張婧，張寧，喬慧，王春雪，趙性泉，王擁軍

多種方法已經(jīng)明確人類的吞咽需要多個腦區(qū)參與，主要集中在主要感覺運動區(qū)皮質(zhì)/前運動區(qū)、前扣帶、島葉、頂枕區(qū)等[1-5]。這些區(qū)域與吞咽的計劃[1]、意愿[2]、調(diào)節(jié)[3]等有關(guān)。高時間分辨率的腦磁圖研究提示前扣帶或后扣帶回可能是吞咽啟動信號發(fā)出的區(qū)域[4-5]。吞咽功能的腦磁圖研究很少針對卒中患者。本研究的目的是描述卒中患者在自主吞咽過程中所激活的相關(guān)腦區(qū)及其時間順序，與既往的正常對照對比，為分析吞咽皮質(zhì)的功能提供資料。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1周內(nèi)連續(xù)住院的卒中患者，符合世界衛(wèi)生組織卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，要求意識清楚，無感覺性失語，能夠站立，并且經(jīng)臨床吞咽評估確定存在吞咽障礙[7]?？勺R別并配合電視透視檢查、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRⅠ）及腦磁圖檢查過程中吞咽的信號指令。給予口頭或書面的知情同意書者。有嚴(yán)重內(nèi)科系統(tǒng)疾病，神經(jīng)功能缺損使得患者不能遵循檢查指令并完成吞咽指令，拒絕完成腦磁圖或電視透視檢查者排除。本研究通過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器設(shè)備 采用151通道Omega2000全頭型生物磁儀（CTF.co，Canada）進(jìn)行腦磁信號的采集。通過頭位置指示器將頭的位置進(jìn)行數(shù)字化處理，建立數(shù)字化坐標(biāo)系，以雙側(cè)耳前點、鼻根處為標(biāo)示點，建立坐標(biāo)系。通過固定在頭表面的4個線圈確定頭的位置。MRⅠ掃描前在雙側(cè)耳前點及鼻根部用維生素E膠丸固定，以便在腦磁圖與MRⅠ圖像疊加時使用同一坐標(biāo)系統(tǒng)。將2個表面電極分別放置于雙側(cè)的頜下肌群，記錄吞咽過程中頜下肌群收縮的肌電信號，以表示吞咽啟動的時間。

1.2.2 數(shù)據(jù)采集及分析方法 患者平臥于檢查床，頭放置于杜瓦頭盔中，避免左右或上下?lián)u動?；颊叽┲拶|(zhì)病號服，去除身體上佩戴的所有金屬物品，避免磁場干擾。腦磁圖信號的采樣頻率625 Hz，由帶通1～15 Hz濾過，并經(jīng)過1000 Hz數(shù)字化處理。由采集數(shù)據(jù)計算機(jī)自動疊加150次。以等電流偶極作為偶極模型描述皮質(zhì)活動。監(jiān)測垂直和水平眼電圖信號并自動去除超過150 μV的信號，去除眼動產(chǎn)生的電磁偽跡干擾。記錄肌電信號開始前－2500 ms內(nèi)激活腦區(qū)的部位及時間順序。肌電信號開始變化的時間點確認(rèn)為波幅增加到（29.0±1.5）μV。每隔16 ms分別記錄全頭及雙側(cè)半球的偶極場模式。

所有檢查者均行MRⅠ檢查，掃描程序：定位像采用矢狀擾相梯度回波序列，F(xiàn)lip Angle為30度，重復(fù)時間30 ms，回波時間17 ms。層厚1.5 mm，無間隔，矩陣256×256，激勵次數(shù)為2，掃描野30 cm×30 cm。

將MRⅠ檢查的圖像與腦磁圖的磁場變化結(jié)果融合，形成磁源性成像（magnetic source imaging，MSⅠ），可以同時表現(xiàn)磁場變化的時間模式，并能利用磁共振檢查的高空間分辨率，最終定位磁源的部位。

1.2.3 吞咽任務(wù)刺激模式 采用同功能磁共振研究相同的試驗設(shè)計，患者平臥于檢查床，頭部位于磁信號接收器內(nèi)。使用長度約1 m、直徑約4 mm塑料軟管，一端從受試者口唇中部進(jìn)入口腔內(nèi)距中切牙4 cm處，另一端連接20 ml注射器，試驗者手持注射器以每隔20 s、25 s、30 s、35 s時間不等的方式向受試者口腔注射室溫純凈水0.5～1 ml，注射時間為1 s左右，要求受試者一次咽下口腔中所有水，吞咽時間在1～2 s，共注射10次水。試驗開始之前，對受試者事先進(jìn)行注水練習(xí)，尋找能誘發(fā)吞咽的最低注水量，并避免頭部運動過多。但不向受試者透露注水時間間隔和總共注水次數(shù)。

1.2.4 后處理方法 腦磁圖數(shù)據(jù)接收及分析：采集的信號輸入采集計算機(jī)工作站進(jìn)行處理。在625 Hz處取樣，并應(yīng)用抗混淆過濾器，以200 Hz為分界點。數(shù)據(jù)收集后，采用3D數(shù)字轉(zhuǎn)換器將患者的頭部性狀轉(zhuǎn)換為數(shù)字模式，并定位電磁線圈的位置。采用Align軟件擬和每個患者的磁共振腦解剖圖像及腦磁圖的頭部數(shù)字模式，以便形成磁源性影像，幫助功能定位。用Talariach數(shù)據(jù)庫[8]確定這些體素的大概解剖定位。

2 結(jié)果

本研究共6例患者完成了腦磁圖檢查。MRⅠ證實幕上單側(cè)卒中者2例，腦干卒中4例。腦梗死5例，腦出血1例（表1，病例4）?；颊甙l(fā)病后均存在飲水嗆咳主訴。電視透視檢查提示咽期吞咽啟動延遲的患者4例（病例1～3，病例5）（表1）。咽吞咽啟動的潛伏期為0.03～0.12 s。另2例無吞咽延遲。

表1 患者的一般情況

2.1 吞咽任務(wù)激活腦區(qū) 5例患者得到磁源性影像。由于病例5的吞咽曲線擬和失敗，沒有得到腦磁場變化的分析結(jié)果，因此剔除。腦磁圖下自主吞咽所激活的腦區(qū)包括：島葉、中央回外側(cè)下部、前扣帶、后扣帶、額上回、額中回、直回、顳極、角回、枕葉、顳上回、顳中回后部等（表2）。圖1為位于初級運動區(qū)外側(cè)下部的偶極子（電流偶極子是錐體細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)電流所形成的）。

2.2 自主吞咽激活腦區(qū)的時間順序 綜合上述5例患者在自主吞咽任務(wù)中，獲得在吞咽動作起始前2500 ms左右內(nèi)激活偶極子（每16 ms）出現(xiàn)的部位及相應(yīng)時間點?？偨Y(jié)5個比較重要的腦區(qū)的激活時間，發(fā)現(xiàn)其最早激活時間也出現(xiàn)于相對較為恒定的時間段（表3）。

表2 5例卒中后吞咽障礙患者自主水吞咽激活腦區(qū)的分布

圖1 腦磁圖顯示位于初級運動區(qū)的外側(cè)面、靠下部的偶極子（紅色的點）

2.3 自主吞咽激活腦區(qū)的環(huán)路 所激活腦區(qū)并不是在整個吞咽處理過程中的單一時間段內(nèi)發(fā)生激活，而是在不同的時間段內(nèi)反復(fù)激活數(shù)次，形成3個環(huán)路。5例患者的神經(jīng)環(huán)路相對比較恒定。

環(huán)路1：丘腦、前扣帶、后扣帶、中央回、島葉、小腦環(huán)路。不同的患者，上述部位在環(huán)路中的順序可以有所不同。也可以在某次循環(huán)當(dāng)中不出現(xiàn)某個部位。例如病例1為前扣帶首先激活，經(jīng)過丘腦、中央回到達(dá)小腦，小腦的信息回到島葉，然后到達(dá)后扣帶回。而病例3則表現(xiàn)為中央回首先激活，然后到達(dá)前扣帶，經(jīng)過丘腦到達(dá)島葉，島葉將信息傳遞給小腦后回到后扣帶。

環(huán)路2：在第一個環(huán)路的基礎(chǔ)上，丘腦在將信息傳遞給下一個腦區(qū)時，同時發(fā)出信息到達(dá)腦干，再返回丘腦。到達(dá)腦干的部位可以是中腦、腦橋或者延髓。以腦橋多見。

環(huán)路3：感覺信息來自吞咽周圍器官，經(jīng)過腦干上傳到丘腦后到達(dá)島葉，經(jīng)過頂枕區(qū)和后扣帶，再回到額葉中央回，經(jīng)中央回到達(dá)延髓的背側(cè)。

3 討論

本研究利用腦磁圖觀察有吞咽障礙的卒中患者在自主吞咽任務(wù)中激活腦區(qū)的部位，結(jié)果與既往報道[1-3，9]一致。其中，中央前后回、前后扣帶、丘腦、島葉存在持續(xù)穩(wěn)定的激活，同既往研究結(jié)果一致[10]。腦區(qū)存在反復(fù)激活，根據(jù)激活的順序，提示存在激活環(huán)路。

本研究發(fā)現(xiàn)，在自主吞咽發(fā)生之前，初級運動區(qū)及初級感覺區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)激活[11-12]，這與既往的研究一致[13]。但初級運動感覺區(qū)的激活主要集中在右側(cè)半球，與既往研究的左側(cè)半球主側(cè)化結(jié)果相反[12]，提示吞咽障礙的患者可能存在右側(cè)半球的代償。研究顯示吞咽動作激活的感覺運動區(qū)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的半球間及半球內(nèi)的功能連接[14]。丘腦是基底節(jié)的重要結(jié)構(gòu)，所有的自主運動計劃，都有基底節(jié)的傳入[15]，是丘腦持續(xù)穩(wěn)定激活的原因。在5例患者都有殼核或尾狀核的激活，提示基底節(jié)的參與。這與既往功能磁共振的研究結(jié)果也是一致的[15]。既往腦磁圖研究發(fā)現(xiàn)只有自主水吞咽時才有左側(cè)島葉及額葉島蓋的激活[16]，本研究中島葉呈現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定激活。島葉由于介導(dǎo)感覺運動的傳入、傳出信息，故代表幕上吞咽神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點[17]。在前額葉、顳頂葉可見激活區(qū)域，但僅數(shù)個研究發(fā)現(xiàn)這些部位的持續(xù)激活[10]。以損傷部位為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)額葉皮質(zhì)損傷可以導(dǎo)致吞咽障礙[18]。由于腦磁圖時間分辨率高的緣故，某些腦區(qū)激活較既往本中心的功能磁共振研究所顯示的激活部位[19]出現(xiàn)率增高，例如后扣帶回、額極、額中回和額上回，前扣帶和島葉等。而腦干和小腦的激活出現(xiàn)率則與其相似。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前扣帶回、島葉等腦區(qū)在相對恒定的時間段內(nèi)激活，例如前扣帶回在2000 ms左右激活，5例患者中4例激活時間較為恒定。該結(jié)果同既往結(jié)果[4-5]一致。但本研究中上述部位的激活時間段較既往的研究[5]結(jié)果更早一些。Watanabe等[5]在其8例研究對象中，4例出現(xiàn)后扣帶回的激活，且后扣帶的激活早于前扣帶及島葉。本研究中5例患者均出現(xiàn)后扣帶的激活。4例患者后扣帶激活晚于前扣帶及島葉，這種近乎相反的結(jié)果可能與本研究中受試者為吞咽障礙的患者，其吞咽皮質(zhì)功能受損的緣故。有研究顯示在卒中后吞咽障礙的患者，前扣帶回血流量顯著低于無吞咽障礙的患者，提示該腦區(qū)是重要的吞咽皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)之一[20]。

表3 5例患者激活部位激活的相應(yīng)時間段或時間點（時間單位為-×103 ms）

本研究的結(jié)果顯示，有些腦區(qū)并不是在整個吞咽處理過程中的單一時間段內(nèi)發(fā)生激活，而是出現(xiàn)反復(fù)激活的情況，信號經(jīng)過某個區(qū)域后可能再次返回該區(qū)域而使其再次激活。例如丘腦、扣帶回、小腦、腦干、額葉等大多數(shù)吞咽任務(wù)前激活的腦區(qū)都存在反復(fù)激活。這種同一腦區(qū)反復(fù)激活的現(xiàn)象，Milliken等[21]在觀察口部運動的研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)，即感覺運動皮層、輔助運動區(qū)、小腦和丘腦在執(zhí)行運動過程中的不同時間都是激活的。

本研究中不同的患者存在共同的激活路徑，即相同的環(huán)路，在某些環(huán)路當(dāng)中的傳遞順序可以完全相同。例如所有患者都存在丘腦-額葉中央回-島葉-小腦-前扣帶-后扣帶-丘腦的激活環(huán)路。在上述環(huán)路的基礎(chǔ)上，丘腦往往同時與腦干發(fā)生往返信息的聯(lián)系，說明丘腦是上下級吞咽中樞的中繼站。許多運動計劃的部分閉合的環(huán)路，都與功能相關(guān)，將基底節(jié)、相關(guān)丘腦核團(tuán)與感覺運動區(qū)、補(bǔ)充運動區(qū)等相連。而且這種環(huán)路多平行存在，但功能相分離[15]。額葉的中央回很可能是最后發(fā)出吞咽指令的部位，為吞咽的執(zhí)行腦區(qū)。同時，由于存在腦干-丘腦-島葉-后扣帶-頂枕區(qū)這樣的通路，提示中央回可能接受來自頂枕葉、島葉、后扣帶等區(qū)域的信息，因此該區(qū)還有整合感覺處理信息的功能，參與吞咽的啟動[22]。由于島葉接受來自腦干的內(nèi)臟感覺，因此提示參與胃腸道的感覺運動功能[23]。

本研究是一個針對卒中后有吞咽障礙患者的初步預(yù)探索研究。所觀察到的環(huán)路仍需要更多健康受試者進(jìn)行驗證。本研究病例數(shù)相對較少，且每例患者的卒中病灶位置也不相同，因此目前的結(jié)果尚需要更大樣本量的研究來證實。今后研究也需要在同一卒中部位的多個患者內(nèi)完成。

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【點睛】

應(yīng)用磁源性成像進(jìn)行的預(yù)探索研究發(fā)現(xiàn)了卒中后吞咽困難患者吞咽皮質(zhì)激活相對固定的3個環(huán)路。