劉明霞LIU Mingxia

劉夢雨3LIU Mengyu

婁 昕3LOU Xin

肖華峰3XIAO Huafeng

馬 林3MA Lin

常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的MRI特征

劉明霞1,2LIU Mingxia

劉夢雨3LIU Mengyu

婁 昕3LOU Xin

肖華峰3XIAO Huafeng

馬 林3MA Lin

目的探討常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦?。–ADASIL）的MRI特點(diǎn)，提高對本病腦內(nèi)MRI表現(xiàn)的認(rèn)識。資料與方法回顧性分析經(jīng)臨床確診的7例CADASIL患者及其2例家系成員的顱腦MRI資料，其中5例進(jìn)行Notch3基因檢查，1例進(jìn)行皮膚組織活檢。分析患者腦內(nèi)病變的分布和信號特征。結(jié)果9例患者中3例MRI初診為CADASIL。5例Notch3基因突變，1例皮膚組織活檢證實(shí)血管平滑肌細(xì)胞表面出現(xiàn)嗜鋨顆粒沉積。MRI圖像顯示雙側(cè)額葉皮質(zhì)下與側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)廣泛、融合病灶，呈基本對稱性分布，呈稍長T1長T2信號，T2 FLAIR呈高信號9例；雙側(cè)顳極白質(zhì)病灶（O'Sullivan征）5例；外囊T2WI呈高信號6例；皮層下腔隙性病灶（SLLs）4例；基底節(jié)區(qū)、丘腦腔隙性梗死5例；橋腦T2WI呈高信號6例；微出血2例；僅1例發(fā)現(xiàn)小腦小片狀軟化灶；腦萎縮5例；3例檢出新發(fā)腦梗死。結(jié)論CADASIL的顱腦MRI特征主要為大致對稱分布的腦白質(zhì)病變、皮層下和深部灰質(zhì)多發(fā)腔隙性腦梗死、腦萎縮，具有一定的特征性，可以作為CADASIL初診篩查和隨訪的重要檢查方法。

CADASIL；磁共振成像

常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白 質(zhì) 腦 ?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarction and leukoencephalopathy, CADASIL）是一種非淀粉樣變性、非動脈硬化性的常染色體顯性家族遺傳性腦血管病，主要由人類染色體19p13的Notch3基因突變所致，典型的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的缺血性腦卒中、進(jìn)行性或階梯樣發(fā)展的智能減退及精神異常[1]。MRI對診斷CADASIL患者腦內(nèi)病變的敏感性高，可以發(fā)現(xiàn)無癥狀患者的腦內(nèi)病變。本研究回顧性分析7例CADASIL患者及其2例家系成員的顱腦MRI表現(xiàn)，探討CADASIL患者的MRI特征，為臨床診斷提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2006-01～2013-12解放軍總醫(yī)院收治住院的7例CADASIL患者及其2例家系成員的臨床資料及MRI圖像，其中5例進(jìn)行Notch3基因檢查，1例進(jìn)行皮膚組織活檢，均符合CADASIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]（表1），其余3例經(jīng)MRI和臨床檢查診斷為CADASIL。其中男5例，女4例；年齡36～56歲，平均（44.3±5.4）歲；臨床表現(xiàn)：5例肢體無力，4例出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，3例言語表達(dá)困難，2例出現(xiàn)頭痛，2例出現(xiàn)抑郁，1例無臨床癥狀。先證者1男，37歲，經(jīng)MRI檢查初診為CADASIL，然后行基因檢測檢查證實(shí)，其小姨（女，42歲）經(jīng)MRI檢查結(jié)合臨床檢查初診為CADASIL。先證者2男，51歲，經(jīng)MRI檢查初診為CADASIL，然后行基因檢測，其妹妹（女，45歲）經(jīng)MRI檢查結(jié)合臨床檢查診斷為CADASIL。

表1 CADASIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2 儀器與方法 采用GE Signa Excite 3.0T超導(dǎo)型全身MRI掃描儀，8通道頭部相控陣線圈，患者行顱腦MRI檢查，檢查序列：橫軸位T1WI：TR 500 ms，TE 9 ms，TI 750 ms，矩陣256×256，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數(shù)20；橫軸位T2WI：TR 4000 ms，TE 99 ms，矩陣256×256，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數(shù)20；液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fuid attenuated inversion recovery, FLAIR）T2WI序列：TR 9602 ms，TE 108 ms，TI 2400 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，層數(shù)22，視野24 cm×24 cm，矩陣320×224，激勵次數(shù)1；擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）：SE-EPI序列，軸位掃描，TR 10 000 ms，TE最小值，TI 2200 ms，b值取1000 mm2/s，層數(shù)20（均復(fù)制常規(guī)MRI的掃描線，使掃描層面與前相同）；采用常規(guī)三維時間飛躍法MRA序列進(jìn)行顱腦血管成像。其中1例患者行三維快速擾相梯度回波序列：TR 6.3 ms，TE 2.8 ms，TI 450 ms，層厚1.0 mm，層間距0，層數(shù)118，視野24 cm×24 cm，矩陣256×256，激勵次數(shù)1。

1.3 圖像分析 由2名主治醫(yī)師以上MRI診斷醫(yī)師采用雙盲法對MRI圖像腦內(nèi)病變分布和信號特點(diǎn)進(jìn)行分析。以腦室形態(tài)擴(kuò)大，腦溝、腦池、腦裂加深作為評價腦萎縮的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 基因檢測及皮膚組織活檢結(jié)果 4例患者Notch3基因3號和4號外顯子發(fā)現(xiàn)錯義突變，1例患者3號和4號外顯子之間非編碼序列的最后一個堿基存在G-T的雜合突變。1例皮膚組織活檢證實(shí)血管平滑肌細(xì)胞表面出現(xiàn)嗜鋨顆粒沉積。

2.2 MRI表現(xiàn) 9例患者雙側(cè)額葉皮質(zhì)下與側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大致對稱性分布病灶，呈稍長T1長T2信號，T2 FLAIR呈高信號。1例發(fā)現(xiàn)小腦小片狀軟化灶；3例檢出新發(fā)腦梗死，DWI呈高信號。MRA檢查8例顱內(nèi)較大動脈未見明顯異常，1例左側(cè)大腦中動脈狹窄。1例經(jīng)基因檢測確診先證者M(jìn)RI表現(xiàn)為雙側(cè)顳極白質(zhì)病灶（O'Sullivan 征）、外囊T2WI呈高信號、皮層下腔隙性病灶（SLLs）、丘腦腔隙性梗死，橋腦T2WI呈高信號，腦萎縮5例（圖1）。患者小姨無臨床癥狀，MRI可見雙側(cè)顳極白質(zhì)病灶（O'Sullivan 征）、外囊T2WI呈高信號、皮層下腔隙性病灶（SLLs）、丘腦腔隙性梗死，橋腦T2WI呈高信號，微出血（圖2）。9例患者中3例MRI初診為CADASIL。見表2。

表2 9例CADASIL的MRI特殊征象

圖1 男，37歲，CADASIL。雙側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)基本對稱性分布、稍長T1長T2信號，內(nèi)部散在小斑片樣長T1長T2信號（箭），雙側(cè)額葉腦溝加深提示腦萎縮（A）；雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦多發(fā)長T2信號軟化灶（箭頭）；外囊T2WI呈高信號（箭，B）；側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號（箭），外囊高信號（箭頭），顳葉白質(zhì)高信號（圓圈，C）；側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)散在腔隙性腦梗死，呈長T1信號（箭，D）

圖2 女，42歲，CADASIL。雙側(cè)顳極白質(zhì)長T2信號病灶（O'Sullivan征，箭），皮層下腔隙性病灶（SLLs，箭頭）；顳葉皮層與白質(zhì)之間多發(fā)呈線狀排列的小圓形低信號，與腦脊液信號一致（A）；內(nèi)囊前肢與外囊T2 FLAIR呈高信號，呈“人”字征（箭，B）；同一層面T1WI（C）和T2WI圖像（D）示側(cè)腦室旁微出血（圓圈），較新鮮出血顯示為小斑點(diǎn)/斑片狀T1高信號，T2等或低信號，陳舊出血顯示均為低信號

3 討論

3.1 CADASIL的臨床表現(xiàn)及流行病學(xué)特征 CADASIL是一種基因突變所致的顯性遺傳性全身性動脈病，其主要發(fā)病機(jī)制是與Notch3基因突變相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生退行性病變[2]。本病由Sourander等[3]于1977年首次報道；1994年，Bousser等[4]將本病正式命名為CADASIL。本病發(fā)病率約為1.98/10萬成年人[5]，也有些學(xué)者認(rèn)為CADASIL的實(shí)際發(fā)病率更高[6]。CADASIL一般中青年起病，有明顯的家族傾向，發(fā)病年齡在29～74歲之間，平均45歲[6,7]。CADASIL臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要有：①偏頭痛為主要臨床表現(xiàn)之一，多于疾病早期出現(xiàn)[8]，但我國患者以頭暈多見；②反復(fù)發(fā)作的腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作；③較常見的血管性認(rèn)知障礙和癡呆，可伴有精神和情感障礙；④少數(shù)患者出現(xiàn)腦出血、類似急性腦炎的昏迷現(xiàn)象及冠心病，也可以頭暈為始發(fā)癥狀[9]；⑤少見癥狀有癲癇、抑郁綜合征和神經(jīng)性耳聾。本組病例中僅2例患者出現(xiàn)頭痛，4例出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，2例出現(xiàn)抑郁。

3.2 CADASIL的MRI表現(xiàn) MRI是診斷CADASIL腦部病變最重要、最敏感的方法，對于小于35歲的患者，檢出病變的敏感度約為100%[10]，即使無癥狀患者腦內(nèi)也可能出現(xiàn)MRI特征性改變，本組1例無任何癥狀患者M(jìn)RI檢查顯示腦內(nèi)多發(fā)病變。CADASIL的MRI表現(xiàn)包括腦白質(zhì)病變、皮層下和腦深部灰質(zhì)及腦干多發(fā)腔隙性腦梗死、腦萎縮。病變大致對稱分布于雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)、顳極、基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊和腦橋等[11]。

3.2.1 腦白質(zhì) CADASIL的腦內(nèi)白質(zhì)病變主要分布于皮層下白質(zhì)、側(cè)腦室旁白質(zhì)、半卵圓中心、內(nèi)外囊、胼胝體，表現(xiàn)為大致對稱、多發(fā)稍長T1長T2信號，T2 FLAIR呈高信號，晚期隨病變數(shù)量增多、范圍增大逐漸融合成片狀。外囊受累是CADASIL的特異征象[12]，表現(xiàn)為T2WI及T2 FLAIR呈高信號，診斷CADASIL的敏感度和特異度分別為93%和45%[13]，并有助于CADASIL與其他小動脈疾病的鑒別診斷[8]。當(dāng)外囊與內(nèi)囊前肢同時受累時，T2WI和T2 FLAIR橫軸位圖像信號呈“人”字征。本組6例可見外囊受累。Coulthard等[14]認(rèn)為大腦半球病變常累及額葉白質(zhì)，其次是顳葉和島葉，很少累及枕葉。O'Sullivan等[15]認(rèn)為顳葉前部（顳極）白質(zhì)內(nèi)T2WI及T2 FLAIR呈高信號是CADASIL的特征性表現(xiàn)，并把該部位T2WI呈高信號定義為O'Sullivan征，對本病的診斷敏感度為89%，特異度為86%。此外，皮層下腔隙性病灶（SLLs）也是診斷CADASIL的指標(biāo)之一[11]，早期也常出現(xiàn)于顳極，表現(xiàn)為皮層與白質(zhì)之間多發(fā)呈線狀排列的小圓形腦脊液樣信號，可向顳葉后部及額葉發(fā)展，其病理基礎(chǔ)是擴(kuò)大的穿支動脈血管周圍間隙。Yamamoto等[16]發(fā)現(xiàn)，在顳極的血管周圍間隙擴(kuò)大病灶的發(fā)生率、數(shù)量和面積明顯高于同年齡組志愿者和皮層下缺血性腦血管病患者。本組患者病變均分布于額、顳葉，5例可見O'Sullivan征，4例可見SLLs征。既往研究認(rèn)為O'Sullivan征和SLLs征的發(fā)生率和數(shù)量隨患者年齡的增長而增加[11,16,17]，但本組病例未見此趨勢，可能與樣本量較小有關(guān)。

3.2.2 腦灰質(zhì) CADASIL腦深部灰質(zhì)病灶以腔隙性腦梗死灶為主，陳舊病灶表現(xiàn)為小片狀長T1長T2信號的軟化灶，T2 FLAIR呈低信號[18]。臨床癥狀明顯的患者可見新發(fā)梗死病灶，DWI呈高信號。腔隙性腦梗死灶也發(fā)生于半卵圓中心、側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)、橋腦。本組5例可見基底節(jié)區(qū)及丘腦陳舊性腔隙性梗死灶，3例伴有新發(fā)腦梗死灶，臨床表現(xiàn)為不同程度的肢體無力、言語不利或行走不穩(wěn)。

3.2.3 幕下結(jié)構(gòu) CADASIL的幕下?lián)p害主要發(fā)生于腦干，橋腦最多，其次為中腦、延髓，很少累及小腦[8,19,20]。本組6例橋腦見異常信號，僅1例小腦半球顯示異常信號。

3.2.4 腦萎縮 CADASIL患者的腦萎縮進(jìn)展較正常人明顯加快。Peters等[21]對76例CADASIL患者與正常志愿者的腦容積進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)CADASIL主要表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)萎縮，萎縮程度與腦白質(zhì)病變范圍呈正相關(guān)，腦萎縮可以作為評估病情進(jìn)展程度的一個重要指標(biāo)。本組5例出現(xiàn)腦萎縮。

3.2.5 腦出血 CADASIL患者常伴有腦內(nèi)微灶性出血，發(fā)生率為31%～69%，主要位于皮質(zhì)下白質(zhì)、白質(zhì)、丘腦和腦干[12]。梯度回波像和磁敏感加權(quán)成像具有很好的顯示能力，表現(xiàn)為圓點(diǎn)狀低信號。微出血的原因可能與CADASIL本身病變、使用抗血小板聚集藥物和患者年齡有關(guān)[22]。Lian等[23]認(rèn)為MRI對腦內(nèi)微出血灶的檢出有助于臨床預(yù)測CADASIL患者自發(fā)性腦出血的風(fēng)險，指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗血栓類藥物。本組2例患者可見微出血灶，分布于基底節(jié)區(qū)、丘腦、側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)。陳舊出血灶在各個序列均表現(xiàn)為低信號，T2WI、DWI及ESWAN顯示較清晰。較新鮮的微出血灶T1WI呈點(diǎn)狀高信號。

3.3 鑒別診斷 CADASIL需與皮層下動脈硬化性腦病、多發(fā)硬化、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、Pick病等進(jìn)行鑒別，可以根據(jù)發(fā)病年齡、病史、家族史及CADASIL的MRI典型表現(xiàn)進(jìn)行鑒別。皮層下動脈硬化性腦病主要發(fā)生于老年人，有明確的高血壓、腦卒中、進(jìn)行性癡呆及行動障礙等病史，一般不累及胼胝體、島葉及顳極白質(zhì)。多發(fā)硬化是一種自體免疫性疾病，一般起病于20～40歲，女性多于男性，病灶表現(xiàn)為時間及空間多發(fā)； MRI表現(xiàn)主要為單發(fā)或多發(fā)病灶，典型表現(xiàn)為病變與側(cè)腦室垂直，呈“直角征”，活動期可有強(qiáng)化，而CADASIL很少出現(xiàn)異常強(qiáng)化征象。

總之，CADASIL腦內(nèi)病變的MRI表現(xiàn)具有一定的特征性，O'Sullivan征、SLLs征、“人”字征、微出血灶等有助于診斷本病，病灶常累及額葉及顳葉白質(zhì)，很少累及枕葉。中青年發(fā)病患者如有陽性家族史，腦部MRI有特異性征象，應(yīng)考慮本病的可能。MRI檢查可以作為CADASIL初診篩查和隨訪的重要檢查方法。

[1] 袁云. CADASIL的診斷與鑒別診斷. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2007, 33(11): 641-643.

[2] 王寧. CADASIL的臨床研究進(jìn)展. 醫(yī)學(xué)綜述, 2012, 18(11): 1704-1706.

[3] Sourander P, W?linder J. Hereditary multi-infarct dementia. Lancet, 1977, 1(819): 1015.

[4] Bousser MG, Tournier-Lasserve E. Summary of the proceedings of the First International Workshop on CADASIL. Paris, May 19-21, 1993. Stroke, 1994, 25(3): 704-707.

[5] Razvi SS, Davidson R, Bone I, et al. The prevalence of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy (CADASIL) in the West of Scotland. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005, 76(5): 739-741.

[6] Hervé D, Chabriat H. CADASIL. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2010, 23(4): 269-276.

[7] 袁云. 顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2005, 24(5): 384.

[8] 李愛萍, 丘東海, 陳仰昆, 等. 以先兆型偏頭痛為主要臨床表現(xiàn)的CADASIL(附1例報告). 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2013, 39(1): 58-61.

[9] 趙桂萍, 唐澍, 劉旸, 等. CADASIL患者的中樞前庭功能損害. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2010, 36(2): 88-91.

[10] 陳璇. CADASIL的臨床特點(diǎn)和NOTCH3基因突變研究.長沙: 中南大學(xué)博士學(xué)位論文, 2009.

[11] van den Boom R, Lesnik Oberstein SA, Ferrari MD, et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: MR imaging findings at different ages--3rd-6th decades. Radiology, 2003, 229(3): 683-690.

[12] Rinnoci V, Nannucci S, Valenti R, et al. Cerebral hemorrhagesin CADASIL: report of four cases and a brief review. J Neurol Sci, 2013, 330(1/2): 45-51.

[13] Choi JC. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: a genetic cause of cerebral small vessel disease. J Clin Neurol, 2010, 6(1): 1-9.

[14] Coulthard A, Blank SC, Bushby K, et al. Distribution of cranial MRI abnormalities in patients with symptomatic and subclinical CADASIL. Br J Radiol, 2000, 73(867): 256-265.

[15] O'Sullivan M, Jarosz JM, Martin RJ, et al. MRI hyperintensities of the temporal lobe and external capsule in patients with CADASIL. Neurology, 2001, 56(5): 628-634.

[16] Yamamoto Y, Ihara M, Tham C, et al. Neuropathological correlates of temporal pole white matter hyperintensities in CADASIL. Stroke, 2009, 40(6): 2004-2011.

[17] 周茂義, 王濱. CADASIL的MRI特征及其病理解剖學(xué)基礎(chǔ).國外醫(yī)學(xué):臨床放射學(xué)分冊, 2006, 29(1): 25-28, 58.

[18] 張金平, 孫冰蓮, 余永強(qiáng), 等. 常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的顱腦MRI表現(xiàn). 中華放射學(xué)雜志, 2008, 42(2): 167-171.

[19] Chabriat H, Mrissa R, LevyC, et al. Brain stem MRI signal abnormalities in CADASIL. Stroke, 1999, 30(2): 457-459.

[20] Rufa A, Cerase A, Monti L, et al. Acute vestibular syndrome in a patient with cerebral autosomal dominant leukoencephalopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). J Neurol Sci, 2008, 271(1/2): 211-213.

[21] Peters N, Holtmannsp?tter M, Opherk C, et al. Brain volume changes in CADASIL: a serial MRI study in pure subcortical ischemic vascular disease. Neurology, 2006, 66(10): 1517-1522.

[22] Kim Y, Choi EJ, Choi CG, et al. Characteristics of CADASIL in Korea: a novel cysteine-sparing Notch3 mutation. Neurology, 2006, 66(10): 1511-1516.

[23] Lian L, Li D, Xue Z, et al. Spontaneous intracerebral hemorrhage in CADASIL. J Headache Pain, 2013, 14(1): 98.

（責(zé)任編輯 張春輝）

MRI Features of Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarction and Leukoencephalopathy

PurposeTo investigate the MRI features of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarction and leukoencephalopathy (CADASIL), so as to improve the understanding of MRI manifestations of this disease.Materials and MethodsMR imaging of seven patients with CADASIL and two family members confirmed clinically were recruited. Five cases were confrmed by Notch3 genetic testing and one case by skin biopsy. The distribution and signal intensity characteristics of brain lesions were analyzed retrospectively.ResultsThree of nine cases were diagnosed by MRI. Five cases were confirmed with Notch3 gene mutation. Skin biopsy of the remaining case revealed granular osmiophilic materials on the surface of vascular smooth muscle. Brain MRI findings included bilateral symmetric distributed confluent lesions in the subcortical and periventricular white matter in the frontal lobe, hypointensity on T1WI and hyperintensity on both T2WI and T2 FLAIR imaging in nine cases. O'Sullivan sign was shown in fve cases. The external capsule was involved in six cases, which appeared as hyperintensity on T2WI. Subcortical lacunar lesions (SLLs) were seen in four cases. Lacunar infarction in the basal ganglia and thalamus were presented in fve cases. T2WI hyperintensity at the pon was found in six cases. Cerebral microbleeds were revealed in two cases. Only one case showed a small malacia in the cerebellum. Brain atrophy was detected in fve patients. Three cases showed acute infarctions.ConclusionBrain MRI manifestations of CADASIL are characterized by leukoencephalopathy with symmetrical distribution, SLLs and brain atrophy, which may give some information in the preliminary diagnosis or help to exclude CADASIL.

CADASIL; Magnetic resonance imaging

1.解放軍305醫(yī)院放射科 北京 100017

2.解放軍醫(yī)學(xué)院 北京 100853

3.解放軍總醫(yī)院放射科 北京 100853

馬 林

Department of Radiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Address Correspondence to: MA Lin

E-mail: cjr.malin@vip.163.com

R742；R445.2

2014-03-25

修回日期：2014-03-31

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2014年 第22卷 第4期：305-309

Chinese Journal of Medical Imaging

2014 Volume 22(4): 305-309

10.3969/j.issn.1005-5185.2014.04.017