的患者在心肌梗死后的第一個(gè)48 h內(nèi)發(fā)生[6]。院外急性心肌梗死發(fā)作導(dǎo)致病死率很高，而大部分死亡發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后的1 h內(nèi)，其機(jī)制主要是急性左冠狀動(dòng)脈循環(huán)閉塞及伴隨的室性心律失常。局部心肌血流的突然改變歸因于冠狀動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，如痙攣、血小板性血栓或斑塊破裂等都會(huì)驅(qū)使急性心肌缺血加劇，從而直接影響心臟電生理導(dǎo)致室性心律失常。值得注意的是，在尸檢以及心臟停搏后存活的病例中，超過50%的SCD患者有陳舊性心肌梗死病史[6]。有研究指出，在程序化的心電刺激條件下，心肌瘢痕面值的大小與可誘導(dǎo)性的室性心律失常相關(guān)[7]。

冠狀動(dòng)脈起源異常是一個(gè)重要而又較為罕見的導(dǎo)致SCD的病因，尤其在青少年和年齡≤35歲成年人群中[8]。Eckart等[7]的一項(xiàng)研究指出，在39例冠狀動(dòng)脈因素導(dǎo)致死亡的病理尸檢中，21例發(fā)現(xiàn)存在冠狀動(dòng)脈起源異常，最常見的病理學(xué)改變是左主冠狀動(dòng)脈開始于右冠狀竇，經(jīng)過主動(dòng)脈與右心室流出道之間。當(dāng)然，冠狀動(dòng)脈起源異常的發(fā)生率仍然十分的低，對(duì)于年輕患者而言，最能幫助診斷冠狀動(dòng)脈起源異常的指標(biāo)是前驅(qū)癥狀的出現(xiàn)。盡管經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖能使冠狀動(dòng)脈起源異常成像，但CT或磁共振成像及冠狀動(dòng)脈造影對(duì)此的診斷更具敏感性和特異性。

2.2心肌病 心肌病是SCD發(fā)生的第二個(gè)重要的因素。左心室功能失調(diào)是缺血性心肌病或非缺血性心肌病患者中發(fā)生SCD的一個(gè)重要獨(dú)立因素。相關(guān)研究表明，在心臟停搏后存活的左心室射血分?jǐn)?shù)<30%的患者中，在無誘導(dǎo)型室性心動(dòng)過速的情況下，1～3年內(nèi)發(fā)生SCD的人數(shù)超過30%；而在可誘導(dǎo)型室性心動(dòng)過速的情況下，盡管使用相應(yīng)抑制誘導(dǎo)型室性心動(dòng)過速的前提下，發(fā)生SCD的人數(shù)仍在15%～50%。在這些患者中，SCD的發(fā)生可能歸因于急性或進(jìn)行性的泵衰竭，或原發(fā)性心律失常，導(dǎo)致心電學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定甚至死亡[9]。

2.2.1肥厚性心肌病 肥厚性心肌病(hypertrophic cardiac myopathy,HCM)是一種以心肌肥大為特點(diǎn)的負(fù)荷異常性遺傳性心肌病。據(jù)流行病學(xué)估計(jì)，在年輕成年人的發(fā)生率約為1∶25萬。盡管所熟知的HCM的死因一般為室性心動(dòng)過速，但最新數(shù)據(jù)表明，室性心律失常導(dǎo)致SCD的比率正在以每年1%的速度減少[8]。而在家族性HCM中，基因突變因素導(dǎo)致的SCD占全部SCD的45%以上，它們能編碼β肌球蛋白重鏈、肌球相關(guān)蛋白C以及心臟肌鈣蛋白T，約88%的致死性疾病基因存在于上述3個(gè)基因點(diǎn)上[8]。年輕患者中，β肌球蛋白重鏈突變能導(dǎo)致顯著的心肌肥厚性高滲透性癥狀、嚴(yán)重的心力衰竭以及不良的預(yù)后，從而導(dǎo)致SCD。內(nèi)科醫(yī)師致力于對(duì)如此相對(duì)少數(shù)的存在潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者的診斷工作，目的就是為了強(qiáng)調(diào)這些患者提前接受心臟除顫起搏器植入術(shù)治療的重要性。2003年，美國心臟學(xué)會(huì)和歐洲心臟學(xué)會(huì)共同推薦所有HCM患者接受一些能快速獲得的關(guān)鍵臨床參數(shù)來進(jìn)行評(píng)估，這些參數(shù)被認(rèn)為能夠反映潛在心臟疾病的嚴(yán)重程度，以及由HCM而導(dǎo)致的SCD的風(fēng)險(xiǎn)。Christiaans等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究提出了臨床上導(dǎo)致HCM患者發(fā)生SCD“主要的”或“可能的”危險(xiǎn)因素，其臨床參數(shù)為：①流產(chǎn)前心臟停搏或自發(fā)性持續(xù)性室性心動(dòng)過速。有報(bào)道指出，7年內(nèi)病死率約為33%，5年內(nèi)發(fā)生SCD或接受心臟除顫起搏器植入術(shù)治療者約41%[11]。②非持續(xù)性室性心動(dòng)過速，被證實(shí)為SCD的一個(gè)非常重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別在年輕人群中，曾報(bào)道非持續(xù)性室性心動(dòng)過速的平均危險(xiǎn)比為2.89(95%CI2.21～3.58)[11]。③不能解釋的昏厥，有三項(xiàng)研究曾報(bào)道不能解釋的昏厥癥狀在SCD中的發(fā)現(xiàn)比重明顯增加，平均危險(xiǎn)比為2.68(95%CI0.97～4.38)[12-14]。④極端左心室厚度≥30 mm，目前對(duì)于此參數(shù)仍沒有較一致的共識(shí)，然而其平均危險(xiǎn)比為3.10(95%CI1.81～4.40)[15]。⑤運(yùn)動(dòng)測試中的異常血壓反應(yīng)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)伴有運(yùn)動(dòng)測試中的異常血壓反應(yīng)的HCM患者對(duì)SCD的發(fā)生有重要意義，但是一項(xiàng)研究指出，運(yùn)動(dòng)中的異常血壓反應(yīng)的危險(xiǎn)性只有在年齡約為50歲的患者群體中才會(huì)有增加，平均危險(xiǎn)比為1.30(95%CI0.64～1.96)[13]。⑥家族性早發(fā)生型SCD，是一個(gè)獨(dú)立的、但SCD預(yù)警能力較差的因素，平均危險(xiǎn)比為1.27(95%CI1.16～1.38)[13]。

2.2.2心律失常性右心室發(fā)育不良 心律失常性右心室發(fā)育不良(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)是一種右心室進(jìn)行性纖維脂肪滲透性的慢性疾病，常被認(rèn)為與導(dǎo)致青少年及成年人SCD的心律失常相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過50%的ARVC有家族史，一級(jí)和二級(jí)親屬的患病率也較高[16]。此疾病患病率約為1∶5000，而死亡數(shù)每年處于2%～4%[17]，該病的遺傳模式符合常染色體顯性遺傳、伴外顯不完全。ARVC常被發(fā)現(xiàn)與彌漫性掌跖角化病和羊毛狀發(fā)有關(guān)?；蛐头譃闃蛄Ｐ?Naxos病)和非橋粒型。目前已有12個(gè)相關(guān)基因位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，而有報(bào)道指出發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)有8個(gè)，不同的突變位點(diǎn)編碼不同的橋粒蛋白[18]。Naxos病是同時(shí)發(fā)生ARVC、羊毛狀發(fā)和彌漫性掌跖角化病三種癥狀的綜合征。致病的基因突變方式被發(fā)現(xiàn)一種是在染色體17q21上的細(xì)胞橋粒斑蛋白基因上的雙缺失堿基，橋粒斑蛋白基因在常染色體顯性ARVC中被第一次分離出來。利用候選基因分析法在細(xì)胞橋粒研究上，可以把致病突變分為血小板親和蛋白、橋粒芯蛋白、橋粒膠蛋白。

因?yàn)榇蠖鄶?shù)的ARVC突變是“私有的”突變，50%以上的病例沒有攜帶以往被認(rèn)知的致病基因，因此沒有符合基因診斷的并不能排除這種疾病。然而，在可疑的病例中，在相關(guān)指標(biāo)到達(dá)臨界值的情況下，對(duì)致病基因的鑒別能提供確診的證據(jù)。Bauce等[17]強(qiáng)調(diào)ARVC患者各自都有“私有的”突變，使得進(jìn)一步地在相同基因位點(diǎn)上的基因突變篩選更有意義。

心電圖表現(xiàn)為心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)(特別是在V2導(dǎo)聯(lián))的T波倒置，伴有或不伴有右心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)上QRS波群持續(xù)時(shí)間≥110 ms；ε波，一種在V1或V2上出現(xiàn)的QRS波群上的小撓度[19]。在疾病的后期，有50%～67%的病例會(huì)與左心室和室間隔有關(guān)，預(yù)后不良。在這些病例中，運(yùn)動(dòng)能誘導(dǎo)室性心動(dòng)過速的發(fā)生，最常見的心律失常是持續(xù)性或非持續(xù)性的右室心動(dòng)過速，特別是伴有左束支傳導(dǎo)阻滯的病例中。ARVD的患者典型的表現(xiàn)有心悸(27%)、昏厥(26%)、SCD(23%)，常在20～50歲之間發(fā)生[20]。心肌活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，它能顯示纖維脂肪的浸潤情況。然而，右心室造影或磁共振成像是更容易被接受的檢查方式。ARVD的治療一般包括抗心律失常藥物、射頻消融術(shù)以及除顫器植入術(shù)。

2.3左心室肥大 左心室肥大是導(dǎo)致心源性疾病高病死率的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是有高血壓性心臟病及缺血性心臟病病史的SCD患者。多種疾病能導(dǎo)致左心室肥大，包括心臟瓣膜病、梗阻性或非梗阻性HCM、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓伴右心室肥大、多種先天性心臟異常。左心室肥大通過來源于局部瘢痕組織的心電不均勻性影響心律失常的易患性，這些瘢痕組織常被認(rèn)為是由于心內(nèi)膜下缺血及隨后的心肌重構(gòu)導(dǎo)致的。有趣的是，心肌瘢痕組織多出現(xiàn)在過度肥大的心肌區(qū)域，瘢痕的范圍也被認(rèn)為與猝死的臨床誘因有關(guān)[21]。

2.4浸潤性心肌病 原發(fā)性淀粉樣變性是一種蛋白質(zhì)沉積紊亂疾病，可能涵蓋了約1/3的SCD病例。盡管竇房結(jié)是最常見的發(fā)生淀粉樣沉積的地方，希氏束受影響也常常與惡性心律失常相關(guān)。心室肌的淀粉樣沉積物能導(dǎo)致心電不均勻性和延遲心肌激活，增加SCD的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5先天性心臟異常 法洛四聯(lián)癥、大動(dòng)脈異位、主動(dòng)脈瓣狹窄、肺血管栓塞是主要的增加SCD發(fā)生率的先天性心臟異常。SCD被認(rèn)為是先天性復(fù)雜性心臟病變手術(shù)修復(fù)后的一個(gè)晚期并發(fā)癥，如法洛四聯(lián)癥、大動(dòng)脈異位以及原發(fā)性或繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。在法洛四聯(lián)癥中，QRS波延長與右心室的大小和潛在SCD風(fēng)險(xiǎn)的患者相關(guān)聯(lián)。

2.6年輕競技運(yùn)動(dòng)員人群中的SCD 在年輕運(yùn)動(dòng)員群體中SCD發(fā)生率仍然沒有明確。一份意大利的前瞻性研究表明，在運(yùn)動(dòng)員中SCD的發(fā)生率每年為2.1/10萬，主要的病因?yàn)檫z傳性心血管系統(tǒng)異常[22]。在美國，HCM導(dǎo)致的SCD占總死亡人數(shù)的36%，其次是先天性冠狀動(dòng)脈異常，占總死亡人數(shù)的17%，ARVC和離子通道病各占4%和3%[23]。在歐洲，特別是在意大利的威尼托地區(qū)，運(yùn)動(dòng)員最常見的SCD病因?yàn)锳RVC，占總死亡人數(shù)的22%，其次是冠狀動(dòng)脈起源異常，占總數(shù)的12%[23]。

2.7原發(fā)性電生理性異常 原發(fā)性心生理異常的患者相當(dāng)于一系列心肌器質(zhì)性正常而心電生理紊亂的原發(fā)性心臟問題。長QT綜合征(long QT syndrome,LQTS)是心室負(fù)極的異常，特點(diǎn)在于增加多態(tài)性室性心律失常(扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速)的發(fā)生以及SCD。因?yàn)榕まD(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速能導(dǎo)致腦缺氧從而產(chǎn)生癲癇，LQTS被認(rèn)為是表現(xiàn)明顯耐藥癲癇紊亂癥狀的重要原因。情感壓力及運(yùn)動(dòng)被發(fā)現(xiàn)能通過提高兒茶酚胺的濃度引起上述患者的心律失常和昏厥癥狀[24]。LQTS是一種先天和后天因素都能導(dǎo)致的多源性疾病。主要的癥狀表現(xiàn)在遺傳性離子通道紊亂。離子通道的異常主要影響鉀離子、鈉離子、鈣離子通道，導(dǎo)致心室復(fù)極的延長或縮短，也能產(chǎn)生一種導(dǎo)致心電生理異質(zhì)性的底物，誘導(dǎo)室性心動(dòng)過速和SCD的進(jìn)程發(fā)展。對(duì)LQTS的危險(xiǎn)性進(jìn)行分層，其預(yù)后不一，常常受到QTc間期、環(huán)境因素、年齡、基因型和對(duì)應(yīng)治療的影響[25]。室性心律失常在LQTS1和LQTS2中較為常見，但是在LQTS3中表現(xiàn)最為嚴(yán)重。產(chǎn)后患者更易出現(xiàn)惡性心律失常[26]。

2.7.1高風(fēng)險(xiǎn)性LQTS 患者包括以下情況：①先天性耳聾；②惡性心律失常導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性昏厥；③有猝死家族史；④QTc>500 ms；⑤2∶1房室傳導(dǎo)阻滯；⑥T波電交替；⑦LQTS3基因型。Priori等[25]指出，在LQTS1、LQTS2和LQTS3的男性中，當(dāng)QTc>500 ms時(shí)，40歲以下人群發(fā)生重要事件(昏厥、心臟停搏、猝死)的可能性高(>50%)。

2.7.2先天性LQTS 在美國，每年先天性LQTS可導(dǎo)致3000～4000例兒童猝死，發(fā)病率為1/7000～1/10000[27-28]。盡管扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速是最常見的心律失常，但室性期前收縮、單型性室性心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩以及房室傳導(dǎo)阻滯也在一些此類患者中發(fā)現(xiàn)；QT延長在過去很長時(shí)間被認(rèn)為有家族遺傳性，直到最近其在基因?qū)W上才得以闡明，7個(gè)突變的基因位點(diǎn)被確認(rèn)，三種導(dǎo)致心律失常的基因型包括LQT1(42%)、LQT2(45%)、LQT3(8%)[29-30]。

2.7.3獲得性LQTS 獲得性LQTS常常是電解質(zhì)失衡以及藥物治療導(dǎo)致的。細(xì)胞內(nèi)的鉀離子和鎂離子缺乏延長的心肌復(fù)極，臨床上被認(rèn)為是低鉀血癥、低鎂血癥和QT間期進(jìn)行性延長。

2.7.4短QT 最近，QTc間期<360 ms(典型的<300 ms)的患者被發(fā)現(xiàn)存在由于心室纖顫導(dǎo)致的猝死的高危險(xiǎn)性，這種情況現(xiàn)在被稱為先天性SQTS。這類患者常有持續(xù)性或陣發(fā)性心房顫動(dòng)(24%)。5個(gè)基因位點(diǎn)的突變被發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致SQTS。在SQTS中，奎尼丁能有效地延長QT間期，使QT間期能隨R-R間期的改變而協(xié)調(diào)，減少心臟事件的發(fā)生。

2.7.5Brugada綜合征 1992年，Brugada綜合征被定義為是在心臟結(jié)構(gòu)正常伴隨心電圖右心室傳導(dǎo)阻滯的、由于特發(fā)性心室纖顫導(dǎo)致的一系列包括昏厥發(fā)作和(或)猝死的疾病。1998年，基因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)其與一心臟鈉離子通道的基因突變相關(guān)，與能編碼心臟離子通道中α亞基的SCN5A基因上的突變有關(guān)，導(dǎo)致通道功能損傷。然而在Brugada綜合征中，SCN5A基因受影響的比例<30%。盡管其為常染色體遺傳模式，但臨床資料顯示男女比例為8∶1。流行病學(xué)中，其世界范圍內(nèi)的發(fā)生率為0.1%，但在東南亞這個(gè)數(shù)值為3%[31-34]。

2.7.6兒茶酚胺型多態(tài)性室性心動(dòng)過速 也被稱為家族性多態(tài)性室性心動(dòng)過速，是一種罕見的以伴有連續(xù)性QRS波形態(tài)改變的疾病。與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速不同，在兒茶酚胺型多態(tài)性室性心動(dòng)過速中，QT間期的基線是正常的。心律失常在兒童時(shí)期出現(xiàn)典型表現(xiàn)。常見的癥狀包括昏厥、室性心動(dòng)過速(一般為非持續(xù)性)或心室纖顫。在運(yùn)動(dòng)、注射異丙腎上腺素后、精神緊張導(dǎo)致腎上腺素激增等情況下容易出現(xiàn)，報(bào)道過的病例有30%是心臟結(jié)構(gòu)正常的家族性的，與鈣釋放通道基因突變有關(guān)。最近有報(bào)道認(rèn)為，兒茶酚胺型多態(tài)性室性心動(dòng)過速在突變中編碼錨蛋白B[35-36]。

3 小 結(jié)

在過去的30多年中，對(duì)SCD的理解和治療分析方面已經(jīng)取得了革命性的進(jìn)展。終末性心律失常的結(jié)構(gòu)以及電生理機(jī)制也已經(jīng)被闡明。一系列的基因突變及基因多態(tài)性因素也得到確定，進(jìn)一步加深了對(duì)離子通道結(jié)構(gòu)和功能的理解。同時(shí)，基于對(duì)抗心律失常藥物帶來的危害性得到一系列隨機(jī)試驗(yàn)的確證，除顫器植入術(shù)的有效性及優(yōu)勢使其逐漸成為預(yù)防SCD的重要措施而將得到進(jìn)一步推廣。正因?yàn)榇蟛糠諷CD的發(fā)生不會(huì)表現(xiàn)出典型先兆特征，目前預(yù)防SCD發(fā)生的最大挑戰(zhàn)仍然是準(zhǔn)確地鑒別出存在SCD風(fēng)險(xiǎn)的患者，從而做好基礎(chǔ)的預(yù)防。

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