張紅玲，陶 海 綜述 姚 毅 審校

超聲造影在眼科的應(yīng)用研究進(jìn)展

張紅玲1，陶 海1綜述 姚 毅2審校

超聲造影；超聲造影劑；眼科；應(yīng)用

超聲造影又稱聲學(xué)造影，是利用造影劑的強(qiáng)回聲散射，提高超聲圖像的對(duì)比分辨力、改善探測(cè)的敏感性和特異性的增強(qiáng)顯像技術(shù)[1]。研究表明，超聲造影對(duì)眼科疾病的診斷，特別是對(duì)眼部占位疾病的診斷及鑒別診斷具有重要的價(jià)值[2]。

1 超聲造影的原理和優(yōu)勢(shì)

血液中雖然含有紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等有形物質(zhì)，但其聲阻抗差很小，散射很微弱，是軟組織的1/10000～1/1000,所以，在普通灰階圖像上，心血管內(nèi)的血液有形成分通常無法顯示。此外，由于組織混響和圖像分辨率的限制，組織內(nèi)的微小血管通常也顯示不清。當(dāng)聲波接觸到在血液中加入聲阻抗值與血液截然不同的介質(zhì)(即造影劑)時(shí)，則會(huì)發(fā)生強(qiáng)背向散射，這就是超聲造影顯像的基本原理[3]。

超聲造影包括血管外造影和血管內(nèi)造影，通常所指的超聲造影僅指血管內(nèi)造影[4]。超聲造影檢查技術(shù)不僅可以經(jīng)靜脈注射造影劑以了解臟器及病灶的微循環(huán)灌注狀態(tài)，還可以注入機(jī)體自然或病理性管腔，以觀察其大小、形態(tài)及有無破裂或狹窄等，主要應(yīng)用于消化系統(tǒng)、泌尿系、輸卵管疾病等，但多數(shù)研究仍處于起步階段[5]。

2 超聲造影劑研發(fā)概況及安全性

2.1 研發(fā)概況 超聲造影劑的研究和應(yīng)用可以追溯到1969年。Gramiak首先提出超聲對(duì)比顯影的概念，他發(fā)現(xiàn)使用吲哚菁綠染料心內(nèi)注射后，在超聲心動(dòng)圖上發(fā)現(xiàn)了云霧狀聲影[6]。1972年，Ziskin研究認(rèn)為，出現(xiàn)該現(xiàn)象是由于液體包裹了氣體形成微泡所致，并認(rèn)為造影效果取決于液體的物理化學(xué)性質(zhì)[7]。1984年，美國(guó)Feinstein發(fā)明了能成功通過肺循環(huán)并可使左心顯影的人體清蛋白微球，使有關(guān)超聲造影的研究活躍起來[8]。

超聲造影劑由氣體和外殼組成微氣泡，根據(jù)氣體和外殼的成分不同超聲造影劑可分為三代。第一代超聲造影劑內(nèi)充氣體為空氣，以德國(guó)先靈公司生產(chǎn)的Levovist為代表，諧波能力及穩(wěn)定性較差，在血液中不穩(wěn)定，易破裂，需較高機(jī)械指數(shù)；第二代超聲造影劑以意大利博萊科 (Bracco)公司生產(chǎn)的SonoVue為代表，內(nèi)充氣體是膨脹性氣體，彌散性和飽和度較低，穩(wěn)定性高，在血液中可以持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，可用于低機(jī)械指數(shù)實(shí)時(shí)超聲造影，是目前應(yīng)用較多的超聲造影劑；第三代超聲造影劑，以脂質(zhì)體為外殼成分，內(nèi)含抗體、藥物或基因，具有靶向診斷和治療的作用。此外，目前正在研制的納米級(jí)超聲造影劑，是指直徑小于100 nm的液態(tài)氟碳造影劑，其表面可以連接某些特異性抗體，進(jìn)而達(dá)到精確靶向造影和治療的目的[4]。

2.2 安全性 大量的臨床研究證實(shí)，Sono Vue是一種安全有效的超聲造影劑。Morel等[9]對(duì)SonoVue的血流動(dòng)力學(xué)、安全性和機(jī)體耐受性進(jìn)行了研究，通過靜脈團(tuán)注兩種劑量(0.03 ml/kg和0.3 ml/kg，相當(dāng)于最大臨床劑量的1倍和10倍)于人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)SonoVue的血流動(dòng)力學(xué)是非劑量依賴性的，進(jìn)入體內(nèi)后很快經(jīng)肺排出。Bokor等[10]對(duì)66例健康志愿者及12例慢性阻塞性肺疾病患者注射SonoVue，劑量分別為0.003 ～0.12 ml/kg和4 ml/kg，未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，兩組無明顯差異。楊瓊等[11]對(duì)24只新西蘭白兔眼部注射SonoVue后行超聲造影檢查，觀察造影前后閃光視網(wǎng)膜電圖(flash-electroretinogram, F-ERG)及熒光素眼底血管造影、造影后組織光學(xué)顯微鏡及電子顯微鏡檢查，結(jié)果顯示，超聲造影檢查過程中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均未出現(xiàn)明顯的全身及眼局部不良反應(yīng)，造影前后F-ERG各波形振幅前后比較無明顯差異，造影前后熒光素眼底血管造影顯影無異常改變，透射電鏡和光鏡檢查視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)無明顯病理改變。曾有報(bào)道六氟化硫微泡致過敏性休克1例，給予對(duì)癥處理后癥狀緩解[12]。張秋娟等[13]對(duì)2089例患者行超聲造影檢查，造影后有3例發(fā)生輕度不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為感覺遲鈍、頭痛、惡心、胸悶、寒戰(zhàn)、過敏、皮疹等，發(fā)生率為0.14%，無中度或嚴(yán)重不良反應(yīng)，3例患者對(duì)癥處理后均恢復(fù)良好?？傊?，至今的研究結(jié)果表明，超聲造影檢查安全性好。

3 眼科的應(yīng)用

3.1 基礎(chǔ)研究進(jìn)展

3.1.1 應(yīng)用于脈絡(luò)膜血流和眼球后血管的評(píng)價(jià) Hikokawa等[14]對(duì)6只健康、3只眼局部血液循環(huán)障礙的新西蘭白兔行低機(jī)械指數(shù)諧波造影，機(jī)械指數(shù)為0.2，造影劑為Definity。結(jié)果顯示，除了無血供的玻璃體，其余組織超聲信號(hào)都有不同程度增強(qiáng)。首先增強(qiáng)的為球后動(dòng)脈，其次是葡萄膜、眼外肌和視神經(jīng)。研究者認(rèn)為，在美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)規(guī)定的范圍內(nèi)(即機(jī)械指數(shù)≤0.24)行眼部低機(jī)械指數(shù)超聲造影是可行的，造影后葡萄膜血流信號(hào)明顯增強(qiáng)，并且血流障礙眼的超聲信號(hào)較正常眼低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此認(rèn)為低機(jī)械指數(shù)諧波造影可以用來觀察葡萄膜的血流灌注情況。

Brabrand等[15]對(duì)10名健康志愿者注射Levovist后行超聲造影檢查，觀察眼球后血管顯影情況。觀察內(nèi)容包括：眼球血管造影前后的收縮期峰值血流速度、舒張末期血流速度、搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)。結(jié)果顯示：造影劑的耐受性良好，所有受試者無任何不良反應(yīng)或不適；造影前后眼動(dòng)脈的收縮期峰值血流速度有顯著差異(P<0.05)，其他血管血流情況無明顯變化；造影前后所有球后動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)均無顯著性差異。綜合造影前后，眼球后血管的檢測(cè)率升至91%,其中睫狀后短動(dòng)脈檢出率提高最大,因此Brabrand等[15]認(rèn)為，超聲造影能增加眼球后血管的顯示能力，尤其是造影前多普勒成像不佳者。

3.1.2 超聲造影證明了人眼虹膜閥效應(yīng)的存在 1998年，Pavlin等[16]利用超聲微泡造影劑注入健康人眼庫(kù)的眼前房和后房，當(dāng)造影劑注入前房時(shí)，后房未發(fā)現(xiàn)造影劑，而注入后房時(shí)很快就可以在前房觀察到造影劑,從而證明了人眼虹膜閥效應(yīng)的存在，即虹膜晶狀體面的正常功能猶如一個(gè)活瓣，阻止液體從前房反流入后房。

3.1.3 應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物眼內(nèi)病變的檢查 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[17]，通過超聲造影檢查可以證明視網(wǎng)膜脫離中有持續(xù)的血管存在，所以超聲造影可以準(zhǔn)確地檢測(cè)和鑒別視網(wǎng)膜脫離和玻璃體膜。Qing Zhang等[18]和Kang等[19]分別對(duì)小鼠和新西蘭白兔右眼接種人葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)眼行微泡造影劑高頻超聲造影檢查，在超聲圖像上可以看到黑色素瘤相對(duì)高回聲區(qū)域。結(jié)果表明，脈絡(luò)膜黑色素瘤模型中活體內(nèi)超聲腫瘤大小和組織學(xué)腫瘤大小有正相關(guān)關(guān)系，高頻超聲造影與平均血管密度和血容量相關(guān)，是一種實(shí)時(shí)的非侵入性的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)眼內(nèi)黑色素瘤腫瘤面積和相對(duì)血容量的可靠方法。

3.1.4 離體眼脈絡(luò)膜上腔前間隙注射對(duì)比造影劑后的影響及其分布 通過顯微針進(jìn)入脈絡(luò)膜上腔前間隙，可以使藥物分布于眼后段的大部分區(qū)域和黃斑區(qū)。本研究通過從脈絡(luò)膜上腔注射超聲造影輔助藥物從而提出了一個(gè)新的、靶向的、創(chuàng)傷小的治療眼后段疾病的方法[20]。但是需要更多的研究來確定特定藥物和劑型對(duì)視網(wǎng)膜和黃斑區(qū)脈絡(luò)膜血流量的分布及眼壓的影響。

3.1.5 超聲造影在高強(qiáng)度聚焦超聲治療中的應(yīng)用 Park[21]的實(shí)驗(yàn)表明，聚焦超聲微泡可以提供一種無創(chuàng)的和有針對(duì)性的方法暫時(shí)破壞血-視網(wǎng)膜屏障，該技術(shù)提供了一種非侵入性的方法將藥物輸送至視網(wǎng)膜，有望替代具有侵入性的直接眼球內(nèi)注射藥物的方法。McDannold[22]對(duì)29只大鼠使用525 kHz的聚焦換能器以消融位于視束或視交叉附近或中心的顱底組織結(jié)構(gòu)，靜脈注射超聲造影劑后用低強(qiáng)度超聲處理5 min，通過組織學(xué)分析和視覺誘發(fā)電位測(cè)量，不論是立即進(jìn)行超聲處理后，還是在超聲處理后4周，視神經(jīng)和視網(wǎng)膜鏡下特征都未發(fā)現(xiàn)明顯的延遲效應(yīng)。結(jié)果表明微泡增強(qiáng)聚集超聲非熱消融接近視束而不影響視神經(jīng)功能。

3.2 臨床應(yīng)用進(jìn)展 超聲造影在視網(wǎng)膜脫離和玻璃體膜的鑒別中起重要作用，同時(shí)對(duì)評(píng)估眼部腫瘤、規(guī)劃脈絡(luò)膜黑色素瘤的治療和評(píng)估眼眶腫塊引起的新生血管方面有幫助[23]。

3.2.1 鑒別視網(wǎng)膜脫離與玻璃體膜 Han等[24]通過比較Levovist彩色多普勒超聲造影和其他傳統(tǒng)超聲模式在鑒別視網(wǎng)膜脫離與玻璃體膜中的應(yīng)用，計(jì)算診斷準(zhǔn)確率分別為B超78%、彩色多普勒81%、功率多普勒59%、彩色多普勒超聲造影97%。使用彩色多普勒超聲造影后，視網(wǎng)膜脫離的彩色信號(hào)的敏感性從57%提高到93%，因此認(rèn)為，彩色多普勒超聲造影是鑒別視網(wǎng)膜脫離與玻璃體膜最準(zhǔn)確的超聲模式，對(duì)檢測(cè)視網(wǎng)膜脫離患者的血管更顯著。

Bertolotto等[25]在探討超聲造影是否能幫助診斷視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜脫離和鑒別在傳統(tǒng)灰階模式和彩色多普勒模式下特征不清的眼內(nèi)腫瘤的病例時(shí)，選取31例患者，所有患者因傳統(tǒng)超聲模式和彩色多普勒模式顯影不清時(shí)，行超聲造影檢查。結(jié)果表明，當(dāng)常規(guī)超聲模式不能診斷為視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜脫離，當(dāng)眼內(nèi)腫塊在傳統(tǒng)模式下不能定性為腫瘤或非腫瘤時(shí)，超聲造影有助于鑒別診斷。然而，評(píng)價(jià)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者時(shí)，超聲造影也可能存在一些不足：有新生血管形成的玻璃體增殖膜易被誤認(rèn)為視網(wǎng)膜脫離，而出現(xiàn)假陽性。

3.2.2 眼部占位病變?cè)\斷 近年來，隨著超聲造影劑和成像技術(shù)的不斷完善，超聲造影技術(shù)可以顯著地提高眼占位病變?cè)\斷的陽性率，它不僅能顯著提高眼內(nèi)病變的檢出率, 而且在不同性質(zhì)的病變中顯影各有特點(diǎn), 因而對(duì)占位性病變的診斷及鑒別診斷具有重要意義[3]。

3.2.2.1 脈絡(luò)膜黑色素瘤診斷 Lemke等[26]認(rèn)為，Levovist多普勒超聲造影可輕度提高眼眶和葡萄膜黑色素瘤小血管的檢出率，但不能鑒別正常組織血管和腫瘤組織血管；并且發(fā)現(xiàn)多普勒超聲造影有助于眼眶實(shí)體腫瘤與視網(wǎng)膜下出血或積液的鑒別。Schlottmann等[27]發(fā)現(xiàn)SonoVue低機(jī)械指數(shù)諧波超聲造影可行，并且發(fā)現(xiàn)有些脈絡(luò)膜黑色素瘤，放療后行能量多普勒檢查已無異常信號(hào)，但使用微泡造影后仍能發(fā)現(xiàn)大量灌注影，目前該研究尚無證據(jù)表明會(huì)發(fā)生局部黑色素瘤復(fù)發(fā)；該研究在檢查中及檢查后隨訪未發(fā)現(xiàn)眼底出血及其他并發(fā)癥。Forte等[28]對(duì)21例脈絡(luò)膜惡性黑素瘤、4例脈絡(luò)膜盤狀缺損的患者行SonoVue超聲造影檢查，能有效地觀察瘤體內(nèi)微循環(huán)模式，同時(shí)發(fā)現(xiàn)瘤體在玻璃體內(nèi)種植，因此認(rèn)為脈絡(luò)膜惡性黑色素瘤的微循環(huán)模式可以作為評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后的重要因素，環(huán)狀或網(wǎng)狀模式提示預(yù)后不佳，而帶狀模式預(yù)后較好。楊文利[29,30]在研究脈絡(luò)膜黑色素瘤的超聲造影診斷特征及參數(shù)特點(diǎn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)超聲造影中脈絡(luò)膜黑色素瘤有以下特點(diǎn)：脈絡(luò)膜的病變完全被造影劑充盈，典型病例為向心性充盈，即造影劑首先充盈脈絡(luò)膜周邊病變，然后向中心充盈。脈絡(luò)膜黑色素瘤定量分析結(jié)果表明：造影劑的峰值強(qiáng)度顯著多于正常對(duì)照組織(眼球壁和眼眶內(nèi)組織)，平均渡越時(shí)間明顯慢于正常對(duì)照組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；達(dá)峰時(shí)間比正常對(duì)照組織慢，上升時(shí)間也慢于正常對(duì)照組織，達(dá)峰時(shí)間和上升時(shí)間之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為，病變內(nèi)造影劑的峰值強(qiáng)度和平均渡越時(shí)間可以為脈絡(luò)膜黑色素瘤的診斷及鑒別診斷提供幫助。

3.2.2.2 眼部其他腫瘤診斷 陳力等[31]認(rèn)為幾種眼眶內(nèi)腫瘤在超聲造影中均有特征性顯像，與CT和MRI檢查比較，在診斷符合率上存在差異，因此認(rèn)為超聲造影在眼眶腫瘤的術(shù)前診斷上更具有優(yōu)越性。

柏剛等[32]在探討超聲造影在眼眶腫瘤良惡性病變鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值時(shí)發(fā)現(xiàn)，良惡性腫瘤的血流灌注特點(diǎn)各不同，時(shí)間-強(qiáng)度曲線參數(shù)中上升支斜率、半降斜率的絕對(duì)值、峰值強(qiáng)度、造影灌注指數(shù)、平均渡越時(shí)間、半洗出時(shí)間、上升時(shí)間良惡性間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，造影劑達(dá)到時(shí)間、曲線下面積、達(dá)峰時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此研究者認(rèn)為，超聲造影在鑒別眼眶良惡性腫瘤方面具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，該研究應(yīng)用SonoLiver分析軟件分析造影參數(shù)成像及時(shí)間-強(qiáng)度曲線，發(fā)現(xiàn)超聲造影通過觀察眼眶腫瘤微血管灌注模式，可以判斷腫瘤血供特點(diǎn)，對(duì)腫瘤良惡性的判斷具有一定的臨床診斷價(jià)值，對(duì)指導(dǎo)臨床手術(shù)方式的選擇及預(yù)后的判斷有重要意義。

3.2.3 頸動(dòng)脈造影對(duì)眼缺血患者的應(yīng)用價(jià)值 盧峻等[33]選取28例眼缺血患者，行超聲造影檢查，觀察動(dòng)脈管腔內(nèi)斑塊形成、動(dòng)態(tài)觀察血流走向及管腔內(nèi)血流狀態(tài)，結(jié)果顯示28 例頸動(dòng)脈管壁呈不同程度增厚，并且均有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，其中包括輕度狹窄 9 例，中-重度狹窄 14 例，頸動(dòng)脈閉塞3 例，有2例未見明顯狹窄。研究表明，頸動(dòng)脈超聲造影可以有效地觀察眼缺血患者血流動(dòng)力學(xué)的變化及探查血流狹窄的程度。

3.2.4 對(duì)非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變患者睫狀后動(dòng)脈血流速度的研究 28例被確診為非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION)的患者和28例正常對(duì)照患者，分別行超聲造影檢查，結(jié)果顯示觀察組睫狀后動(dòng)脈血流速度為(2.82±0.88)cm/s，正常組睫狀后動(dòng)脈血流速度為(4.90±1.00) cm/s，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。因此超聲造影為臨床診斷NAION和評(píng)價(jià)睫狀后動(dòng)脈血流狀態(tài)提供了一種新技術(shù)手段[34]。

4 尚待解決的問題

在一些情況下，如眼部超聲，血管的破壞可能帶來潛在的安全問題，因此在臨床使用超聲造影劑前，需要權(quán)衡超聲造影的使用價(jià)值和其潛在的安全問題。因此超聲造影應(yīng)用的安全性問題仍需要繼續(xù)關(guān)注和深入研究的。

雖然超聲造影在眼科的應(yīng)用還處于起步階段，但由于造影劑獨(dú)特的顯像和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對(duì)眼部腫瘤和血管疾病的診斷具有明顯的優(yōu)勢(shì)，可以客觀地反映正常組織和病變組織的血流灌注特點(diǎn)，且在介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染和靶向藥物治療方面具有重要作用[35,36]，馬大卉等[37]綜述了其在角膜方面和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及視神經(jīng)保護(hù)方面的研究，以及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和脈絡(luò)膜新生血管等方面的研究，并取得可喜的成績(jī)。表明其具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，雖然距臨床應(yīng)用還有一段距離，但隨著病例的累積和檢查技術(shù)的改進(jìn)，其將成為眼部疾病治療的重要方法之一。

目前，超聲造影的臨床研究主要涉及眼后段及眼眶周圍組織的檢查，對(duì)眼部血管外的應(yīng)用,比如淚道的檢查等，還未見報(bào)道?？梢酝茰y(cè)，隨著超聲造影技術(shù)研究的深入發(fā)展和微泡造影劑的不斷完善，超聲結(jié)合分子生物學(xué)、材料學(xué)等的不斷創(chuàng)新，超聲造影檢查將在眼科疾病的診斷和治療中發(fā)揮更大作用。

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(2014-02-14收稿 2014-03-20修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金項(xiàng)目(編號(hào)：2010024)

張紅玲，碩士研究生，醫(yī)師，E-mail：beautifly123@163.com

1.100039北京，武警總醫(yī)院眼科淚器病中心；2.100853北京，解放軍總醫(yī)院眼科

陶 海， E-mail：taohaiwj@sina.com

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