焦黛妍 孫建華

南京中醫(yī)藥大學(xué)1(210023) 江蘇省中醫(yī)院針灸康復(fù)科2

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，具有促進(jìn)神經(jīng)元存活、生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、再生等功能。近年研究[1]發(fā)現(xiàn)，BDNF不僅在神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)、發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，與軀體、內(nèi)臟疼痛和高敏感性的發(fā)生亦密切相關(guān)。腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是常見的腸道功能性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前研究顯示，腸道動(dòng)力紊亂、內(nèi)臟感覺異常是IBS的主要病因。研究BDNF在IBS中的作用將有助于明確IBS的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制。本文就BDNF在腸道高敏感中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、BDNF概述

人類BDNF基因定位于第11號(hào)染色體(11p13)，編碼由247個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。BDNF 蛋白由兩對(duì)反向平行的β-鏈構(gòu)成，含有6個(gè)保守的半胱氨酸殘基，在蛋白內(nèi)部形成3個(gè)二硫鍵，主要存在于神經(jīng)元內(nèi)核層，由軸突運(yùn)輸，通過特異性受體作用于靶組織發(fā)揮作用。BDNF以受體介導(dǎo)入胞的方式進(jìn)入神經(jīng)末梢，經(jīng)逆向軸漿運(yùn)輸?shù)诌_(dá)胞體，促進(jìn)胞體合成相關(guān)蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育和維持其功能完整性的作用[2-3]。BDNF存在兩類受體，根據(jù)其與BDNF親和力的大小，可分為高親和性受體(如TrkB)和低親和性受體(如p75NTR)。TrkB是由酪氨酸激酶原癌基因編碼的酪氨酸蛋白激酶，是 BDNF 的功能型受體，為其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需[4]。BDNF與TrkB結(jié)合后可促進(jìn)TrkB同源二聚體形成，激活受體酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致受體自身酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)一步激活CaMK、MAPK、PI3K等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，將BDNF信號(hào)傳遞至胞核，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄或直接參與多種生理反應(yīng)[5]?；罨腡rkB 亦可誘導(dǎo)CaMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的Ser133位點(diǎn)磷酸化，使CREB轉(zhuǎn)為活化形式，進(jìn)而上調(diào)BDNF以及抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)，對(duì)多種神經(jīng)元發(fā)揮促進(jìn)生長(zhǎng)、分化以及營養(yǎng)支持等作用[6]。

二、IBS與內(nèi)臟高敏感

IBS是一種無器質(zhì)性病變的腸道疾病，呈持續(xù)性或間歇性發(fā)作，臨床上主要表現(xiàn)為腹痛、腹部不適伴排便習(xí)慣改變和(或)糞便性狀異常。目前認(rèn)為內(nèi)臟敏感性增高是IBS的重要病理生理學(xué)機(jī)制之一，即內(nèi)臟對(duì)某些刺激反應(yīng)過度，引起腹痛、不適等癥狀。諸多研究表明，內(nèi)臟高敏感可作為IBS的特征性指標(biāo)[7]。內(nèi)臟高敏感的發(fā)生機(jī)制包括：①外周敏感化：外周組織炎癥、損傷或傷害性刺激導(dǎo)致傳入神經(jīng)末梢敏感化，此過程中各種炎癥介質(zhì)及其受體異常均可導(dǎo)致內(nèi)臟敏感性增高；②中樞敏感化：來自外周持續(xù)、放大的傷害性傳入信號(hào)經(jīng)內(nèi)臟傳入纖維激活脊髓背角神經(jīng)元；③傷害性刺激傳至脊髓上中樞，導(dǎo)致內(nèi)源性下行易化系統(tǒng)激活，增強(qiáng)脊髓背角傷害性信息的傳入[8]。

感染性胃腸道炎癥患者急、慢性發(fā)作后易轉(zhuǎn)化為IBS，即感染后IBS (postinfectious IBS, PI-IBS)。PI-IBS是IBS常見的臨床類型，內(nèi)臟高敏感是PI-IBS發(fā)生的核心機(jī)制之一[9]。IBS腸道肉眼下缺乏顯著的炎癥表現(xiàn)，但通過組織學(xué)、電子顯微鏡超微結(jié)構(gòu)觀察以及免疫組化等檢查可發(fā)現(xiàn)IBS腸黏膜組織存在免疫細(xì)胞、神經(jīng)纖維、腸道內(nèi)分泌細(xì)胞等的組成和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。有研究指出，無論既往有無胃腸炎史，IBS患者的腸黏膜均可能存在低度炎癥，尤以PI-IBS患者為甚[10]。腸道低度炎癥不僅是IBS的發(fā)病機(jī)制，亦是外周神經(jīng)末梢致敏的重要原因，致敏腸道主要表現(xiàn)為疼痛閾值下降，甚至正常生理狀態(tài)下不引起痛覺的刺激亦可誘發(fā)疼痛，即痛覺過敏。近年研究顯示，BDNF過表達(dá)與IBS內(nèi)臟高敏感密切相關(guān)[11]。

三、BDNF與腸道炎癥

越來越多的學(xué)者認(rèn)為BDNF與感染后炎癥相關(guān)。田徐露等[8]以三硝基苯磺酸(TNBS)灌腸誘導(dǎo)大鼠腸道炎癥，觀察腸道炎癥后大鼠內(nèi)臟和軀體痛覺的改變，結(jié)果顯示32.5%的大鼠內(nèi)臟痛覺閾值明顯下降，機(jī)械縮足反射閾值和甩尾反射潛伏期均明顯降低，證實(shí)腸道炎癥可導(dǎo)致內(nèi)臟和軀體痛覺過敏。Yang等[12]以TNBS誘導(dǎo)結(jié)腸炎后內(nèi)臟高敏感小鼠模型，將小鼠分為 BDNF+/+對(duì)照組 、BDNF+/+TNBS炎癥組、BDNF+/-對(duì)照組和 BDNF+/-TNBS炎癥組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNBS在兩種基因型小鼠中均可誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥。同一基因型小鼠TNBS炎癥組背根神經(jīng)節(jié)BDNF表達(dá)顯著高于相應(yīng)對(duì)照組，同時(shí)伴有結(jié)腸和膀胱敏感性上調(diào)。BDNF+/-TNBS炎癥組和對(duì)照組的BDNF表達(dá)水平分別顯著低于相應(yīng)BDNF+/+組。BDNF+/-TNBS炎癥組結(jié)腸和膀胱敏感性顯著低于BDNF+/+TNBS炎癥組，提示BDNF對(duì)結(jié)腸炎后結(jié)腸高敏感和牽涉性膀胱高敏感具有調(diào)節(jié)作用。Lommatzsch等[13]的研究顯示，小鼠整個(gè)腸道內(nèi)環(huán)肌和腸上皮組織中均有BDNF表達(dá)，于小鼠脊髓鞘內(nèi)注射TrkB阻滯劑，可抑制炎癥引起的內(nèi)臟高敏感反應(yīng)。有學(xué)者指出，TrkB基因缺失患者的疼痛信號(hào)通路表達(dá)缺失，可表現(xiàn)為先天性痛覺遲鈍和無汗癥[14]。Lin等[15]的研究顯示，機(jī)體在炎癥情況下可釋放多種化學(xué)介質(zhì)如白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子、痛覺相關(guān)因子如BDNF、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、辣椒素受體(TRPV)1、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)表達(dá)。BDNF在背部脊神經(jīng)節(jié)合成，其軸突形成脊神經(jīng)后根，在脊髓灰質(zhì)后角更換為第二神經(jīng)元。脊髓背角是腦-腸軸的中繼站，致敏的初級(jí)傳入神經(jīng)可激活脊髓背角神經(jīng)元，釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)，從而激活脊髓背角神經(jīng)元上的配體門控離子通道如 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、蛋白激酶受體，增加鈣內(nèi)流，使脊髓背角神經(jīng)元持續(xù)活化，從而增強(qiáng)突觸的強(qiáng)度，降低細(xì)胞活化閾值和機(jī)體疼痛閾值[16-18]。BDNF在神經(jīng)性疼痛的發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其作用機(jī)制與小膠質(zhì)細(xì)胞合成、激活相關(guān)[19]。Trang等[20]的研究顯示，P2X4嘌呤受體(P2X4Rs)可誘發(fā)鈣離子和p38MAPK活化，引起小膠質(zhì)細(xì)胞合成、釋放BDNF，提示BDNF是小膠質(zhì)細(xì)胞參與病理性疼痛的重要介質(zhì)。

四、BDNF與腸道高敏感

腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)由胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)成分組成，是調(diào)節(jié)和控制胃腸道功能的獨(dú)立整合系統(tǒng)，亦稱為腸腦。腸道低度炎癥可刺激BDNF釋放，后者通過作用 于ENS調(diào)節(jié)腸道敏感性。Kondyli等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，BDNF及其受體TrkB在肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)從中大量表達(dá)，BDNF通過ENS發(fā)揮作用。Takaki等[22]的研究顯示，在體外以BDNF作用于胚胎干細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞分化為具有神經(jīng)纖維束的腸神經(jīng)節(jié)，提示BDNF參與了ENS的形成。BDNF對(duì)ENS的調(diào)節(jié)作用提示其可能在腸道高敏感的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Delafoy等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)注射BDNF可引起大鼠結(jié)腸敏感性顯著增高，注射抗BDNF和抗CGRP拮抗劑則可緩解TNBS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸高敏反應(yīng)。賴華梅等[24]通過建立乳鼠結(jié)腸擴(kuò)張動(dòng)物模型，模擬IBS慢性內(nèi)臟高敏感和腸道動(dòng)力異常，通過比較腹腔注射BDNF抗體后內(nèi)臟感覺和腸道動(dòng)力的變化情況，發(fā)現(xiàn)BDNF可促進(jìn)新生期應(yīng)激導(dǎo)致的慢性內(nèi)臟高敏感和腸道動(dòng)力增強(qiáng)，可能成為治療IBS的靶點(diǎn)之一。

五、結(jié)論

綜上所述，BDNF與腸道高敏感相關(guān)疾病的發(fā)生密切相關(guān)，腸道感覺異常在功能性胃腸病如IBS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，而腸道炎癥可通過BDNF引起腦-腸軸信號(hào)通路異常，進(jìn)一步影響內(nèi)臟高敏感和腸道動(dòng)力。目前，關(guān)于BDNF在腸道高敏感相關(guān)疾病中的作用機(jī)制尚未完全明確，對(duì)該領(lǐng)域的進(jìn)一步深入研究可為功能性腸病的臨床治療奠定一定理論基礎(chǔ)。

1 Merighi A, Salio C, Ghirri A, et al. BDNF as a pain modulator[J]. Prog Neurobiol, 2008, 85 (3): 297-317.

2 O’Sullivan E, Barrett E, Grenham S, et al. BDNF expression in the hippocampus of maternally separated rats: doesBifidobacteriumbreve6330 alter BDNF levels[J]? Benef Microbes, 2011, 2 (3): 199-207.

3 Woehrling EK, Hill EJ, Nagel D, et al. Brain-derived neurotrophic factor as an indicator of chemical neurotoxicity: An animal-free CNS cell culture model[J]. Altern Lab Anim, 2013, 41 (6): 503-511.

4 Lim JY, Park SI, Oh JH, et al. Brain-derived neurotrophic factor stimulates the neural differentiation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells and survival of differentiated cells through MAPK/ERK and PI3K/Akt-dependent signaling pathways[J]. J Neurosci Res, 2008, 86 (10): 2168-2178.

5 Andero R, Choi DC, Ressler KJ. BDNF-TrkB receptor regulation of distributed adult neural plasticity, memory formation, and psychiatric disorders[J]. Prog Mol Biol Transl Sci, 2014, 122: 169-192.

6 付美紅，李海濤. 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與腦缺血的研究進(jìn)展[J]. 安徽醫(yī)藥, 2012, 16(6): 717-718.

7 van Diest SA, Stanisor OI, de Jonge WJ, et al. Visceral hypersensitivity in IBS: from bench to bedside[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011, 53 Suppl 2: S34-S35.

8 田徐露，王勇峰，陳勝良，等. 腸道炎癥誘導(dǎo)的內(nèi)臟和軀體痛覺過敏[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (7): 399-403.

9 顏秀娟，陳勝良. 腸黏膜肥大細(xì)胞參與感染后IBS內(nèi)臟高敏感機(jī)制的研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué), 2011, 16 (7): 435-437.

10 童燕紅，顧竹影. 腸黏膜低度炎癥與IBS[J]. 國際消化病雜志, 2010, 30 (1): 6-17.

11 Joo YE. Increased expression of brain-derived neurotrophic factor in irritable bowel syndrome and its correlation with abdominal pain[J]. J Neurogastroenterol Motil, 2013, 19 (1): 109-111.

12 Yang J, Yu Y, Yu H, et al. The role of brain-derived neurotrophic factor in experimental inflammation of mouse gut[J]. Eur J Pain, 2010, 14 (6): 574-579.

13 Lommatzsch M, Braun A, Mannsfeldt A, et al. Abundant production of brain-derived neurotrophic factor by visceral epithelia. Implications for paracrine and target-derived neurotrophic functions[J]. Am J Pathol, 1999, 155 (4): 1183-1193.

14 Allen SJ, Dawbarn D. Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors[J]. Clin Sci (Lond), 2006, 110 (2): 175-191.

15 Lin YT, Ro LS, Wang HL, et al. Up-regulation of dorsal root ganglia BDNF and trkB receptor in inflammatory pain: aninvivoandinvitrostudy[J]. J Neuroinflammation, 2011, 8: 126.

16 Groth R, Aanonsen L. Spinal brain-derived neurotrophic factor (BDNF) produces hyperalgesia in normal mice while antisense directed against either BDNF or trkB, prevent inflammation-induced hyperalgesia[J]. Pain, 2002, 100 (1-2): 171-181.

17 俞星，王承黨. IBS腹痛的發(fā)生機(jī)制和治療[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (11): 689-691.

18 Rauskolb S, Zagrebelsky M, Dreznjak A, et al. Global deprivation of brain-derived neurotrophic factor in the CNS reveals an area-specific requirement for dendritic growth[J]. J Neurosci, 2010, 30 (5): 1739-1749.

19 郭曉強(qiáng). 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在神經(jīng)病理性疼痛中的作用[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2007, 33 (7): 445-446.

20 Trang T, Beggs S, Wan X, et al. P2X4-receptor-mediated synthesis and release of brain-derived neurotrophic factor in microglia is dependent on calcium and p38-mitogen-activated protein kinase activation[J]. J Neurosci, 2009, 29 (11): 3518-3528.

21 Kondyli M, Varakis J, Assimakopoulou M. Expression of p75NTR and Trk neurotrophin receptors in the enteric nervous system of human adults[J]. Anat Sci Int, 2005, 80 (4): 223-228.

22 Takaki M, Nakayama S, Misawa H, et al.Invitroformation of enteric neural network structure in a gut-like organ differentiated from mouse embryonic stem cells[J]. Stem Cells, 2006, 24 (6): 1414-1422.

23 Delafoy L, Gelot A, Ardid D, et al. Interactive involvement of brain derived neurotrophic factor, nerve growth factor, and calcitonin gene related peptide in colonic hypersensitivity in the rat[J]. Gut, 2006, 55 (7): 940-945.

24 賴華梅，諸琦，王靜，等. 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在乳鼠結(jié)腸擴(kuò)張刺激誘導(dǎo)的慢性內(nèi)臟高敏感和腸道動(dòng)力異常中的作用[J]. 胃腸病學(xué), 2008, 13 (4): 223-227.