韓 楠(綜述)，蘇放明(審校)

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518020)

子癇前期，即在妊娠20周后出現(xiàn)的以高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕Y狀的疾病，在所有妊娠中的發(fā)病率為2%～5%[1]。產(chǎn)后血壓恢復(fù)正常的子癇前期婦女，日后患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，事實(shí)上，具有子癇前期病史的婦女患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，將來(lái)患致命性或非致命性缺血性心臟病、腦卒中和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[2]。動(dòng)脈僵硬度與心血管疾病密切相關(guān)，是單純收縮壓升高的中心環(huán)節(jié)，直接增加左心室后負(fù)荷、動(dòng)脈樹(shù)的壓力脈沖。因此，血管血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)成為一種普遍的評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能和患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法。

1 動(dòng)脈僵硬度的基本概念

以往關(guān)于動(dòng)脈僵硬度的一些參數(shù)都是通過(guò)非侵入性測(cè)量體內(nèi)局部血壓、容量(直徑)和管壁厚度獲得，這些參數(shù)主要的局限性是數(shù)據(jù)評(píng)估需要局部動(dòng)脈壓的測(cè)量。然而，血壓無(wú)創(chuàng)測(cè)量是通過(guò)扁平張力測(cè)量法測(cè)量周圍動(dòng)脈的血壓，并不是深部的血管。尤其是年輕人動(dòng)脈樹(shù)不同剖面的壓力不同，可能會(huì)導(dǎo)致測(cè)量不準(zhǔn)確。由于脈搏波速度(pulse wave velocity，PWV)測(cè)量不全來(lái)自于壓力容積、壓力直徑或者壓力應(yīng)變的關(guān)系，PWV是表達(dá)動(dòng)脈僵硬度最有用、最穩(wěn)定的指數(shù)[3]。PWV是一個(gè)直接反映動(dòng)脈壁硬度的功能性參數(shù)，頸股動(dòng)脈脈搏波速度(carotid-femoral pulse wave velocity,cfPWV)被認(rèn)為是體內(nèi)動(dòng)脈僵硬度指數(shù)(arterial stiffness index,SI)的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。

2 子癇前期與動(dòng)脈僵硬度的潛在相關(guān)機(jī)制

許多機(jī)制能夠解釋動(dòng)脈僵硬度增大在子癇前期發(fā)病前、發(fā)病時(shí)和發(fā)病后的作用。炎癥、氧化應(yīng)激和廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙均是子癇前期的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為子癇前期的發(fā)病分為兩個(gè)階段，第一階段：由于胎盤(pán)細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)母體子宮動(dòng)脈的入侵不足導(dǎo)致胎盤(pán)灌注下降；第二階段：各種循環(huán)因子失衡,包括可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1、可溶性內(nèi)皮因子、促炎細(xì)胞因子和滋養(yǎng)層碎片等，導(dǎo)致以高血壓、蛋白尿及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙為特征的子癇前期綜合征[5]。

2.1炎癥和氧化應(yīng)激 在子癇前期發(fā)展的過(guò)程中，一個(gè)不斷增大的細(xì)胞凋亡和凋亡樣壞死引起了廣泛的炎性反應(yīng)，來(lái)自凋亡的滋養(yǎng)層微粒和來(lái)自凋亡樣壞死的合胞體碎片在子癇前期釋放比率顯著增加，釋放出來(lái)的這些因子引起了炎癥、內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈僵硬度增加[6]，表明炎癥與增大的動(dòng)脈僵硬度有關(guān)，緩解炎癥可使動(dòng)脈僵硬度降低。

氧化應(yīng)激是子癇前期的另一個(gè)發(fā)病機(jī)制[7]。Peter Stein等[8]發(fā)現(xiàn)，子癇前期女性尿液中的8-異前列腺素F比正常孕婦高5倍，而8-異前列腺素F是一新型前列腺素，是評(píng)價(jià)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)最有效的生物指標(biāo)之一。另一個(gè)涉及子癇前期內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激的因子是腫瘤壞死因子α，即一種炎性細(xì)胞因子。腫瘤壞死因子α能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并且能促進(jìn)自由基和過(guò)氧化脂質(zhì)生成。已有研究證實(shí)，在子癇前期女性血漿中腫瘤壞死因子α的水平顯著升高[9]。另外，多項(xiàng)研究表明，炎性因子與動(dòng)脈僵硬度密切相關(guān)[10-12]。炎性反應(yīng)也能導(dǎo)致血管鈣化，促進(jìn)使血管重塑的基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放[13]。

2.2一氧化氮 有研究表明，在胰島素抵抗的最初階段，一氧化氮(nitric oxide，NO)活動(dòng)和非一氧化氮血管舒張因子活動(dòng)增加能降低動(dòng)脈僵硬度；隨后等到NO耗盡和NO介導(dǎo)的舒血管機(jī)制對(duì)血管失效時(shí)可導(dǎo)致后期動(dòng)脈僵硬度增大[14]。子癇前期的女性中體內(nèi)NO水平較低，與大動(dòng)脈僵硬度有關(guān)[15]。在正常妊娠中，為了適應(yīng)腎臟灌注量增大、動(dòng)脈僵硬度降低，NO的水平升高導(dǎo)致腎靜脈擴(kuò)張。子癇前期發(fā)病時(shí)，NO不足與患者血壓升高、蛋白尿和腎血管收縮有關(guān)。研究證明，在子癇前期患者血漿中一氧化氮合酶抑制劑、非對(duì)稱二甲基精氨酸的水平比正常妊娠女性高[16]。由此可見(jiàn)，動(dòng)脈僵硬度與子癇前期患者體內(nèi)NO的濃度也有密切聯(lián)系。

2.3腎素-血管緊張素系統(tǒng) 許多研究已經(jīng)證實(shí)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)在子癇前期的發(fā)展中可能扮演了一定的角色。在正常妊娠中，增大的血流量依賴于血管緊張素Ⅱ?qū)κ湛s血管作用的持續(xù)抵抗、血管緊張素受體1數(shù)量的下調(diào)，降低胎盤(pán)對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)能力。妊娠期胎盤(pán)缺血可使炎性細(xì)胞因子和T輔助細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞活躍，血管緊張素受體自身抗體增加，從而刺激血管緊張素受體1、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1、內(nèi)皮縮血管肽1等縮血管因子，導(dǎo)致孕期血壓升高[17]。在子癇前期中，血管緊張素受體1的水平上升可增加血管緊張素Ⅱ的敏感性和反應(yīng)性，進(jìn)一步研究顯示，妊娠期高血壓病史女性產(chǎn)后對(duì)血管緊張素Ⅱ的敏感性依舊比血壓正常孕婦產(chǎn)后增強(qiáng)[18]，這與子癇前期病史女性日后患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增大的情況相符合。大量臨床證據(jù)表明，在眾多降壓藥物中，阻滯腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物對(duì)延緩動(dòng)脈僵硬有更好的效果[19]。以動(dòng)脈僵硬化所涉及的炎性通路作為靶目標(biāo)來(lái)預(yù)防子癇前期和降壓，也可能成為今后此類藥物發(fā)展的一個(gè)方向。

3 子癇前期與動(dòng)脈僵硬度的關(guān)系

3.1動(dòng)脈僵硬度的改變 Arioz等[20]發(fā)現(xiàn)，子癇前期女性的SI相對(duì)于正常妊娠女性顯著升高，但是杓型高血壓子癇前期SI與非杓型SI兩者間并無(wú)明顯差異。

3.1.1橫斷面研究 Kaihura等[21]通過(guò)扁平張力測(cè)定法發(fā)現(xiàn)，子癇前期女性的cfPWV比正常妊娠顯著升高，而頸橈動(dòng)脈脈搏波速度(carotid-radial pulse wave velocity,crPWV)升高并不如cfPWV顯著。但是，Anastasakis等[22]發(fā)現(xiàn)，cfPWV與子癇前期發(fā)病無(wú)密切關(guān)系，不過(guò)該研究中患子癇前期的樣本量較小(n=6)，因此降低了結(jié)果的可靠性。

3.1.2縱向研究 Robb等[23]在一項(xiàng)評(píng)價(jià)月經(jīng)周期、正常妊娠和子癇前期女性中心與周圍動(dòng)脈僵硬度改變的研究中發(fā)現(xiàn)，在正常妊娠中，cfPWV從妊娠24周開(kāi)始增大并一直持續(xù)到產(chǎn)后7周[(5.0±0.2) m/s vs(5.5±0.2) m/s,P=0.0008]，但是crPWV從終止妊娠到產(chǎn)后7周并無(wú)明顯增加[(6.6±0.2) m/s vs(7.0±0.2) m/s,P=0.07)；早產(chǎn)和足月產(chǎn)子癇前期女性的增強(qiáng)指數(shù)(augmentation index，AI)、cfPWV和crPWV較妊娠特征相匹配的正常妊娠女性顯著升高，但是在早產(chǎn)和足月產(chǎn)子癇前期中三個(gè)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在產(chǎn)后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論子癇前期患者血壓是否恢復(fù)到正常范圍內(nèi)，產(chǎn)后7周AI和cfPWV都比正常妊娠升高，相反兩組間cfPWV在產(chǎn)后沒(méi)有明顯區(qū)別。一些評(píng)估子癇前期患者SI的研究中也獲得了類似的結(jié)果。

3.2子癇前期病史與動(dòng)脈僵硬度的關(guān)系 一些橫斷面研究探討了子癇前期病史是否對(duì)母體血管損傷、動(dòng)脈僵硬度升高和血管順度降低有持續(xù)性作用。Pàez等[24]研究發(fā)現(xiàn)，具有子癇前期病史婦女產(chǎn)后兩年cfPWV比血壓正常的產(chǎn)后女性顯著升高。Elvan-Taspinar等[25]的研究不僅在產(chǎn)后4個(gè)月得到與Pàez等[24]類似的結(jié)果，而且還發(fā)現(xiàn)具有子癇前期病史女性的關(guān)節(jié)和皮膚硬度也高于正常妊娠者。

研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型和重度子癇前期動(dòng)脈僵硬度顯著高于晚發(fā)型、輕度子癇前期；在α-甲基多巴抗高血壓治療后，子癇前期患者的動(dòng)脈僵硬度得到明顯改善，但是仍高于血壓正常的孕婦[26]。在另一項(xiàng)評(píng)估產(chǎn)后女性血管功能與胎盤(pán)疾病關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，只有早發(fā)型子癇前期與僅患胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的女性出現(xiàn)血管功能損傷，這可能與此類患者易患胎盤(pán)疾病并且將來(lái)患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增大有關(guān)[27]。

3.3動(dòng)脈僵硬度預(yù)測(cè)子癇前期 Khalil等[28]對(duì)6259例正常單胎孕婦在孕11+0～13+6周時(shí)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，初步確定了在此孕周期間正常妊娠PWV、AI及中心主動(dòng)脈收縮壓的正常范圍。同樣,在孕11+0～13+6周，Khalil等[29]通過(guò)母體血流學(xué)參數(shù)(PWV、AI、中心主動(dòng)脈收縮壓)預(yù)測(cè)子癇前期中得出在假陽(yáng)性率為10%時(shí)的檢出率為56.9%。在另一項(xiàng)子宮動(dòng)脈多普勒搏動(dòng)指數(shù)與動(dòng)脈僵硬度在中孕晚期關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，搏動(dòng)指數(shù)與動(dòng)脈僵硬度呈正相關(guān)，而增大的搏動(dòng)指數(shù)反映損壞的胎盤(pán)和子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)，這些發(fā)現(xiàn)均顯示了母體血管中損壞胎盤(pán)的早期改變[30]。

4 動(dòng)脈僵硬度與光電容積血流脈搏波描記技術(shù)

血流動(dòng)力學(xué)的測(cè)量是目前較為流行的評(píng)估血管內(nèi)皮功能和患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法。因此，各種無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)血管僵硬度的方法應(yīng)運(yùn)而生，如扁平張力測(cè)定法、血管回聲跟蹤測(cè)定法和超聲多普勒等[31]。利用指端光電容積血流脈搏波描記技術(shù)可準(zhǔn)確地計(jì)算PWV，從而可以在家庭護(hù)理中自行評(píng)估動(dòng)脈僵硬度[32]。此后的研究中也證明了光電容積血流脈搏波描記在評(píng)估不同年齡和健康狀況下人群的動(dòng)脈僵硬度的應(yīng)用價(jià)值[33]。光電容積血流脈搏波描記不僅可以測(cè)量人群的動(dòng)脈僵硬度，而且還可以記錄周圍血壓的變化，特別是在血管收縮時(shí)，也觀察到光電容積血流脈搏波描記波形的相應(yīng)變化[34]，而子癇前期的病理生理基礎(chǔ)正是全身小動(dòng)脈的痙攣。因此，這種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單的方法可能適合用于孕婦自身對(duì)心血管功能的評(píng)價(jià)和子癇前期的預(yù)測(cè)。

5 結(jié) 語(yǔ)

動(dòng)脈僵硬度與心血管疾病獨(dú)立相關(guān)，子癇前期孕婦動(dòng)脈僵硬度的變化也解釋了這些患者將來(lái)患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的原因，測(cè)量動(dòng)脈僵硬度可以幫助研究者評(píng)價(jià)某些由內(nèi)皮功能損傷而引起的疾病。但是，并不是所有的動(dòng)脈僵硬度參數(shù)都具有相同的評(píng)估價(jià)值，其中cfPWV是評(píng)價(jià)動(dòng)脈僵硬度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。子癇前期孕婦在產(chǎn)前和產(chǎn)后幾個(gè)月的動(dòng)脈僵硬度均比正常妊娠女性增高，并且患重度、早發(fā)型子癇前期的危險(xiǎn)性更高。由此看來(lái)，動(dòng)脈僵硬度可能成為預(yù)測(cè)子癇前期的一項(xiàng)指標(biāo)，而指端光電容積血流脈搏波描記技術(shù)是目前測(cè)量動(dòng)脈僵硬度實(shí)用、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、方便的方法。因此，指端光電容積血流脈搏波描記技術(shù)可能是一種新的預(yù)測(cè)子癇前期的方法，但需要進(jìn)一步研究和證實(shí)。

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