李冬冬，高春明，趙守松

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染病科，蚌埠 233000

對于任何一種細(xì)菌感染性疾病而言，其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是在采集的標(biāo)本中培養(yǎng)出致病菌。但臨床細(xì)菌培養(yǎng)靈敏度較低(國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院陽性檢出率<15%)、操作要求極其嚴(yán)格、容易污染且培養(yǎng)時間長，導(dǎo)致治療效果不佳或延誤病情。因此，早期、快速、有效的實驗方法對疾病的早期診斷和治療具有非常重要的臨床價值。近年來研究表明，降鈣素原(procalcitonin，PCT)因為具有較高的靈敏度和特異度，且在細(xì)菌感染合并嚴(yán)重全身系統(tǒng)反應(yīng)性炎癥中顯著升高，明顯優(yōu)于其他生物標(biāo)記，如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)等[1-3]，還可提供可靠的治療依據(jù)[4-7]，廣泛應(yīng)用于臨床實踐中。

1 PCT概述

1.1 PCT的生化特性

PCT是降鈣素(calcitonin，CT)的前體物質(zhì)，是含有116個氨基酸的前肽糖蛋白，其分子相對質(zhì)量為14 500，無激素活性；包括N端84個氨基酸(含25個氨基酸信號肽)、降鈣素(32肽)、下鈣素(21肽)。它由位于11號染色體(11p15.2-p15.1)的降鈣素基因(CALc-1)通過選擇性剪接生成CALc-1 mRNA，轉(zhuǎn)錄后在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)翻譯成PCT前體，并在體內(nèi)一系列酶(如內(nèi)源性多肽酶)作用下，最終在體內(nèi)裂解為PCT[8]。

1.2 PCT的來源、生物學(xué)效應(yīng)及檢測方法

生理情況下，PCT來源非常廣泛。首先，在細(xì)胞內(nèi)特異性蛋白酶作用下，生成具有某些特定生物活性的CT，并由甲狀腺C細(xì)胞分泌產(chǎn)生。甲狀腺切除患者出現(xiàn)全身感染時，血漿中PCT水平與其他患者一樣明顯升高，因此甲狀腺C細(xì)胞以外的其他細(xì)胞也有可能合成和分泌PCT[8,9]。有些學(xué)者在一些免疫細(xì)胞內(nèi)檢測到PCT，如單核細(xì)胞、效應(yīng)B細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞及肝臟巨噬細(xì)胞等[9]。PCT的誘導(dǎo)和釋放可能主要有2種方式：一是由細(xì)菌產(chǎn)生的毒素和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)釋放直接引起；另一種是通過細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起(如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子等)[7,9-11]。目前研究發(fā)現(xiàn)，PCT的主要生物學(xué)效應(yīng)是抗炎、保護(hù)機(jī)體及趨化因子等作用[7]。PCT可通過半定量和定量方法檢測，半定量方法有膠體金標(biāo)志檢驗，定量方法包括放射免疫分析法、免疫熒光法、雙抗體夾心免疫化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫法等。

1.3 PCT的穩(wěn)定性

血漿中PCT非常穩(wěn)定。采集標(biāo)本后，在室溫下放置24 h，PCT水平僅下降12%左右，在4 ℃時下降6%[12]。與大多數(shù)炎癥標(biāo)記相比，PCT在血漿中出現(xiàn)最早，呈現(xiàn)快速、高特異性增長，2 h內(nèi)即可升高，6 h急劇升高，8～24 h達(dá)高峰；而CRP在8～12 h后才慢慢升高并超出正常水平[7,13]。PCT在血漿中的半衰期較短(22～29 h)，且衰減迅速，能很好地監(jiān)測治療效果和預(yù)后。

2 在細(xì)菌感染性疾病中的應(yīng)用

2.1 診斷價值

目前，臨床醫(yī)師主要通過患者臨床癥狀及傳統(tǒng)的生物標(biāo)記(CRP、白細(xì)胞計數(shù)、ESR、IL-6)等來指導(dǎo)用藥。雖然這些指標(biāo)各有優(yōu)勢，但均缺乏足夠的敏感度和特異度。用血清PCT水平鑒別不明原因發(fā)熱性疾病可能是目前實驗室中最有效的檢測方法之一[3,4,11,14]。Jekarl等對177例全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)患者進(jìn)行研究，最終證明78例由敗血癥導(dǎo)致，其中以大腸埃希菌感染最多見(23.1%)。PCT在各種非特異性炎癥指標(biāo)中診斷敗血癥和大腸埃希菌感染的靈敏度(74.4%、93.7%)和特異度(86.7%、75.2%)最佳[15]。Tsalik等[1]檢測336名(60%有明確感染、13%可能感染、27%沒有感染)志愿者的PCT水平，結(jié)果顯示，當(dāng)PCT>0.5 ng/ml時診斷細(xì)菌感染的靈敏度為69.5%，特異度為72.6%。Maniaci等[16]檢測234例發(fā)熱待查患兒血中PCT，發(fā)現(xiàn)確定為嚴(yán)重細(xì)菌感染者的PCT水平(2.48～4.6 ng/ml)明顯高于沒有嚴(yán)重細(xì)菌感染者(0.38～1.0 ng/ml)。當(dāng)PCT為1.2 ng/ml時，診斷細(xì)菌感染的靈敏度為95.2%，特異度為25.5%，陰性預(yù)測值為96.1%。此外，Patil等[17]分析99例感染患者，在細(xì)菌培養(yǎng)陽性和陰性病例中，PCT的敏感度和特異度分別為84%和64.9%，而CRP為69.6%和64.9%，兩者結(jié)合特異度為83.5%。由此可見，在疾病早期診斷方面，PCT聯(lián)合其他炎癥指標(biāo)可彌補(bǔ)PCT的不足，體現(xiàn)出更優(yōu)勢的診斷靈敏度和特異度[17,18]。

2.2 指導(dǎo)抗菌藥物早期使用，縮短抗菌藥物治療時間，及時發(fā)現(xiàn)無效抗菌藥物

目前，為減少抗生素在非細(xì)菌性感染疾病中的不合理使用，需有一種標(biāo)記能早期準(zhǔn)確診斷細(xì)菌感染性疾病及治療后疾病控制情況。PCT作為一種較好的生物標(biāo)記，不僅有利于臨床診斷，還有助于早期診斷，特別是指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用，從而縮短抗菌藥物的使用時間[5,18,19]。

通過動態(tài)監(jiān)測PCT的變化趨勢可評估抗生素治療效果。PCT持續(xù)不變或升高，表明治療無效，需及時更換抗生素[20-22]。在對社區(qū)獲得性肺炎患者PCT水平進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測后，發(fā)現(xiàn)當(dāng)PCT<0.1 ng/ml，基本沒有細(xì)菌感染的可能性，強(qiáng)烈不支持使用抗生素；當(dāng)PCT在0.1～0.25 ng/ml，細(xì)菌感染的可能性大，不支持使用抗生素；當(dāng)PCT在0.25～0.5 ng/ml，可能存在需要治療的細(xì)菌感染，鼓勵使用抗生素；當(dāng)PCT>0.5 ng/ml，很可能存在需治療的細(xì)菌感染，強(qiáng)烈支持使用抗生素。對于入院時已使用抗生素的患者，PCT<0.25 ng/ml，建議停用已使用的抗生素；如果與基線比較，PCT水平下降80%，建議停用抗生素，下降90%，強(qiáng)烈建議停用抗生素[18]。另外，研究表明，當(dāng)抗菌藥物使用>24 h后PCT水平比初始住院下降>30%，表明抗菌治療合適，感染得到控制；若PCT水平不變或持續(xù)升高，則表明抗菌藥物無效，必須調(diào)整，同時提示機(jī)體免疫應(yīng)答低下，應(yīng)及時增強(qiáng)機(jī)體免疫力。Stocker 等[9]將121名新生兒隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)組(n=61)和PCT指導(dǎo)治療組(n=60)，所選病例在年齡、性別上沒有統(tǒng)計學(xué)差異。72 h后，在抗生素使用時間上，PCT指導(dǎo)治療組比標(biāo)準(zhǔn)組更具有可靠性﹝比數(shù)比(odds ratio,OR)值為0.27 (95% CI 為0.12～0.62)，P=0.002﹞， PCT指導(dǎo)治療組抗生素使用時間平均縮短22.4 h。Liu等[23]將82例敗血癥患者隨機(jī)分為常規(guī)抗生素治療組和PCT監(jiān)測指導(dǎo)治療組， 后者抗菌藥物使用時間明顯縮短。

2.3 評估疾病嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展情況

作為一個理想的生物標(biāo)記，PCT不僅可快速、準(zhǔn)確監(jiān)測是否有細(xì)菌感染，還可區(qū)分感染的嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況。研究表明，PCT水平高低與細(xì)菌感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[3,24]。即在細(xì)菌感染性疾病中，PCT 水平越高，感染程度越嚴(yán)重，臨床治愈率越低。在局部感染性疾病、社區(qū)獲得性肺炎、膿毒癥中，PCT水平越高，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率的可能性就越高[3,25-27]。當(dāng)PCT>0.5 ng/ml時，嚴(yán)重細(xì)菌感染或膿毒癥的發(fā)生率增高；當(dāng)PCT>2 ng/ml，尤其是>10 ng/ml時，發(fā)生感染性休克的可能性>90%。PCT水平越高，表明全身炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，致殘率、死亡風(fēng)險增加，應(yīng)立即予以抗菌藥物及其他針對性治療[[3,25]。

2.4 預(yù)后判斷

在細(xì)菌感染性疾病的抗生素治療中，抗生素的使用時間、療效判斷均是臨床工作中的難題。過度使用抗生素不僅增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還加大菌群失調(diào)及二重感染的風(fēng)險；而抗生素使用不充分，又會導(dǎo)致疾病再燃與復(fù)發(fā)。同時，不合理使用抗生素會增加細(xì)菌耐藥的概率。近期研究表明，PCT可很好地判斷預(yù)后及評估治療效果，還可縮短抗生素治療時間，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在預(yù)測細(xì)菌感染性疾病的預(yù)后方面，PCT具有優(yōu)勢。如果應(yīng)用抗菌藥物后PCT水平迅速下降，提示預(yù)后良好；如果PCT水平維持不變，甚至升高，則表明預(yù)后不良[20,26,28]。Innocenti等[29]通過檢測140例膿毒癥和感染性休克患者血清中PCT水平，發(fā)現(xiàn)在第7天PCT水平持續(xù)升高或不降者，預(yù)后差。PCT還能很好地預(yù)測病死率﹝受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)的曲線下面積0.80，95% CI為0.70～0.91﹞。Weiss等[30]研究血清PCT水平與膿毒癥預(yù)后關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用藥物治療后第6天，生存組PCT均值為2.9 ng/ml，而死亡組為22.5 ng/ml，PCT水平的差異反映了炎癥的輕重程度，從而可用于判斷疾病預(yù)后。PCT對一些細(xì)菌感染性疾病也有良好的預(yù)測作用。Rao等研究61例艱難梭狀芽胞桿菌感染患者，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)高熱、器官功能障礙、治療無應(yīng)答、入重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)及死亡等嚴(yán)重情況的患者血清中PCT水平升高明顯；而如果PCT<0.2 ng/ml，發(fā)生上述嚴(yán)重情況的可能性不大。因此，該作者認(rèn)為PCT可預(yù)測艱難梭狀芽胞桿菌感染的輕重，并對其治療有評估作用[31]。

3 在其他疾病中的診斷作用

既往研究表明，對于全身性感染，PCT確是一個靈敏的檢測指標(biāo)。但最近一些研究表明，PCT也是局部性感染如闌尾、膽管、關(guān)節(jié)、肺部、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等感染的一種有益診斷方法。

印度Chandel等對28例初步診斷為急性闌尾炎的患兒及12例健康兒童進(jìn)行一項前瞻性單中心研究發(fā)現(xiàn)，最終為病理學(xué)證實的闌尾炎患兒血清PCT水平大多≥0.5 ng/ml，高于那些有急性腹痛、壓痛等急腹癥表現(xiàn)但非闌尾炎的患兒，其敏感度為95.65%，特異度達(dá)100%。該作者預(yù)測通過檢測血清PCT可減少不必要的闌尾手術(shù)[32]。Saeed等對26例化膿性關(guān)節(jié)炎患者與50例非化膿性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜液PCT進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)化膿性患者PCT明顯高于非化膿患者，并認(rèn)為檢測滑膜液PCT可輔助區(qū)分化膿性與非化膿性關(guān)節(jié)炎[33]。

在Wu等的研究中，通過對老年哮喘患者呼出氣中一氧化氮及血清PCT、CRP進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清PCT及CRP升高與患者肺部細(xì)菌感染相關(guān)，而呼出氣中一氧化氮水平升高與患者急性加重有關(guān)，兩者結(jié)合對判斷老年哮喘患者的預(yù)后及指導(dǎo)抗生素使用更有利[34]。Paiva等研究H1N1感染者發(fā)現(xiàn)，2009年發(fā)生的嚴(yán)重H1N1甲型流感患者血清PCT水平高于普通流感患者[35]，可能與繼發(fā)肺部細(xì)菌感染有關(guān)。

Sinning等在對2 131例冠狀動脈疾病患者長達(dá)3.6年的觀察中發(fā)現(xiàn)，病死患者的血清PCT水平明顯高于存活患者(0.021vs. 0.015 ng/ml，P<0.000 1)，而急性冠脈綜合征患者PCT水平則高于穩(wěn)定型心絞痛患者(0.016vs. 0.014 ng/ml，P<0.000 1)。該作者認(rèn)為，測定冠狀動脈疾病患者PCT水平可判斷患者的預(yù)后及預(yù)測急性冠脈綜合征的發(fā)生概率[36]。

Ipek等的研究則為PCT在泌尿系統(tǒng)感染中的價值提供了有益探索。他們對66例尿路感染(urinary tract infection，UTI)患者﹝其中18例有膀胱輸尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)﹞血清PCT進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)有VUR者較無VUR者血清PCT水平升高明顯，回歸分析發(fā)現(xiàn)PCT>0.56 ng/mL診斷VUR有良好的敏感度(95% CI為41%～86.6%)和特異度(95% CI為62.7%～88%)，提示PCT在UTI患者中可有效判斷是否存在VUR[37]。PCT可鑒別診斷上下泌尿系統(tǒng)感染。Chen等對明確診斷的87例急性腎盂腎炎(acute pyelonephritis，APN)和49例下尿路感染患兒血中的PCT、CRP、白細(xì)胞計數(shù)等炎癥指標(biāo)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PCT 1.3 ng/ml是區(qū)分APN與UTI的最佳閾值，敏感度為86.2%，特異度為89.8%[38]。

4 結(jié)語

鑒別患者是細(xì)菌感染和(或)敗血癥是ICU面對的一項重大挑戰(zhàn)，由于臨床細(xì)菌感染性疾病診斷和治療復(fù)雜，常導(dǎo)致延誤治療，膿毒癥的致殘率和病死率很高。目前，PCT在細(xì)菌感染性疾病的診斷、嚴(yán)重程度分級、治療和預(yù)后評價，甚至在合理使用抗生素防止細(xì)菌耐藥等方面起非常重要的作用。Pierrakos等[39]對用于膿毒癥的生物標(biāo)記進(jìn)行收集、整理、分析，表明PCT是作為細(xì)菌感染最早和最有效的生物標(biāo)記之一，尤其是在有免疫缺陷和(或)免疫功能不全者中。雖然PCT對細(xì)菌感染的診斷具有良好的指導(dǎo)價值，部分研究也表明這種價值很獨特，但與其他炎癥指標(biāo)相比并不能提高診斷的特異度和敏感度。如Tromp 等對342例急診考慮感染患者的PCT、CRP、IL-6、脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein，LBP)及體溫、心率、呼吸、血壓等體征進(jìn)行綜合性分析，發(fā)現(xiàn)CRP是細(xì)菌感染的最佳預(yù)測標(biāo)志，敏感度達(dá)89%，特異度為58%[40]。另外，PCT在細(xì)菌感染性疾病的診斷和治療中不是萬能的，不能代替?zhèn)鹘y(tǒng)的病史詢問和全身體格檢查；在局部感染病灶甚至嚴(yán)重細(xì)菌感染性疾病早期(2 h內(nèi))也會出現(xiàn)假陰性，特別是在一些非感染性疾病中出現(xiàn)假陰性，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)后、持續(xù)性心源性休克、嚴(yán)重灌注不足、持續(xù)心肺復(fù)蘇后、全身多器官功能衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、重癥胰腺炎、嚴(yán)重腎功能不全、腎移植、嚴(yán)重肝硬化、中暑、某些自身免疫性疾病、腫瘤晚期、副瘤綜合征、其他藥物因素(使用抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗CD3或鳥氨酸-酮酸轉(zhuǎn)氨酶抗體、大劑量促炎因子)等。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，研究的不斷深入，PCT或許有更多的臨床應(yīng)用價值，有學(xué)者甚至設(shè)想將PCT應(yīng)用于疾病的免疫和治療，甚至應(yīng)用于人源化單克隆抗體等方面。但現(xiàn)實中，PCT的生物學(xué)應(yīng)用還有許多值得去研究的空間。

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