潘洋，耿立堅

(武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院，武漢 430064)

復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞疾病的藥物防治

潘洋，耿立堅

(武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院，武漢 430064)

靜脈血栓栓塞疾病包括深靜脈血栓形成和肺栓塞,是一種常見但可以預(yù)防的疾病。若有初次發(fā)病,其復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯增加。該文回顧了近年來有關(guān)靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的預(yù)測、經(jīng)典抗凝治療的局限性和新型口服抗凝劑達比加群酯、艾哌沙班與利伐沙班的臨床有效性和安全性的研究進展。

抗凝藥；靜脈血栓栓塞疾??；二級預(yù)防

靜脈血栓栓塞疾病(venous thromboembolism, VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE),在發(fā)達國家發(fā)生率每年達1‰～2‰(總?cè)丝?,而且,有了首次VTE發(fā)作史的患者,其復(fù)發(fā)危險更大[1]。使用抗凝藥物治療能有效防止VTE復(fù)發(fā),但同時增加出血危險,所以是否用藥、用何種藥以及用藥時間需充分權(quán)衡利弊,而甄別VTE復(fù)發(fā)危險因子是用藥決策的關(guān)鍵。筆者就此領(lǐng)域近年來的藥物防治進展作一回顧。

1 VTE復(fù)發(fā)預(yù)測

復(fù)發(fā)性VTE在初發(fā)VTE后6～12個月內(nèi)頻率最高,其累積發(fā)生率在6個月內(nèi)為10%,1年內(nèi)為12%, 5年內(nèi)為25%,10年內(nèi)則達30%。與急性VTE發(fā)作一樣,復(fù)發(fā)性DVT和PE也易誘發(fā)血栓后綜合征和慢性肺動脈高壓癥,臨床轉(zhuǎn)歸更差。但畢竟約有70%的患者10年內(nèi)并未復(fù)發(fā),所以,應(yīng)甄別患者有無復(fù)發(fā)的危險因子。接受抗凝治療(如華法林)時VTE復(fù)發(fā)的可能約為1%,而停藥后VTE復(fù)發(fā)的危險,應(yīng)從誘發(fā)因子、初發(fā)VTE事件性質(zhì)、患者基礎(chǔ)狀態(tài)和臨床及實驗室指標(biāo)等4個方面進行分析[1]。

1.1 誘發(fā)因子 誘發(fā)VTE的因素有許多,基本可分為3類:一過性誘因(如手術(shù)、外傷、制動、久病臥床、長途旅行、雌激素藥物、懷孕等)；持久性誘因[如腫瘤、抗磷脂綜合征(一種自身免疫疾病)、麻痹等]和特發(fā)性誘因或稱原因不明誘因。25%～50%初發(fā)VTE為原因不明者；而與一過性誘因相比,持久性和原因不明誘因更易引起VTE復(fù)發(fā)[2]。

VTE患者若患有腫瘤,不論是否接受抗凝治療,其VTE復(fù)發(fā)危險比非腫瘤患者增大2～4倍,而且,隨著腫瘤的惡化和化療的進行,發(fā)病危險進一步增加。VTE患者若患有抗磷脂綜合征,VTE復(fù)發(fā)的危險較一般VTE患者增大2.3～8.5倍[2]。

1.2 初發(fā)VTE事件 DVT初次發(fā)作的位置對復(fù)發(fā)性VTE的影響明顯。近心端DVT的復(fù)發(fā)危險較大,約為遠心端DVT的2倍。而在停用抗凝治療后的最初幾個月內(nèi),PE患者復(fù)發(fā)VTE的危險又明顯高于近心端DVT患者,但隨著時間的推移,兩種VTE引起的復(fù)發(fā)率漸趨一致。一般情況下,PE患者復(fù)發(fā)PE的危險比DVT患者高4倍,DVT患者復(fù)發(fā)DVT的危險要比PE患者也高約4倍[3]。

1.3 患者個體 患者的性別、種族、年齡和基礎(chǔ)疾病與VTE復(fù)發(fā)間有關(guān)聯(lián)。一項Meta分析對15個有關(guān)臨床研究(含15 000余例患者)結(jié)果的分析表明,無論初發(fā)VTE為病因清楚或病因不明,與女性患者相比,男性VTE復(fù)發(fā)危險均增高約50%。年齡增長是初發(fā)VTE的高危因子；年齡每增加10歲,PE發(fā)病危險增加22%,但年齡對VTE復(fù)發(fā)的影響尚沒有取得一致意見[2-3]。

遺傳性血栓形成傾向包括抗凝因子缺陷(如抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺陷等)和基因多態(tài)(如萊頓第5因子和凝血酶原G20210A突變)等,均易誘發(fā)VTE初次發(fā)作,但對復(fù)發(fā)的影響還沒有統(tǒng)一意見,而且抗凝因子缺陷這類疾病在人群中的發(fā)生率低,不易辨識。另外,有心血管疾病危險因子者也易誘發(fā)VTE；肥胖更是復(fù)發(fā)性VTE的獨立危險因子,與正常人群相比,超重者復(fù)發(fā)VTE的危險比(hazard ratio,HR)為1.3 (95%CI,0.9～1.9)而肥胖者復(fù)發(fā)VTE的HR達1.6 (95%CI,1.1～2.4)[4-5]。

1.4 臨床和實驗室指標(biāo) 一些臨床和(或)實驗室參數(shù)(如D二聚體、殘余靜脈血栓、凝血酶生成等)對于評估VTE復(fù)發(fā)可能性的大小有重要參考意義。停用抗凝藥物后,D二聚體水平異常是VTE復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因子。系統(tǒng)分析結(jié)果表明,D二聚體水平正常者VTE復(fù)發(fā)率為3.5%/年,而D二聚體水平異常者的復(fù)發(fā)率達8.9%/年。以B超檢查殘余靜脈血栓(residual venous thrombosis,RVT)對于預(yù)測VTE復(fù)發(fā)也有一定價值。發(fā)病3～6個月后仍有RVT殘留者,VTE復(fù)發(fā)危險增加[4,6]。

2 預(yù)防給藥

VTE二級預(yù)防的常規(guī)藥物是維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKAs)和低分子肝素(low molecular weight heparins,LMWHs),用藥療程應(yīng)結(jié)合患者VTE復(fù)發(fā)的可能性和藥物治療引起出血的可能性等綜合考慮[7]。療程3個月:繼發(fā)于有一過性(可逆的)危險因素的VTE患者(循證水平級別1A級),首次發(fā)生無誘因的遠心端DVT者(2B級)。療程≥3個月:無誘因的VTE患者(1A級)。療程超過3個月則應(yīng)進行利弊評估以決定是否需長期治療(1C級)。

長期治療:首次發(fā)生無誘因的近心端VTE,無出血危險因子且有良好抗凝藥物監(jiān)護保證者(1A級)；復(fù)發(fā)性無誘因VTE者(1A級)；對于DVT和腫瘤患者,開始3～6個月用LMWHS(1A級),繼之用VKAs或LMWHs無限定療程或直至腫瘤消失(1C級)。

而對于有遠心端DVT和一過性危險因子的患者(如術(shù)后小腿靜脈血栓),由于其復(fù)發(fā)危險低,美國胸科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians, ACCP)提出6周抗凝治療即可滿足二級血栓預(yù)防的需求,其6年內(nèi)的年復(fù)發(fā)率僅約為1%。應(yīng)該強調(diào)的是,由于患者自身基礎(chǔ)病情和發(fā)病危險因子的不同,預(yù)防用藥療程應(yīng)盡可能個體化,并定期結(jié)合患者的用藥依從性、合并疾病和出血事件等進行再評價[8]。

3 抗凝治療的出血危險

各種抗凝藥物均可引起出血,而治療周期長,高齡,并發(fā)疾病(如高血壓、腦血管疾病、缺血性卒中、腎功能損害、嚴重心臟病、消化性潰瘍和惡性腫瘤)等是重要誘因。

一般情況下,治療開始第1個月內(nèi)出血危險最大,此后,發(fā)生率逐漸降低。有Meta分析指出,在接受抗凝治療的全部患者中,顱內(nèi)出血率(百例/年)為1.15 (95%CI,1.14～1.16),而大出血引起的死亡病例達13.4%(95%CI,9.4%～17.4%)；但在接受治療超過3個月的患者中,顱內(nèi)出血率(百例/年)僅為0.65 (95%CI,0.63～0.68),而大出血引起的死亡病例僅9.1%(95%CI,2.5%～21.7%)[9-10]。

在接受口服抗凝藥物治療的過程中,為估測患者發(fā)生出血傾向,依照RIETE注冊研究評分系統(tǒng)進行評分:最近有大出血(記2分),血肌酐增高＞110 μmol·L-1(1.5分),貧血且血紅蛋白＜130 g·L-1(男性)或＜120 g·L-1(女性)者(1.5分),腫瘤(1分),PE確診(1分)和75歲以上老人(1分)。這些均為大出血獨立危險因子,其總和按0分,1～4分和＞4分分為3檔,可分別預(yù)估其大出血發(fā)生率為低(0.3%)、中(2.6%)、高(7.3%),此評分系統(tǒng)對于甄別治療首3個月期間患者大出血傾向有重要價值[9-10]。

4 經(jīng)典抗凝藥物

長期抗凝治療的經(jīng)典品種為口服VKAs和LMWHs,新上市品種有磺達肝癸鈉等。

4.1 VKAs VKAs可分為短效(如醋硝香豆素)、中效(如華法林、氟茚二酮)和長效(如苯丙香豆素)3類。其中,華法林在臨床已沿用60余年,可以口服,并積累了長期臨床應(yīng)用資料。但藥動-藥效學(xué)個體內(nèi)和個體間差異明顯、治療窗較窄、起效較慢并與多種藥物(食物)存在相互作用是其缺點,所以,治療過程中需定時作凝血酶原監(jiān)測并及時調(diào)整劑量以保證用藥安全。特別是腫瘤患者,其所接受的許多化療和化療輔助藥物對華法林藥效學(xué)有明顯影響,可改變國際標(biāo)化比(international normalized ratio,INR)并增加出血危險；而且,腫瘤患者常伴有胃腸功能障礙、營養(yǎng)不良和肝功能障礙等疾病,還可因接受手術(shù)、侵入性操作或出現(xiàn)化療性血小板減少時而停藥,這些均可影響華法林的抗凝作用[11]。

4.2 LMWHs 與華法林相比,LMWHs如依諾肝素、達肝素、亭扎肝素的抗凝作用穩(wěn)定,量-效關(guān)系和藥物相互作用可以掌控,不需常規(guī)抗凝監(jiān)測,預(yù)防腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)的效果也更好。患有DVT的腫瘤患者接受長期抗凝治療后的首3～6個月推薦使用LMWHs(證據(jù)級別1A),繼之以VKAs或LMWHs無限期用藥或直到腫瘤消失(證據(jù)級別1C)。對于僅需短程治療者、患有腸道吸收障礙者和孕婦,LMWHs的有效性和安全性也優(yōu)于VKAs。其不足之處是:需注射給藥,有時也可引起特發(fā)性血小板減少；另外,對于腎功能損害或肥胖患者尚無規(guī)范的給藥方案并需作抗Xa活性監(jiān)測[11]。

5 新型口服抗凝藥物

5.1 達比加群酯 達比加群酯為一前體藥物,是一直接、有特異性并且可逆的凝血酶抑制藥,口服后迅速、完全水解為活性產(chǎn)物達比加群而生效,3 h內(nèi)達到血藥峰值,半衰期12～14 h,約80%藥量從腎臟清除。達比加群酯抗凝作用穩(wěn)定,與其他藥物(食物)間的相互作用較小,無需常規(guī)抗凝監(jiān)測,起效和失效快。在3個大型的三期臨床試驗中,整形外科手術(shù)患者分別接受本品或依諾肝素,主要復(fù)合終點為DVT、PE和全因死亡率。結(jié)果,有2個試驗表明本品的預(yù)防效果接近依諾肝素,有1個試驗未能證明其非劣性,而兩藥引起的出血發(fā)生率在3個試驗中均相同[12-13]。

急性VTE患者接受達比加群酯(150 mg,bid)或華法林(INR靶值2.0～3.0),主要終點為6個月內(nèi)VTE復(fù)發(fā)和相關(guān)死亡率。結(jié)果表明,達比加群酯預(yù)防效果不劣于華法林,且各類出血事件發(fā)生率未超過華法林[14]。

RE-LY為一國際合作并有中國受試者參與的房顫患者卒中預(yù)防的三期臨床研究,共18 113例房顫患者隨機接受達比加群酯(150或110 mg,bid)或華法林(INR靶值2.0～3.0),觀察期2年,主要終點為腦卒中或全身性栓塞。結(jié)果表明,與華法林組相比,達比加群酯低劑量組終點發(fā)生率相當(dāng)(1.69%∶1.53%；RR0.91,95%CI,0.74～1.11；非劣效P＜0.001),大出血事件則顯著降低(3.36%∶2.71%；P=0.003),而高劑量組終點發(fā)生率顯著降低(1.69%∶1.11%；RR0.66,95%CI,0.53～0.82；優(yōu)效P＜0.001),且大出血事件相當(dāng)(3.36%∶3.36%；P=0.31)[15]。

達比加群酯已在一些歐美和亞洲國家上市,用于全髖和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的VTE預(yù)防。有關(guān)VTE二級預(yù)防的三期臨床試驗RE-MEDY(口服達比加群酯和華法林療效和安全性比較,主要復(fù)合終點為復(fù)發(fā)性DVT和PE及相關(guān)死亡率)和RE-SONATE(口服達比加群酯和安慰劑預(yù)防VTE復(fù)發(fā)的長期優(yōu)效比較試驗)的初步結(jié)果,達比加群酯組(1 430例)與華法林組(1 426例)比較,二級預(yù)防作用得到肯定(VTE復(fù)發(fā)率1.8%∶1.3%,HR=1.44；95%CI,0.78～2.64；非劣性檢驗P=0.01),大出血發(fā)生率低(0.9%∶1.8%, HR=0.52；95%CI,0.27～1.02),大出血+有臨床意義的出血率則明顯降低(0.54；95%CI,0.41～0.71),但急性冠脈綜合征發(fā)生率增高(0.9%∶0.2%,P= 0.02)。達比加群酯組(681例)與安慰藥組(662例)相比,二級預(yù)防作用十分明顯(VTE復(fù)發(fā)率0.4%∶5.6%,HR=0.08；95%CI,0.02～0.25；P＜0.001),大出血+有臨床意義的出血率5.3%∶1.8%(HR= 2.92；95%CI,1.52～5.60),且每組均發(fā)生急性冠脈綜合征1例。結(jié)果表明,達比加群酯預(yù)防VTE復(fù)發(fā)的作用與華法林相同,而發(fā)生大出血+有臨床意義出血的危險性較華法林低,較安慰藥則明顯升高。但有評論指出,由于本品嚴重出血的臨床案例在發(fā)達國家近年來不斷增多,故主張其僅應(yīng)用于常規(guī)抗凝用藥INR靶值不達標(biāo)且易栓傾向明顯患者的替補治療[16-17]。

5.2 艾哌沙班 艾哌沙班為凝因因子Ⅹa的直接抑制藥,能選擇并可逆地抑制游離型因子Ⅹa和凝血酶原酶活性,給藥后3 h達血藥濃度峰值,半衰期8～15 h,發(fā)生藥物相互作用可能性較低,僅25%經(jīng)腎臟清除,其余大部分經(jīng)代謝后由非腎途徑清除[18-19]。

兩個二期臨床試驗對接受大型整形外科手術(shù)患者使用本品作為VTE一級預(yù)防的有效性和安全性進行了觀察,主要復(fù)合終點為DVT、非致命性PE和治療期間發(fā)生的全因死亡率。其中一個研究結(jié)果最后未能證明艾哌沙班不劣于依諾肝素(終點事件9.0%: 8.9%),但另一研究結(jié)果證明,艾哌沙班不劣于依諾肝素(終點事件15.1%∶24.4%)。這兩個研究結(jié)果還均表明艾哌沙班的出血事件發(fā)生率較低。一個大型三期臨床試驗旨在考察本品(有安慰藥對照)對于DVT或PE后患者VTE二級預(yù)防的有效性和安全性,主要終點為VTE復(fù)發(fā)或死亡率,次要終點為出血事件。結(jié)果表明,與安慰劑相比,長期艾哌沙班治療劑量(5 mg,bid)和預(yù)防劑量(2.5 mg,bid)用藥可以明顯減少復(fù)發(fā)性VTE發(fā)生率,且不增加大出血危險[18-19]。

5.3 利伐沙班 利伐沙班也是因子Ⅹa的直接抑制藥,能選擇并可逆的抑制游離型和結(jié)合型因子Ⅹa和凝血酶原酶活性。該藥口服生物利用度高(約86%),起效迅速,用藥后2～4 h內(nèi)血藥濃度達峰值,半衰期在青年健康人群中為9 h,在老年健康人群中為12～13 h。藥動-藥效學(xué)模型表明,本品在健康者體內(nèi)呈明顯的量-效關(guān)系,多次給藥后不產(chǎn)生蓄積,發(fā)生藥物相互作用可能性較低。約66%由腎臟排泄(36%為原形),28%經(jīng)由糞便排出。有12 500例患者參加的大型整形外科術(shù)后預(yù)防VTE的4個三期臨床試驗中,以利伐沙班(10 mg,qd)與依諾肝素(40 mg,qd或30 mg, bid)作比較,主要有效性復(fù)合終點為DVT、非致命性PE和全因死亡,主要安全性終點為大出血,全部4個試驗結(jié)果表明,利伐沙班顯著優(yōu)效于依諾肝素,且兩種治療藥物間出血事件無顯著差異。利伐沙班現(xiàn)已在歐盟、加拿大及全球多個國家批準上市,用于預(yù)防全髖和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE[20-21]。

利伐沙班對于VTE二級預(yù)防的有效性和安全性在一項雙盲、有安慰劑對照的臨床優(yōu)效試驗中進行了評價。有急性VTE發(fā)作的1 197例患者在接受了6～12個月的VKAS抗凝治療后,繼續(xù)接受利伐沙班(20 mg,qd)或安慰藥治療6或12個月。此項試驗平均療程為190 d,主要有效性終點為復(fù)發(fā)性VTE(復(fù)發(fā)性DVT、非致命性PE和致命性PE),主要安全性終點為大出血,次要安全性終點為臨床相關(guān)性非大出血事件(如鼻出血、大面積皮膚血腫和肉眼可見的血尿)。結(jié)果表明,利伐沙班明顯優(yōu)效于安慰藥(HR=0.18, 95%CI,0.09～0.39；優(yōu)效P＜0.01),死亡病例分別為1例(0.2%)和2例(0.3%),大出血事件分別為0.7%和0%(P=0.106),但未造成嚴重后果[22]。

6 新型抗凝藥的比較優(yōu)勢

與華法林相比,新型抗凝藥的主要優(yōu)點是:量-效關(guān)系明晰,發(fā)生藥物(食物)間的相互作用可能性較低,能夠以固定的用量用法給藥(如qd或bid)而不需進行實驗室監(jiān)測。由于這類藥物口服后達峰時間較短,患者不需用注射劑型過渡；長期用藥的患者接受侵入性手術(shù)或操作時,這類藥物可即停即用,不需用肝素或LMWHs來過渡。上述各種優(yōu)點使患者治療費用減少,給藥也更為方便。但是,這些新藥均不同程度經(jīng)由腎臟清除,中度或重度腎功能損害患者應(yīng)謹慎用藥；盡管藥物間的相互作用較少,但與抗栓藥或抗血小板藥同用時,有可能增加出血危險[23]。

新近發(fā)表的大型Meta分析結(jié)果表明,與安慰藥相比,艾哌沙班、利伐沙班和達比加群酯這3種新型口服抗凝藥不但能明顯減少VTE復(fù)發(fā),還能明顯降低因VTE復(fù)發(fā)引起的死亡；而且,與利伐沙班和達比加群酯相比,艾哌沙班較少引起大出血等不良反應(yīng)[24]。

7 結(jié)束語

復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞的防治用藥需強調(diào)個體化,應(yīng)全面考慮誘發(fā)因子、初發(fā)VTE事件性質(zhì)、患者基礎(chǔ)狀態(tài)和臨床及實驗室指標(biāo),在此基礎(chǔ)上抉擇用藥方案。新型口服抗凝藥有很多優(yōu)點,但其風(fēng)險效益情況以及在靜脈血栓栓塞疾病二級預(yù)防中的應(yīng)用方法仍需在臨床試驗中不斷探索和完善。

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DOI 10.3870/yydb.2014.04.018

R973.2;R543.2

A

1004-0781(2014)04-0473-05

2013-04-24

2013-10-25

潘洋(1960-),女,湖北武漢人,主管藥師,主要從事藥物及其制劑研究。電話:027-87276569,E-mail：zmm5805@163.com。

耿立堅(1957-),男,湖北武漢人,副主任藥師,學(xué)士,主要從事臨床藥學(xué)工作。電話:027-87276569,E-mail：glj5712@163.com。