林一聰，林 華，戶寧寧，李莉萍，韓 建，王德泉，王玉平

家族性皮質(zhì)肌陣攣震顫伴癲癇(familial cortical myoclonic tremor with epilepsy，F(xiàn)CMTE)是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征。FCMTE 多于成人期發(fā)病，主要臨床表現(xiàn)包括皮質(zhì)肌陣攣性震顫，即一種快速的節(jié)律性低幅震顫，主要累及雙手，姿勢(shì)或動(dòng)作時(shí)加重。此外，還表現(xiàn)為稀少的全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作或者其他類型發(fā)作，臨床呈非進(jìn)展性病程［1～3］。電生理檢查證實(shí)存在皮質(zhì)起源的肌陣攣是診斷的重要依據(jù)［4］。

經(jīng)顱磁刺激-運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(transcranial magnetic stimulation-motor evoked potential，TMS-MEP)是指經(jīng)顱磁刺激大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)在相應(yīng)肌肉上記錄到的復(fù)合動(dòng)作電位。靜息運(yùn)動(dòng)閾值(relaxed motor threshold，RMT)是指能在靜止肌肉上誘導(dǎo)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)的最小刺激強(qiáng)度，通常定義為在至少過半的連續(xù)性測(cè)試中產(chǎn)生超過50 μV 動(dòng)作電位的最小刺激強(qiáng)度，RMT 反映了皮質(zhì)神經(jīng)元膜電位的興奮性。雙脈沖經(jīng)顱磁刺激(paired-pulse transcranial magnetic stimulation，ppTMS)是指先給予一個(gè)閾下刺激作為條件刺激，隨后在一定時(shí)間間隔后給予另一個(gè)閾值以上的測(cè)試刺激。由于ppTMS 的測(cè)定是基于中間神經(jīng)元及相關(guān)突觸連接形成的興奮性或抑制性網(wǎng)絡(luò)，所以能夠反映人腦局部皮質(zhì)神經(jīng)環(huán)路的興奮狀態(tài)［5］。根據(jù)兩次刺激的時(shí)間間隔不同，測(cè)試刺激的MEP 被抑制或被易化，具體分為短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制(short-interval intracortical inhibition，SICI)、皮質(zhì)內(nèi)易化(intracortical facilitation，ICF)和長(zhǎng)間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制(long-interval intracortical inhibition，LICI)。其中短時(shí)間間隔(1～5 ms)的刺激，出現(xiàn)SICI，與GABAA 受體參與的抑制性中間神經(jīng)環(huán)路激活有關(guān)。稍長(zhǎng)時(shí)間間隔(10～20 ms)的刺激，出現(xiàn)ICF，與谷氨酸介導(dǎo)的興奮性中間神經(jīng)環(huán)路激活有關(guān)，可能也有GABAA 受體參與。刺激間隔延長(zhǎng)至50～400 ms，則出現(xiàn)LICI，與GABAB 環(huán)路激活的抑制性突出后電位有關(guān)。

本研究測(cè)定一FCMTE 家系患者及親屬的RMT及采用ppTMS 技術(shù)測(cè)定SICI、ICF、LICI，綜合評(píng)估運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性，并由此推測(cè)FCMTE 可能的電生理基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 我們選取了2014 年就診于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的一FCMTE 家系的4 例患者及2 例親屬共6 人。本研究中FCMTE 診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)累及四肢遠(yuǎn)端、以雙手為主的震顫;(2)稀發(fā)的全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作;(3)常染色體顯性遺傳;(4)體感誘發(fā)電位證實(shí)的皮質(zhì)巨大電位;(5)除外其他的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其中，第4 例患者僅僅表現(xiàn)為緊張時(shí)出現(xiàn)輕微手指震顫，無(wú)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，也無(wú)巨大體感誘發(fā)電位，因此為疑診FCMTE。所有受試者均未應(yīng)用抗癲癇藥物及其他影響皮質(zhì)興奮性藥物。所有受試者均能夠理解并且遵守本研究的要求，同時(shí)簽署知情同意書。

1.2 研究方法 受試者舒適坐位，保持全身放松狀態(tài)，閉目靜坐于專用躺椅上，診療室內(nèi)保持相對(duì)安靜的環(huán)境。將Magstim Super Rapid Stimulator(Magstim Company，Whitland，Dyfed，UK)的“8”字線圈置于左側(cè)頭皮小指展肌對(duì)應(yīng)的皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)功能區(qū)，用氯化銀材質(zhì)的盤狀電極固定于覆蓋右側(cè)小指展肌(優(yōu)勢(shì)手)的皮膚表面，用雙極導(dǎo)聯(lián)記錄，兩電極相距2 cm，記錄電極置于近端，地線置于手心。

1.2.1 RMT 以“8”字線圈單脈沖刺激相應(yīng)的皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)功能區(qū)，刺激強(qiáng)度從最大輸出量的100%開始，以5%的間隔逐步減小刺激強(qiáng)度，每個(gè)刺激強(qiáng)度給予10 次刺激，直到10 次刺激均無(wú)法引出MEP 時(shí)，然后以1%的間隔逐步增大磁刺激強(qiáng)度，直到找出在10 次刺激中有5 次能夠誘發(fā)出50 μV MEP 的最小刺激強(qiáng)度，即為該受試者的RMT。

1.2.2 ppTMS 采用130%RMT 單脈沖刺激10 次，將平均后的MEP 波幅定為平均MEP。對(duì)于刺激間隔(interstimulus interval，ISI)為2、5、10、15 ms的雙脈沖刺激，第一個(gè)刺激(條件刺激)強(qiáng)度為80%RMT;第2 個(gè)刺激(測(cè)試刺激)強(qiáng)度為130%RMT，共刺激10 次，取平均后的MEP 波幅，為測(cè)試反應(yīng)(test response，TR)的MEP。對(duì)于時(shí)間間隔為150～300 ms(每隔50 ms 測(cè)定一組)的雙脈沖刺激，條件刺激及測(cè)試刺激均為130% RMT，共刺激10次，分別記錄TR 和條件反應(yīng)(conditioning response，CR)取平均后的MEP 波幅。每對(duì)雙脈沖刺激的間隔不少于15 s。短ISI 雙脈沖刺激數(shù)據(jù)分析:計(jì)算不同ISIs(2、5、10、15 ms)下雙脈沖刺激TR 的MEP 波幅占平均MEP 波幅的比值(TR/MEP)。長(zhǎng)ISI 雙脈沖刺激數(shù)據(jù)分析:計(jì)算不同ISIs(150～300 ms)下雙脈沖刺激TR 的MEP 波幅占CR 的MEP 波幅的比值(TR/CR)。

2 結(jié)果

2.1 RMT FCMTE 家系中患者的RMT 較親屬的RMT 略降低(見表1)。

2.2 ppTMS 在2 ms ISI，患者組較親屬組抑制明顯。在250 ms 及300 ms ISI，患者組較親屬組明顯。在5、10、15、150、200 ms ISI，各組波動(dòng)較大，差異趨勢(shì)不明確(見表1)。

表1 FCMTE 家系患者及親屬RMT 及ppTMS 結(jié)果

3 討論

目前FCMTE 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上表現(xiàn)為皮質(zhì)肌陣攣及全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，具有常染色體顯性遺傳特點(diǎn)，但尚未被國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟列為癲癇綜合征。近年來(lái)，隨著家系病例報(bào)道增多，各國(guó)研究人員逐漸開展了相關(guān)電生理學(xué)、遺傳學(xué)及病理學(xué)的研究，試圖揭示其發(fā)病機(jī)制。大量研究已證實(shí)FCMTE 患者存在巨大體感誘發(fā)電位，提示初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)的興奮性增高，并且與年齡及臨床肌陣攣程度正相關(guān)［6］。

目前對(duì)于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性評(píng)估研究很少，但初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)是癲癇發(fā)生的異常神經(jīng)環(huán)路中的關(guān)鍵組成部分［7］。而TMS 刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)具有無(wú)創(chuàng)、便捷、定位準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)，因此我們采用該方法對(duì)FCMTE 患者進(jìn)行皮質(zhì)興奮性研究，并分析該病可能的發(fā)病機(jī)制。

研究結(jié)果顯示，F(xiàn)CMTE 患者的RMT 較親屬略有降低。RMT 主要反映了皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元的膜興奮性，與鈉離子通道有關(guān)。因此，F(xiàn)CMTE 患者RMT 降低提示神經(jīng)元的膜興奮性增加。該結(jié)果與之前兩個(gè)意大利家系［8，9］的研究結(jié)果基本一致，但荷蘭家系的研究卻提示RMT 在患者組及對(duì)照組無(wú)差異。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，該病存在明顯的表型異質(zhì)性，不同的基因突變位點(diǎn)見于不同地域家系且臨床表現(xiàn)各異［2，3，8］。因此，我們推測(cè)研究結(jié)果不同或許受到表型異質(zhì)性影響。

在ppTMS 研究中，我們發(fā)現(xiàn)在2、250、300 ms ISI，患者較親屬抑制明顯。由于SICI 和LICI 反映了中間神經(jīng)元參與的跨突觸神經(jīng)環(huán)路的抑制性程度［10］，因此推測(cè)患者神經(jīng)環(huán)路的抑制性可能代償性增高。該發(fā)現(xiàn)不同于既往的研究結(jié)果［8，9，11］，推測(cè)原因有以下幾點(diǎn):存在種族差異及表型異質(zhì)性;皮質(zhì)興奮性隨病程進(jìn)展而變化;既往研究均選用正常健康對(duì)照而不是患者親屬對(duì)照。

本研究樣本量少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

4 結(jié)論

本研究在中國(guó)一FCMTE 家系中測(cè)定RMT 及采用ppTMS 技術(shù)測(cè)定SICI、ICF、LICI 進(jìn)行運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性評(píng)估，發(fā)現(xiàn)患者存在皮質(zhì)神經(jīng)元膜興奮性增加，跨突觸神經(jīng)環(huán)路的抑制性可能代償性增強(qiáng)。

［1］Licchetta L，Pippucci T，Bisulli F，et al.A novel pedigree with familial cortical myoclonic tremor and epilepsy(FCMTE):clinical characterization，refinement of the FCMTE2 locus，and confirmation of a founder haplotype［J］.Epilepsia，2013，54(7):1298-1306.

［2］Li J，Hu X，Chen Q，et al.A Chinese benign adult familial myoclonic epilepsy pedigree suggesting linkage to chromosome 5p15.31-p15.1［J］.Cell Biochem Biophys，2014，epub.

［3］van Rootselaar AF，van Schaik IN，van den Maagdenberg AM，et al.Familial cortical myoclonic tremor with epilepsy:a single syndromic classification for a group of pedigrees bearing common features［J］.Mov Disord，2005，20(6):665-673.

［4］Regragui W，Gerdelat-Mas A，Simonetta-Moreau M.Cortical tremor(FCMTE:familial cortical myoclonic tremor with epilepsy)［J］.Neurophysiol Clin，2006，36(5):345-349.

［5］Badawy RA，Macdonell RA，Vogrin SJ，et al.Cortical excitability decreases in lennox-gastaut syndrome［J］.Epilepsia，2012，53(9):1546-1553.

［6］Hitomi T，Ikeda A，Kondo T，et al.Increased cortical hyperexcitability and exaggerated myoclonus with aging in benign adult familial myoclonus epilepsy［J］.Mov Disord，2011，26(8):1509-1514.

［7］Badawy RA，Strigaro G，Cantello R.TMS，cortical excitability and epilepsy:the clinical impact［J］.Epilepsy Res，2014，108(2):153-161.

［8］Guerrini R，Bonanni P，Patrignani A，et al.Autosomal dominant cortical myoclonus and epilepsy(ADCME)with complex partial and generalized seizures:A newly recognized epilepsy syndrome with linkage to chromosome 2p11.1-q12.2［J］.Brain，2001，124(12):2459-2475.

［9］Suppa A，Berardelli A，Brancati F，et al.Clinical，neuropsychological，neurophysiologic，and genetic features of a new Italian pedigree with familial cortical myoclonic tremor with epilepsy［J］.Epilepsia，2009，50(5):1284-1288.

［10］Boroojerdi B.Pharmacologic influences on TMS effects［J］.J Clin Neurophysiol，2002，19(4):255-271.

［11］van Rootselaar AF，van der Salm SM，Bour LJ，et al.Decreased cortical inhibition and yet cerebellar pathology in ＇familial cortical myoclonic tremor with epilepsy［J］.Mov Disord，2007，22(16):2378-2385.