余冬陽 綜述 包海鷹 審校

綜述

羥基喜樹堿納米緩釋藥新劑型研究進展

余冬陽1綜述 包海鷹2審校

羥基喜樹堿; 納米給藥系統(tǒng); 抗腫瘤藥物; 納米新劑型; 納米粒

羥基喜樹堿是從我國特有的植物喜樹中分離得到的喜樹堿天然衍生物，是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ特異性抑制藥，是繼紫杉醇后又一具有應(yīng)用價值的植物性抗癌藥物[1，2]。然而，目前臨床上使用的羥基喜樹堿制劑存在水溶性差、半衰期短、穩(wěn)定性差、不良反應(yīng)大等問題，限制了其推廣應(yīng)用[3]。近年來，為改善羥基喜樹堿劑型存在的問題，國內(nèi)外研究人員開發(fā)出了一系列新的羥基喜樹堿給藥系統(tǒng)，包括納米混懸劑、納米粒、乳劑、脂質(zhì)體等[4-8]。

目前，羥基喜樹堿在臨床上使用的劑型為鈉鹽注射液、鈉鹽粉針劑及膠囊劑。鈉鹽注射液由于具有酚羥基及內(nèi)酯環(huán)分子結(jié)構(gòu)，遇光、熱易氧化和水解，療效降低；鈉鹽粉針雖然解決了鈉鹽注射液的儲存穩(wěn)定性，但仍然存在內(nèi)酯環(huán)開環(huán)療效降低且半衰期短的問題；膠囊劑口服給藥，適合于治療胃腸道腫瘤，但給藥劑量加大，胃腸道不良反應(yīng)也隨之增加或加重。為了克服羥基喜樹堿制劑的缺陷，國內(nèi)外科研人員把對其結(jié)構(gòu)的改造修飾、劑型的改進，以及新型藥物傳遞系統(tǒng)的開發(fā)作為研究的重點，并在增加水溶性、提高內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性、延長半衰期、降低藥物毒性，以及提高生物利用度及靶向性等方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。

1 納米粒

納米粒屬于膠體分散體系，是一種納米級的新型藥物傳遞系統(tǒng)，粒徑1～1000 nm。1979年，Couvreur 等[9]首次用可生物降解的高分子制備了納米粒，從此，納米粒廣泛應(yīng)用于藥物載體。Zhao等[10]采用超臨界流體抗溶劑法成功制備了羥基喜樹堿納米粒，大大增加了水溶性且未破壞其有效結(jié)構(gòu)。

1.1 殼聚糖納米粒 殼聚糖是一種天然多糖類高分子，具有良好的生物可降解性、生物相容性、無免疫原性反應(yīng)，是理想的緩控釋制劑材料。Yao等[11]以羧甲基殼聚糖為藥物載體，首先將羥基喜樹堿制成固體分散體，然后將其包封于殼聚糖納米粒中，顯著增加了其水溶性，提高了穩(wěn)定性，具有良好的緩控釋特性。

1.2 聚合物納米粒 聚合物納米粒具有增加藥物溶解度、提高藥物穩(wěn)定性、降低藥物毒性、延長藥物半衰期和增強靶向性的優(yōu)點，是抗腫瘤藥物傳遞系統(tǒng)領(lǐng)域的研究熱點。楊經(jīng)安等[12]以直鏈聚乙烯亞胺接枝單甲氧基聚乙二醇/聚己內(nèi)酯陽離子聚合物為載體，采用改進的薄膜分散法制備的羥基喜樹堿聚合物納米粒，平均粒徑為155 nm，提高了羥基喜樹堿的穩(wěn)定性及靶向性，具有良好的緩釋特性。

1.3 聚乳酸納米粒 聚乳酸具有良好的生物相容性和生物降解性、性能穩(wěn)定、無毒、價格低廉等優(yōu)點[13]，是緩釋制劑的良好材料，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。羅穎等[14]以聚乳酸為載體材料，采用直接透析法制備的羥基喜樹堿-聚乳酸納米粒，平均粒徑226 nm，分布均勻，具有較好的緩釋特性，提高了羥基喜樹堿的穩(wěn)定性及抗腫瘤活性。

1.4 白蛋白納米粒 白蛋白具有良好的生物相容性及生物降解性、低毒性、無免疫原性、穩(wěn)定性，廣泛地應(yīng)用于藥物載體[15-17]。Li等[16]以人血白蛋白為載體，葉酸為靶向配體，制備的羥基喜樹堿白蛋白納米粒，使羥基喜樹堿的水溶性顯著增加，提高了其穩(wěn)定性及靶向性。是一種具有發(fā)展前景的新型的納米給藥傳遞系統(tǒng)。Zu等[17]以牛血白蛋白為載體，甘草酸為靶向配體，制備的羥基喜樹堿白蛋白納米粒，克服了羥基喜樹堿水溶性差的缺陷，避免了羥基喜樹堿內(nèi)酯環(huán)被破壞，延長了其半衰期，提高了靶向性，并具有良好的緩釋性能。

2 納米混懸劑及晶體

納米混懸劑及晶體與傳統(tǒng)的基質(zhì)骨架型納米體系相比，它們均不需要載體材料，而是通過表面活性劑的穩(wěn)定作用，將納米尺度的藥物分子懸浮于分散介質(zhì)(通常為水)中，通過控制晶體的析出過程或者機械粉碎的方法形成的穩(wěn)定的納米膠體分散系統(tǒng)。納米混懸劑及晶體可以提高藥物的穩(wěn)定性，顯著提高藥物的溶解度，延長藥物的半衰期，降低藥物毒副作用，增強藥物的靶向性[18]。Sun等[19]以二氯甲烷和乙醇的混合溶劑為溶劑體系，采用超臨界流體抗溶劑法成功制備的羥基喜樹堿納米晶體，平均粒徑為223 nm，增加了羥基喜樹堿的水溶性，提高了羥基喜樹堿的穩(wěn)定性。

3 膠 束

膠束屬于熱力學(xué)、動力學(xué)穩(wěn)定體系，廣泛用于提高難溶性藥物的溶解度，提高生物利用。膠束是指表面活性劑、兩親性的嵌段共聚物或接枝共聚物在溶液中的質(zhì)量濃度超過臨界膠束濃度后所形成的親水基向外疏水基向內(nèi)的分子締合體。聚合物膠束的疏水性內(nèi)核可以作為釋藥貯庫，親水性的外殼可以有效地避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，提高藥物靶向性，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間[20，21]。榮利等[22]根據(jù)羥基喜樹堿的理化性質(zhì)，以半乳糖化十六酰殼聚糖為聚合物膠束載體材料，制成羥基喜樹堿聚合物膠束，提高了羥基喜樹堿的溶解度和穩(wěn)定性，降低了藥物毒性，延長了藥物釋放。

4 囊泡

囊泡是以非離子表面活性劑、膽固醇和十六烷基磷酸為材料, 通過自身閉合形成的雙分子層微型或多室囊泡。與脂質(zhì)體相比，囊泡的載體材料不含磷脂，不僅具有脂質(zhì)體的許多優(yōu)點，而且克服了磷脂不穩(wěn)定的缺點, 具有更高的穩(wěn)定性，是一種很有發(fā)展前途的新型給藥系統(tǒng)。囊泡作為藥物載體可以減少藥物在達到有效部位前被破壞、延長藥物的半衰期、從而延長藥物的作用時間，以及減輕不良反應(yīng)[23]。洪偉勇等[24]以聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯為載體材料，采用薄膜水化超聲法制備成羥基喜樹堿納米囊泡，平均粒徑在140 nm左右，分布均勻，顯著提高了羥基喜樹堿的穩(wěn)定性和水溶性，延長了藥物的體外釋藥時間和體內(nèi)半衰期。

5 磷脂復(fù)合物

磷脂復(fù)合物是藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用而形成的較為穩(wěn)定的化合物或絡(luò)合物。磷脂復(fù)合物具有改善藥物的理化性質(zhì),提高藥物生物利用度的特點[25]。磷脂結(jié)構(gòu)中氮原子有較強的失電子傾向，羥基喜樹堿羥基中的氧原子有較強的得電子傾向，因而開發(fā)了羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物新型給藥系統(tǒng)。賀小玲等[26]以四氫呋喃為復(fù)合溶劑制備了羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物，提高了藥物的脂溶性。

6 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的類似生物膜的封閉囊泡，具有生物相容性好、無免疫原性反應(yīng)、易實現(xiàn)靶向性、可提高和延長藥物療效、降低藥物毒性等特點。脂質(zhì)體可以保持羥基喜樹堿內(nèi)酯活性結(jié)構(gòu)，增加藥物的靶向性，延緩其釋放。古錦輝等[27]采用薄膜分散-超聲法將羥基喜樹堿制備成脂質(zhì)體，制得的脂質(zhì)體平均粒徑為250 nm，提高了羥基喜樹堿的穩(wěn)定性，降低了藥物的毒性，提高了其生物利用度，而且具有良好的緩控釋特性。

7 硅質(zhì)體

硅質(zhì)體是20世紀(jì)90年代末開發(fā)出來的一種新型類脂質(zhì)體囊泡，是有機-無機復(fù)合脂質(zhì)通過溶膠-凝膠和自組裝過程形成內(nèi)部具有脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)和表面覆蓋硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的球形粒子，硅質(zhì)體表面形成的Si-O-Si網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使硅質(zhì)體自身具有更高的穩(wěn)定性，并同時具有良好的生物相容性和緩釋特性[28]。2010年Cao等[29]首次將硅質(zhì)體作為藥物載體。李思陽等[30]以硅質(zhì)體為載體材料，采用薄膜水化法制備的羥基喜樹堿硅質(zhì)體，平均粒徑為200 nm，顯著提高了羥基喜樹堿的穩(wěn)定性，并具有良好的緩釋特性。

8 其 他

8.1 環(huán)糊精包合物 環(huán)糊精對羥基喜樹堿的包合作用既能改善羥基喜樹堿的水溶性又能保持其內(nèi)酯環(huán)活性結(jié)構(gòu)[31]。

8.2 羥基喜樹堿碳納米管 碳納米管是一種新型的藥物載體，納米級尺寸、中空管狀結(jié)構(gòu)，經(jīng)功能化修飾后具有轉(zhuǎn)運小分子藥物蛋白和基因的潛能，使所載生物大分子更容易跨越細胞膜進入細胞核，發(fā)揮治療疾病的作用[32]。

綜上所述，由于羥基喜樹堿水溶性差，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差，而現(xiàn)行的羥基喜樹堿劑型又存在很多缺陷，因而研制具有良好水溶性及穩(wěn)定性的羥基喜樹堿新制劑一直是研究的熱點。羥基喜樹堿納米新劑型不僅可增加羥基喜樹堿的水溶性并能提高其內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，而且可有效地提高生物利用度，并可提高靶向型，降低其毒副作用。雖然羥基喜樹堿納米新劑型目前還處于試驗階段，但已為羥基喜樹堿下一步臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

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(2014-01-14收稿 2014-03-08修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

余冬陽，碩士，主管藥師，E-mail: 52627076@qq.com

1. 130052長春,武警吉林總隊醫(yī)院藥劑科；2.130033長春，吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院

包海鷹，E-mail:baohaiying2008@126.com

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