科技部“十二五”國家科技重大專項(xiàng)聯(lián)合課題組專家

一、背景

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是肝硬化的重要原因。研究顯示，有效抑制HBV復(fù)制可改善肝纖維化[1-2]，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期進(jìn)展，阻止失代償期肝硬化患者病情進(jìn)一步惡化，減少門靜脈高壓及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[3-6]，延長(zhǎng)患者生存期[3-4]。因此，有效的抗病毒治療對(duì)改善疾病臨床結(jié)局具有重要意義[7]，也是目前HBV相關(guān)肝硬化整體治療策略中的一個(gè)重要組成部分。近年來，我國、亞太、歐洲、美國肝病學(xué)會(huì)更新的慢性乙型肝炎診治共識(shí)或指南均明確指出應(yīng)給予HBV相關(guān)肝硬化患者積極、有效的抗病毒治療。然而，目前各國共識(shí)或指南中提出的抗病毒治療意見比較簡(jiǎn)單，難以完全滿足臨床實(shí)踐的需求。為此，課題組專家在系統(tǒng)總結(jié)國內(nèi)外研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)原則制訂本共識(shí)，旨在幫助臨床醫(yī)師對(duì)HBV相關(guān)肝硬化進(jìn)行規(guī)范化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療，使更多患者獲益。

二、流行病學(xué)

HBV相關(guān)肝硬化是慢性HBV感染的重要臨床結(jié)局。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估算，2002年全球死于肝硬化的患者中約有30%為HBV相關(guān)肝硬化[8]?？傮w而言，慢性HBV感染進(jìn)展為肝硬化的5年累積發(fā)生率為8%～20%。一項(xiàng)納入684例慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者的前 瞻性研究顯示，肝硬化年發(fā)病率約為2.1%， HBeAg持續(xù)陽性者發(fā)病率更高，達(dá)到3.5%[9]。

持續(xù)高病毒載量是發(fā)生肝硬化的主要危險(xiǎn)因素，與肝硬化累積發(fā)生率呈正相關(guān)，可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生。慢性HBV感染者進(jìn)展為肝硬化的其他危險(xiǎn)因素包括：免疫狀態(tài)(反復(fù)或持續(xù)的免疫清除)、男性、年齡>40歲、嗜酒、合并丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitis D virus, HDV)或人類免疫缺陷病毒(human immuno-deficiency virus, HIV)感染等[10-14]。西方研究提示HBV基因型D型較A型更易導(dǎo)致疾病進(jìn)展[15]，亞洲研究則認(rèn)為C型風(fēng)險(xiǎn)更高[16-17]。關(guān)于HBV基因型與疾病進(jìn)展的確切關(guān)系，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

三、自然史

病毒復(fù)制在HBV相關(guān)肝硬化患者中較為普遍。有研究發(fā)現(xiàn)，至少30%～70%的HBV相關(guān)代償期肝硬化患者體內(nèi)有活躍的病毒復(fù)制。兩項(xiàng)歐洲研究顯示，35%～55%的代償期肝硬化患者HBeAg陽性，48%的患者HBV DNA陽性，治療后出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBV DNA低于檢測(cè)下限者預(yù)后較好[12,18]。HBsAg滴度與預(yù)后的相關(guān)性尚不明確。代償期肝硬化進(jìn)一步進(jìn)展可導(dǎo)致失代償期肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發(fā)生。

失代償期肝硬化通常是代償期肝硬化隱匿進(jìn)展的結(jié)果，一些誘因可導(dǎo)致病情進(jìn)展[19]。約14%的代償期肝硬化患者因乙型肝炎急性發(fā)作而導(dǎo)致失代償發(fā)生[20]，表現(xiàn)為肝硬化急性失代償。因此，失代償期肝硬化患者可表現(xiàn)為慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年約有2%～5%的代償期肝硬化患者進(jìn)展為失代償期；20%的代償期肝硬化患者在確診后5年內(nèi)進(jìn)展為失代償期，10年后高達(dá)60%進(jìn)展為失代償期[21-22]。病毒復(fù)制與否與進(jìn)展為失代償期密切相關(guān)。肝硬化有HBV復(fù)制證據(jù)者的肝臟失代償年發(fā)病率為4%，顯著高于無HBV復(fù)制者(1%)[19]。此外，合并其他嗜肝病毒感染亦為促進(jìn)失代償發(fā)生的重要原因。

HBV相關(guān)肝硬化患者的中位生存期為10～12年。一旦進(jìn)展為失代償，患者常出現(xiàn)門靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進(jìn)、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[23]。代償期和失代償期肝硬化患者的5年生存率分別為84%和14%[24]。一項(xiàng)源自亞洲的回顧-前瞻性隊(duì)列研究[23]顯示，102例失代償期肝硬化患者中，22例在平均13個(gè)月的隨訪期內(nèi)死亡，死亡原因包括肝腎綜合征(32%)、靜脈曲張破裂出血(23%)、HCC(28%)、肝衰竭(9%)和肝性腦病(9%)。僅少量研究探討了HBeAg狀態(tài)對(duì)生存率的影響，但兩者間并未建立明確關(guān)聯(lián)。尚無研究專門評(píng)估基線HBV DNA載量對(duì)患者生存期的預(yù)測(cè)作用。因此，病毒血癥對(duì)肝硬化失代償期預(yù)后的影響尚需進(jìn)一步研究。

HCC是HBV相關(guān)肝硬化的重要臨床結(jié)局，無論是代償期還是失代償期肝硬化都有進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化本身即為發(fā)生HCC最重要的危險(xiǎn)因素。HCC的其他危險(xiǎn)因素包括：老年、男性、肝病嚴(yán)重程度、ALT水平、隨訪期間病毒復(fù)制活躍、病毒基因型、病毒突變、HCV或HDV重疊感染、飲酒、黃曲霉素暴露等。臺(tái)灣省一項(xiàng)隊(duì)列研究[25]顯示，在調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、HBeAg狀態(tài)、ALT水平等因素后，基線HBV DNA>104拷貝/mL是HCC發(fā)生最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但早年小樣本研究認(rèn)為，HBV DNA載量或HBeAg狀態(tài)與HCC的發(fā)生無關(guān)[26-28]。因此，HBV相關(guān)肝硬化患者基線病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用仍需進(jìn)一步研究闡明。

四、臨床診斷和評(píng)估

HBV相關(guān)肝硬化是CHB發(fā)展的結(jié)果，其診斷過程包括臨床診斷和評(píng)估。完整的診斷包括病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)和并發(fā)癥情況。

(一) 臨床診斷

建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必要條件包括：①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。其他常見肝硬化病因如HCV感染、酒精、藥物等需通過病史或相應(yīng)檢查加以明確或排除。

1. 存在肝硬化的證據(jù)

肝硬化臨床診斷過程中需綜合考慮臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、組織病理學(xué)等諸多依據(jù)。肝組織活檢可提供肝纖維化分期的重要信息，肝組織學(xué)中彌漫性肝纖維化伴假小葉形成是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[29]。

代償期肝硬化與慢性肝炎的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查特征難以鑒別，需行肝組織活檢才能確診。在缺乏組織學(xué)證據(jù)的情況下，應(yīng)綜合肝臟生化學(xué)(如白蛋白降低、膽紅素升高)、血液學(xué)[如白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin time activity, PTA)降低]、影像學(xué)(如肝臟邊緣不規(guī)則、肝實(shí)質(zhì)顆粒樣、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增大等)、內(nèi)鏡表現(xiàn)(如食管胃底靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病等)以及非創(chuàng)診斷技術(shù)等，作出代償期肝硬化的臨床診斷。

由于肝組織活檢存在一定風(fēng)險(xiǎn)，且單個(gè)肝組織活檢標(biāo)本不一定能全面反映肝臟整體纖維化程度[30]，近年來發(fā)展出多項(xiàng)非創(chuàng)診斷技術(shù)用于肝纖維化的評(píng)估，包括測(cè)定肝臟硬度的影像學(xué)技術(shù)、血清學(xué)標(biāo)記物、各類評(píng)分系統(tǒng)等[30-32]。肝臟硬度測(cè)定對(duì)判斷有無肝纖維化和肝硬化有一定臨床價(jià)值，可避免部分患者的肝組織活檢，中國人群中如檢測(cè)值高于14.1 kPa[32]，可作為肝硬化診斷時(shí)的參考，但實(shí)踐中應(yīng)注意排除血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等其他因素對(duì)檢測(cè)值的影響[33-39]。

失代償期肝硬化患者常伴有腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等并發(fā)癥，常規(guī)影像學(xué)技術(shù)如MRI、CT、超聲等可發(fā)現(xiàn)典型的肝硬化和門靜脈高壓征象[40]，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查以及臨床癥狀和體征，易作出臨床診斷。

2. 存在HBV感染的證據(jù)

慢性HBV感染是HBV相關(guān)肝硬化病因?qū)W診斷的重要依據(jù)。HBsAg陽性史超過6個(gè)月且目前HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染，包括CHB、慢性HBV攜帶者/慢性非活動(dòng)性HBsAg攜帶者、隱匿性CHB[41]。

(二) 臨床評(píng)估

HBV相關(guān)肝硬化的臨床和病毒學(xué)特點(diǎn)在首次診斷時(shí)各不相同。在CHB隨訪期間得以診斷的肝硬化，被認(rèn)為接近于肝硬化發(fā)病或相對(duì)早期階段；而以其他方式得以診斷的肝硬化，確切發(fā)病時(shí)間很難確定。因此，在建立診斷的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行最初評(píng)估，在治療隨訪階段應(yīng)定期進(jìn)行后續(xù)評(píng)估。全面的評(píng)估至少應(yīng)包括：病毒復(fù)制狀況、肝臟功能及其代償能力、并發(fā)癥、HCC篩查等。

1. 病毒復(fù)制狀況評(píng)估

病毒學(xué)指標(biāo)HBV DNA是臨床評(píng)估和監(jiān)測(cè)病毒復(fù)制狀況的重要指標(biāo)，可反映病毒復(fù)制水平，用于慢性HBV感染的診斷、抗病毒治療適應(yīng)證的選擇和療效的判斷[41]。不同檢測(cè)方法和試劑的敏感性和檢測(cè)范圍不盡相同，如國產(chǎn)試劑的檢測(cè)下限一般為500～1 000拷貝/mL，而進(jìn)口試劑PCR法可檢測(cè)到51～65拷貝/mL。HBV DNA的定量檢測(cè)值可以IU/mL或拷貝/mL表示，1 IU相當(dāng)于3～6拷貝。檢測(cè)值越高，提示有更多的病毒在體內(nèi)復(fù)制；但陰性或低于檢測(cè)下限并不一定意味著無病毒復(fù)制。初始治療后應(yīng)每1～3個(gè)月檢測(cè)一次，以后每3～6個(gè)月一次定期檢測(cè)HBV DNA，以評(píng)估病毒復(fù)制狀況和抗 病毒治療效果。血清學(xué)指標(biāo)HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM可適時(shí)檢測(cè)，但不必過于頻繁。

為準(zhǔn)確評(píng)估病毒復(fù)制狀況，如條件許可，應(yīng)盡可能在質(zhì)控嚴(yán)格、檢測(cè)方法成熟的條件下，采用國際公認(rèn)的高敏感性和較大檢測(cè)范圍的檢測(cè)方法，避免假陽性或假陰性結(jié)果。

2. 肝臟功能及其代償能力評(píng)估

診斷HBV相關(guān)肝硬化時(shí)，可同時(shí)根據(jù)下述方面對(duì)患者的肝臟功能及其代償能力作出準(zhǔn)確評(píng)估，以了解患者目前的肝病進(jìn)展屬于代償期還是失代償期，并對(duì)其預(yù)后和可能的死亡風(fēng)險(xiǎn)作出評(píng)估。

(1) 肝臟生化學(xué)指標(biāo)

肝臟生化學(xué)指標(biāo)中的ALT、AST等血清酶學(xué)指標(biāo)升高并不能反映肝臟特定功能受損或障礙，僅能作為提示肝損傷的標(biāo)志，反映肝細(xì)胞損傷程度。

肝臟生化學(xué)指標(biāo)中的膽紅素、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)和PTA、白蛋白、膽堿酯酶明顯異常，通常反映肝臟部分功能受損或障礙，如排泄功能和合成功能。疾病進(jìn)展、出現(xiàn)慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭時(shí)，上述生化學(xué)指標(biāo)可出現(xiàn)顯著異常并進(jìn)行性加重。出現(xiàn)血清總膽紅素≥171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L、膽酶分離現(xiàn)象、PTA進(jìn)行性降至40%以下等為肝衰竭征象，提示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)后不良。

(2) 吲哚氰綠(indocyanine green, ICG)試驗(yàn)

ICG試驗(yàn)可反映肝臟儲(chǔ)備功能，通常以注射后15 min血ICG潴留率(ICGR15)或ICG最大清除率作為衡量肝臟儲(chǔ)備功能的指標(biāo)，對(duì)外科手術(shù)的選擇、手術(shù)時(shí)機(jī)的確定有重要參考價(jià)值。有學(xué)者認(rèn)為ICGR15是評(píng)估HCC患者術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能的最佳指標(biāo)[42-43]。

(3) Child-Pugh分級(jí)

Child-Pugh分級(jí)是常用的評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的工具，可反映病情嚴(yán)重程度(見表1)。Child-Pugh評(píng)分最初用于評(píng)估酒精性肝硬化伴靜脈曲張破裂出血患者的門體分流術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)，可預(yù)測(cè)術(shù)后1年生存率和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但無法很好地預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)評(píng)分，可將肝硬化分為A(5～6分)、B(7～9分)、C(≥10分)三級(jí)。通常代償期肝硬化屬于Child-Pugh A級(jí)，失代償期肝硬化屬于Child-Pugh B、C級(jí)[44]。診斷時(shí)的Child-Pugh分級(jí)與1年生存率密切相關(guān)，有研究提示Child-Pugh A、B、C級(jí)肝硬化患者的1年生存率分別為100%、80%和45%[44-45]。

表1 Child-Pugh分級(jí)

(4) 終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)

MELD模型可有效預(yù)測(cè)終末期肝病的死亡風(fēng)險(xiǎn)[44-45]，其計(jì)算公式為：R=3.8×ln[膽紅素(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[肌酐(mg/dL)]+6.4×(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)(INR: international normalized ratio，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；膽紅素：1 mg/dL=17.10 μmol/L；肌酐：1 mg/dL=88.40 μmol/L)。R值越高，病情越嚴(yán)重，患者生存率越低。MELD模型最初用于評(píng)估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者的近期死亡風(fēng)險(xiǎn)，2002年后在美國用于評(píng)估各種病因肝硬化患者的3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于可準(zhǔn)確評(píng)估終末期肝病的病情嚴(yán)重程度和近期死亡風(fēng)險(xiǎn)，在等待肝移植的候選者中，MELD評(píng)分決定著器官分配的順序。近年發(fā)展起來的MELD-Na模型亦對(duì)終末期肝病的病情嚴(yán)重程度評(píng)估和死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有重要價(jià)值。

3. 并發(fā)癥評(píng)估

肝硬化門靜脈高壓是導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因。代償期肝硬化患者一般無并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥，則提示已進(jìn)入失代償期[41]。Arvaniti等[46]將肝硬化分為5期(見圖1)：1期和2期屬于代償期，3～5期屬于失代償期；1、2、3、4、5期1年死亡率分別為<1%、3%～4%、20%、50%和>60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者的預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并發(fā)癥狀況，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥，應(yīng)按相應(yīng)診治共識(shí)或指南進(jìn)行干預(yù)，以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 肝硬化的臨床病程、預(yù)后和5期分類法

4. HCC篩查

HBV感染和肝硬化均為HCC發(fā)生的高危因素，因此HBV相關(guān)肝硬化患者即使檢測(cè)不出HBV DNA，亦應(yīng)篩查HCC?？刹捎醚寮滋サ鞍?α-fetoprotein, AFP)和肝臟超聲進(jìn)行常規(guī)篩查。對(duì)年齡≥35歲的男性、有HBV和(或)HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6個(gè)月進(jìn)行一次篩查。對(duì)AFP>400 μg/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除妊娠、活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤等其他可能引起AFP增高的因素后，應(yīng)行CT和(或)MRI等檢查。如AFP升高未達(dá)診斷水平，除排除上述可能引起AFP增高的因素外，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)AFP的動(dòng)態(tài)變化，并將超聲篩查時(shí)間間隔縮短至1～2個(gè)月，必要時(shí)行CT和(或)MRI檢查；如高度懷疑HCC，可考慮行數(shù)字減影血管造影(DSA)肝動(dòng)脈碘油造影[47]，但應(yīng)注意DSA檢查也可能出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果。

五、抗病毒治療

(一) 治療目標(biāo)

總體治療目標(biāo)是通過長(zhǎng)期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病進(jìn)展，延緩或減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點(diǎn)事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[22]。代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生以及對(duì)肝移植的需求[48]。

(二) 治療指征

肝硬化患者因具有進(jìn)展至終末期肝病或HCC的風(fēng)險(xiǎn)，建議早期開始抗病毒治療，尤其是失代償期肝硬化[24]。

1. 代償期肝硬化

決定是否開始治療的惟一因素是HBV DNA載量，與ALT水平無關(guān)。中國“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”(下文簡(jiǎn)稱“中國指南”)對(duì)HBeAg狀況進(jìn)行了區(qū)分，HBeAg陽性者和陰性者的治療指征分別為HBV DNA ≥104拷貝/mL和≥103拷貝/mL，事實(shí)上對(duì)HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。2012年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)指南建議“只要HBV DNA可測(cè)，即使ALT正常，亦需考慮治療”[49]。從指南的發(fā)展來看，提倡盡早、積極的抗病毒治療。

2. 失代償期肝硬化

失代償期肝硬化患者只要可檢測(cè)到HBV DNA，就應(yīng)盡早開始抗病毒治療。中國指南建議對(duì)此類患者行抗病毒治療應(yīng)在知情同意的基礎(chǔ)上。HBV DNA檢測(cè)不出時(shí)，建議采用國際公認(rèn)的高敏感性方法復(fù)查以確認(rèn)是否存在HBV復(fù)制。失代償期患者如在肝臟功能嚴(yán)重受損時(shí)才開始抗病毒治療，可能已無法顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮肝移植[50-52]。

(三) 抗病毒治療藥物的選擇

目前的抗病毒藥物包括干擾素α(interferon-α, IFNα)和核苷(酸)類似物兩類。HBV相關(guān)肝硬化患者抗病毒治療藥物的選擇，應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風(fēng)險(xiǎn)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)、經(jīng)濟(jì)狀況等。

1. IFNα

早年研究提示IFNα治療可改善代償期肝硬化患者的組織學(xué)，肝功能失代償發(fā)生率<1%[53-54]。而對(duì)Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)失代償期肝硬化患者，IFNα治療未見獲益，且有引起肝功能惡化、增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[53]。因此，失代償期肝硬化是IFNα治療的禁忌，應(yīng)尋求其他替代治療[48,55-56]。目前尚缺乏聚乙二醇干擾素(pegylated interferon, PEG-IFN)治療肝硬化人群的相關(guān)研究。

對(duì)IFNα是否應(yīng)用于代償期肝硬化的抗病毒治療，目前尚存爭(zhēng)議。2010年意大利指南建議肝硬化患者慎用PEG-IFN，PEG-IFN僅限用于代償良好、既往無任何失代償史、無門靜脈高壓、無禁忌證、HBV DNA<2×106IU/mL、ALT升高的年輕肝硬化患者，且治療過程中需對(duì)應(yīng)答情況和安全性進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)[57]。另有學(xué)者認(rèn)為，代償期肝硬化患者使用IFNα治療應(yīng)十分慎重，如有必要，宜從小劑量開始，并根據(jù)患者情況逐漸增加至預(yù)定治療劑量[56,58]。但臨床實(shí)踐中仍會(huì)面臨不少難題，如起始小劑量應(yīng)為多少，小劑量是否能獲得預(yù)期的獲益等。

總之，考慮到IFNα的不良反應(yīng)、耐受性以及可能引發(fā)的肝功能失代償?shù)葐栴}，代償期肝硬化患者使用IFNα應(yīng)非常慎重，必須全面評(píng)估可能的風(fēng)險(xiǎn)/獲益，才能作出治療決策。IFNα禁用于失代償期肝硬化患者。

2. 核苷(酸)類似物

核苷(酸)類似物包括拉米夫定(lamivudine, LAM)、阿德福韋酯(adefovir, ADV)、恩替卡韋(entecavir, ETV)、替比夫定(telbivudine, LdT)和替諾福韋酯(tenofovir, TDF)。前4種已在我國上市多年，TDF亦于最近獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)上市。

著名的4006研究是一項(xiàng)里程碑式的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，首次證實(shí)有效的抗病毒治療(口服LAM 3年)能延緩進(jìn)展期肝纖維化和代償期肝硬化患者的疾病進(jìn)展，并可減少HCC的發(fā)生[59]。但高耐藥率使其遠(yuǎn)期獲益受到影響，故不適合長(zhǎng)期單藥治療。

對(duì)3項(xiàng)臨床研究中1 633例患者(245例為進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化)的分析顯示，服藥48周后，ETV在HBeAg陽性、HBeAg陰性和LAM耐藥患者中 獲得的肝纖維化組織學(xué)改善率分別為57%、59%和43%，均顯著高于對(duì)照LAM組[60]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[61]顯示，與未接受抗病毒治療者相比，接受ETV治療者的肝硬化并發(fā)癥、HCC、肝臟相關(guān)死亡等終點(diǎn)事件顯著減少。

在失代償期肝硬化患者中開展的隨機(jī)對(duì)照臨床研究[62]顯示，TDF不僅可有效抑制HBV復(fù)制，而且可改善Child-Pugh和MELD評(píng)分。

事實(shí)上，關(guān)于LAM、ADV、ETV、LdT和TDF的大量研究均表明，核苷(酸)類似物用于治療肝硬化患者，不僅可獲得病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)應(yīng)答和組織學(xué)改善，而且可延緩疾病進(jìn)展，改善肝臟功能和晚期肝病嚴(yán)重程度，提高患者生存率，延長(zhǎng)等待肝移植 患者的術(shù)前存活時(shí)間或減少其對(duì)肝移植的需求[62-84]。

關(guān)于兩種核苷(酸)類似物初始聯(lián)合治療是否能獲益更多，研究結(jié)論不一[85-88]。目前尚無足夠證據(jù)顯示初始聯(lián)合治療較高效、低耐藥的單藥治療更有效?？紤]到在嚴(yán)重失代償期患者中，初始聯(lián)合治療可能增加肝臟對(duì)多種藥物的代謝負(fù)擔(dān)，增加安全性隱患和多藥耐藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，初始聯(lián)合治療應(yīng)十分慎重。

關(guān)于失代償期肝硬化患者應(yīng)用核苷(酸)類似物能否降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚存爭(zhēng)議，延長(zhǎng)抗病毒治療時(shí)間能否有效減少HCC的發(fā)生，有待大隊(duì)列長(zhǎng)期研究闡明[89-90]。

總之，目前證據(jù)表明核苷(酸)類似物適用于HBeAg陽性或陰性的代償期或失代償期肝硬化患者。長(zhǎng)期抗病毒治療可阻止疾病進(jìn)展，改善HBV相關(guān)肝硬化患者的臨床結(jié)局[3,22]。源自美國的數(shù)據(jù)顯示，自2000年起，由于核苷(酸)類似物的應(yīng)用，HBV相關(guān)肝衰竭患者需進(jìn)行肝移植的數(shù)量明顯減少。

亞太、歐洲和美國肝病學(xué)會(huì)的共識(shí)或指南均推薦高效、低耐藥的ETV和TDF作為治療HBV相關(guān)肝硬化的首選或優(yōu)先考慮藥物[9,49,91]。中國指南亦指出，對(duì)HBV相關(guān)肝硬化患者，只要條件允許，應(yīng)盡可能選擇高效、低耐藥藥物治療[41]?？紤]到肝硬化患者長(zhǎng)期治療的需要，本共識(shí)建議在條件許可的情況下，首選或優(yōu)先選用高效、低耐藥的藥物如ETV、TDF單藥長(zhǎng)期治療。

(四) 安全性監(jiān)測(cè)

抗病毒治療過程中需高度關(guān)注抗病毒藥物的安全性。定期監(jiān)測(cè)抗病毒藥物治療的不良反應(yīng)，評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)保障患者在整體治療中的利益最大化具有重要意義。

線粒體毒性是口服核苷(酸)類似物的共性安全性隱患，各核苷(酸)類似物的毒性靶器官不盡相同[92]。LAM的總體安全性較好，但耐藥發(fā)生率相對(duì)較高，曾有出現(xiàn)橫紋肌溶解的報(bào)道。ADV的腎臟毒性需引起關(guān)注，代償期肝硬化患者連續(xù)應(yīng)用ADV 4～5年后，腎臟毒性的發(fā)生率為3%，等待肝移植和移植后患者的發(fā)生率更高[73,93]，每3個(gè)月一次檢測(cè)血清肌酐和血磷水平是必要的，需要時(shí)可縮短監(jiān)測(cè)頻率[91]。ETV總體耐受性良好且耐藥發(fā)生率較低[77]，動(dòng)物研究中曾有肺部良性腫瘤的報(bào)道，但未在人體研究和應(yīng)用中證實(shí)；有報(bào)道ETV治療基線MELD評(píng)分≥22的HBV相關(guān)肝硬化患者出現(xiàn)乳酸酸中毒，其風(fēng)險(xiǎn)與疾病嚴(yán)重程度(高M(jìn)ELD評(píng)分)相關(guān)[94]，因此高M(jìn)ELD評(píng)分肝硬化患者抗病毒治療過程中發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)可能增高，應(yīng)予密切監(jiān)測(cè)。LdT可引起肌病(包括橫紋肌溶解)以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的安全性問題且耐藥發(fā)生率相對(duì)較高，臨床應(yīng)用有一定顧慮。TDF最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，還有引起低磷血癥和骨代謝異常的報(bào)道[95-96]；此外，TDF在HIV感染患者中已有腎毒性的報(bào)道，因此應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能。

總之，核苷(酸)類似物的線粒體毒性可引起全身系統(tǒng)性病變，包括肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪肝、巨紅細(xì)胞癥、高乳酸血癥、乳酸酸中毒等，因此應(yīng)定期密切監(jiān)測(cè)肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase, CPK)、腎功能、血磷、淀粉酶等指標(biāo)，如出現(xiàn)肌病、腎毒性、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變、胰腺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議及時(shí)更換其他核苷(酸)類似物治療。其他宿主因素，如年齡、性別、遺傳背景、合并癥、營養(yǎng)狀況、個(gè)體差異等亦可能影響線粒體毒性的臨床表現(xiàn)形式和危害程度。IFN的不良反應(yīng)和處理原則見中國指南[41]。

(五) 耐藥監(jiān)測(cè)和管理

耐藥是制約核苷(酸)類似物長(zhǎng)期抗病毒治療的重要問題。一旦發(fā)生耐藥，不但會(huì)使已取得的治療獲益喪失，還可導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化，疾病加速進(jìn)展為肝衰竭，增加肝移植、HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)已進(jìn)展至晚期肝病階段的肝硬化患者而言，盡可能減少耐藥的發(fā)生尤為重要。

關(guān)于核苷(酸)類似物在肝硬化人群中的耐藥情況僅有少量研究報(bào)道(主要為L(zhǎng)AM)，對(duì)各核苷(酸)類似物耐藥風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)更多來源于CHB人群。強(qiáng)效和高耐藥基因屏障的藥物如ETV、TDF是目前耐藥發(fā)生率更低的藥物。

仔細(xì)了解患者的既往治療史、初始選用強(qiáng)效和高耐藥基因屏障的藥物如ETV、TDF單藥長(zhǎng)期治療、加強(qiáng)患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和依從性教育、避免低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治療、嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證、加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員抗病毒治療耐藥預(yù)防和管理的教育等均為耐藥預(yù)防和管理的重要措施。治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA，一旦出現(xiàn)耐藥信號(hào)，如病毒學(xué)突破、病毒學(xué)反彈、生化學(xué)突破等，應(yīng)盡快行耐藥基因位點(diǎn)檢測(cè)。耐藥監(jiān)測(cè)和治療中，根據(jù)完全病毒學(xué)應(yīng)答、部分病毒學(xué)應(yīng)答和原發(fā)無應(yīng)答情況，選擇采取繼續(xù)單藥治療、繼續(xù)觀察、加藥或換藥策略。對(duì)已確認(rèn)的耐藥，應(yīng)及早進(jìn)行挽救治療。挽救治療可按表2執(zhí)行[97]。關(guān)于耐藥監(jiān)測(cè)和管理的具體實(shí)施以及其他信息可參考“核苷和核苷酸類藥物 治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理”[肝臟, 2013, 18 (1): 1-10.]一文。

表2 抗病毒耐藥的挽救治療

(六) 肝腎功能不全患者的劑量調(diào)整

在肝功能不全患者中，目前無證據(jù)顯示需對(duì)核苷(酸)類似物進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)整。肝功能受損不影響LAM、LdT的藥物代謝過程；中度和重度肝損傷對(duì)ADV、ETV的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。

腎功能不全可在肝硬化失代償?shù)慕K末期發(fā)生。因此，對(duì)伴腎功能不全的患者，建議首先進(jìn)行劑量或給藥時(shí)間間隔的調(diào)整(見表3)。其次，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清肌酐、血磷和尿液樣本。腎功能輕度受損可每2～3個(gè)月檢測(cè)一次，中度或嚴(yán)重受損則需每月檢測(cè)一次，尤其應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能不全已進(jìn)行劑量調(diào)整的患者。第三，應(yīng)盡可能避免使用其他腎毒性藥物。

由于ADV和TDF有引起腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)長(zhǎng)期使用ADV或TDF的患者，應(yīng)每3個(gè)月一次定期檢測(cè)血清肌酐和血磷水平，如肌酐水平超過基線值0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL(645.8 μmol/L)，提示出現(xiàn)ADV或TDF相關(guān)腎毒性。如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷(酸)類似物，否則需根據(jù)腎小球?yàn)V過率(glome-rular filtration rate, GFR)或估測(cè)的GFR[estimated GFR, (e)GFR]對(duì)劑量或給藥時(shí)間間隔進(jìn)行調(diào)整。

(七) 并發(fā)癥的處理

肝硬化失代償時(shí)常合并腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征、靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥，對(duì)這些患者，應(yīng)在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，參照相應(yīng)共識(shí)或指南，針對(duì)出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行規(guī)范化治療。

六、患者隨訪、監(jiān)測(cè)和管理

通過最初和后續(xù)評(píng)估，在全面了解患者病情的基礎(chǔ)上制訂合理的隨訪和監(jiān)測(cè)策略，不僅對(duì)判斷患者的預(yù)后、評(píng)估可能的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要價(jià)值，而且對(duì)采取正確的治療決策有重要指導(dǎo)意義。隨訪中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)病毒復(fù)制狀況、耐藥風(fēng)險(xiǎn)、抗病毒治療的安全性、肝臟功能受損及其代償能力、并發(fā)癥、HCC風(fēng)險(xiǎn)、疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)等，監(jiān)測(cè)指標(biāo)詳見第四、第五部分以及HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療流程圖(見圖2)。有肝移植指征者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診肝移植中心。

七、未來研究方向

盡管HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療已建立一定證據(jù)，但仍有很多問題有待解決。未來的研究方向包括：①尋找疾病進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)記；②基線HBV DNA對(duì)肝硬化失代償期預(yù)后的影響；③基線HBV DNA和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用；④非創(chuàng)診斷技術(shù)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的價(jià)值；⑤IFN在代償期肝硬化中的適用人群和最佳劑量；⑥核苷(酸)類似物在肝硬化人群中的耐藥情況和應(yīng)對(duì)策略；⑦核苷(酸)類似物與治療肝硬化并發(fā)癥藥物之間的相互作用；⑧藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。

表3 腎功能不全HBV感染患者的核苷(酸)類似物推薦劑量或給藥時(shí)間間隔

圖2 HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療流程圖

推薦意見

意見1持續(xù)高病毒載量可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生(1b;A)。HBeAg持續(xù)陽性者肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高(2a;B)。治療后出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBV DNA低于檢測(cè)下限者預(yù)后較好 (2b;B)。HBV基因型與疾病進(jìn)展的關(guān)系尚存爭(zhēng)議(2b;B)。

意見2代償期肝硬化可通過隱匿進(jìn)展或肝炎急性發(fā)作導(dǎo)致失代償發(fā)生(2b;A)。其中HBV高載量(或持續(xù)復(fù)制)者、合并其他嗜肝病毒感染者的失代償風(fēng)險(xiǎn)更高(2a;B)。

意見3肝硬化是HCC發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素(2a;A)。代償期肝硬化可不經(jīng)失代償期而直接進(jìn)展為HCC(2b;B)?；€病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用需進(jìn)一步闡明(2b;B)。

意見4HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必要條件包括組織學(xué)或臨床確認(rèn)的肝硬化證據(jù)、HBV感染的病因?qū)W證據(jù)，完整診斷包括病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)和并發(fā)癥情況。最初和后續(xù)完整臨床評(píng)估至少應(yīng)包括病毒復(fù)制狀況、肝臟功能及其代償能力、并發(fā)癥和HCC篩查(5;B)。

意見5肝硬化的診斷需綜合依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、組織病理學(xué)等，其中肝臟硬度測(cè)定可作為肝硬化非創(chuàng)診斷時(shí)的參考(2b;B)。需明確診斷時(shí)，肝組織活檢是代償期肝硬化臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)(2b;A)。

意見6初始抗病毒治療后應(yīng)每1～3個(gè)月檢測(cè)一次HBV DNA，以后每3～6個(gè)月一次定期檢測(cè)(2b;A)。如條件許可，應(yīng)盡可能采用國際公認(rèn)的高敏感性和較大檢測(cè)范圍的檢測(cè)方法檢測(cè)HBV DNA(2b;B)。血清學(xué)指標(biāo)可適時(shí)檢測(cè)，但不必過于頻繁(5;B)。

意見7根據(jù)病情監(jiān)測(cè)生化學(xué)指標(biāo)，ICG、Child-Pugh分級(jí)和(或)MELD模型有助于準(zhǔn)確評(píng)估肝臟功能及其代償能力，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)(2b;A)。

意見8可按5期分類法評(píng)估肝硬化并發(fā)癥狀況，確定疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)；1、2期為代償期肝硬化，3～5期為失代償期肝硬化(1a;A)。

意見9HBV相關(guān)肝硬化患者即使檢測(cè)不出HBV DNA，亦應(yīng)篩查HCC(2b;A)。對(duì)高危人群，每6個(gè)月一次以AFP和肝臟超聲篩查HCC(2b;A)。對(duì)AFP> 400 μg/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，應(yīng)行CT和(或)MRI檢查(2b;B)。AFP升高未達(dá)診斷水平者，應(yīng)監(jiān)測(cè)AFP動(dòng)態(tài)變化，每1～2個(gè)月一次行超聲篩查，必要時(shí)行CT和(或)MRI檢查；如高度懷疑HCC，可考慮行DSA肝動(dòng)脈碘油造影(2b;B)。

意見10代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少并發(fā)癥和HCC的發(fā)生以及對(duì)肝移植的需求(1a;A)。

意見11盡早并長(zhǎng)期抗病毒治療可帶來明顯臨床獲益(2b;B)。HBV DNA載量是決定代償期肝硬化患者是否開始抗病毒治療的惟一因素(2b;B)。失代償期肝硬化患者只要可檢測(cè)到HBV DNA，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，盡早開始核苷(酸)類似物治療(2b;B)；HBV DNA檢測(cè)不出時(shí)，建議采用國際公認(rèn)的高敏感性方法復(fù)查以確認(rèn)是否存在HBV復(fù)制(5;B)。

意見12對(duì)代償期肝硬化患者選擇IFNα治療存在爭(zhēng)議，應(yīng)十分慎重，需全面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)/獲益(3b;B)。失代償期肝硬化患者禁用IFNα(3b;A)。核苷(酸)類似物對(duì)代償期和失代償期肝硬化患者均適用(2b;B)。

意見13核苷(酸)類似物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風(fēng)險(xiǎn)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)、經(jīng)濟(jì)狀況等。如條件許可，建議首選或優(yōu)先選用高效、低耐藥的藥物如ETV、TDF單藥長(zhǎng)期治療(1b;A)。

意見14定期密切監(jiān)測(cè)CPK、腎功能、血磷、淀粉酶等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重肌病、腎損害、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變、胰腺炎等核苷(酸)類似物線粒體毒性相關(guān)不良反應(yīng)，建議及時(shí)更換其他核苷(酸)類似物(3b;B)。對(duì)高M(jìn)ELD評(píng)分患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)(2b;B)。IFN治療的安全性監(jiān)測(cè)和不良反應(yīng)處理原則參見中國“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”(2b;B)。

意見15耐藥發(fā)生可導(dǎo)致治療獲益喪失、疾病惡化或進(jìn)展加速(2b;B)。LAM或LdT耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用TDF；ADV耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用ETV；ETV耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用TDF；TDF耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用ETV(2b;B)。

意見16對(duì)肝功能不全患者，目前無證據(jù)顯示需對(duì)核苷(酸)類似物進(jìn)行劑量調(diào)整(3b;B)。

意見17對(duì)伴腎功能不全者，應(yīng)對(duì)劑量或給藥時(shí)間間隔進(jìn)行調(diào)整(3b;B)。輕度腎功能受損者，每2～3個(gè)月一次檢測(cè)血清肌酐和血磷；中重度腎功能受損者，每月檢測(cè)一次(5;B)。長(zhǎng)期使用ADV或TDF者，每3個(gè)月一次檢測(cè)血清肌酐和血磷，如肌酐水平超過基線值0.5 mg/dL以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL，提示出現(xiàn)ADV或TDF相關(guān)腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷(酸)類似物，否則需根據(jù)(e)GFR對(duì)劑量或給藥時(shí)間間隔進(jìn)行調(diào)整(3a;B)。

意見18抗病毒治療是HBV相關(guān)肝硬化整體治療的重要組成部分，對(duì)肝硬化失代償期相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，參照相應(yīng)共識(shí)或指南進(jìn)行規(guī)范化治療；有肝移植指征者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診肝移植中心(5;B)。

附錄一

循征醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平和依據(jù)

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平說明

附錄二：術(shù)語及其定義

1. 病毒學(xué)應(yīng)答(virological response)：指血清HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限(完全病毒學(xué)應(yīng)答)，或較基線下降≥2 lg IU/mL(部分病毒學(xué)應(yīng)答)[41]。

2. 完全病毒學(xué)應(yīng)答(complete virological re-sponse)：在抗病毒治療時(shí)，應(yīng)用高敏感性的實(shí)時(shí)PCR進(jìn)行檢測(cè)，HBV DNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限[97]。

3. 部分病毒學(xué)應(yīng)答(partial virological response)：在依從性良好的情況下，治療至6個(gè)月(24周)時(shí)，仍能檢測(cè)到HBV DNA，但下降>1 lg IU/mL。判定部分病毒學(xué)應(yīng)答的時(shí)間因核苷(酸)類似物類別而異，對(duì)于低耐藥基因屏障的LAM和LdT，判定時(shí)間為6個(gè)月(24周)，對(duì)于高耐藥基因屏障的ETV和TDF，判定時(shí)間為12個(gè)月(48周)[49,97]。

4. 原發(fā)無應(yīng)答(primary non-response)：在依從性良好的情況下，以核苷(酸)類似物治療3個(gè)月(12周)，HBV DNA下降<1 lg IU/mL[97]。

5. 血清學(xué)應(yīng)答(serological response)：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[41]。

6. 生化學(xué)應(yīng)答(biochemical response)：指血清ALT和AST恢復(fù)正常[41,49]。

7. 耐藥(drug resistance)：在抗病毒治療過程中，檢測(cè)到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥(genotypic resistance)。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(phenotypic resistance)。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(cross resistance)[41]。

8. 病毒學(xué)突破(virological breakthrough)：在未更改治療方案的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其HBV DNA載量較治療中的最低點(diǎn)上升1 lg IU/mL，并由間隔1個(gè)月以上的第二次檢測(cè)證實(shí)[97]。

9. 生化學(xué)突破(biochemical breakthrough)：在未更改治療方案的情況下，基線ALT ≥2 ULN(正常上限)且治療中ALT已降至正常的患者，ALT重新升至高于ULN[97]。

10. 病毒學(xué)反彈(virological rebound)：在未更改治療方案的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，HBV DNA載量超過治療前水平[97]。

課題組專家名單(排名不分先后，以姓名漢語拼音字母為序)：

陳成偉、丁惠國、竇曉光、段鐘平、范建高、傅青春、韓濤、韓英、侯金林、賈繼東、江家驥、劉玉蘭、陸倫根、陸偉、毛青、茅益民、南月敏、聶玉強(qiáng)、?？∑?、彭劼、任紅、尚佳、唐紅、王吉耀、魏來、翁心華、謝冬英、謝青、謝渭芬、謝雯、閻明、尤紅、曾民德、鐘碧慧、莊輝

1 許蓓，徐國光，郭清，等. 拉米夫定對(duì)慢性乙型肝炎伴重度肝纖維化患者的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB 4006十年隨訪研究[J]. 中華傳染病雜志, 2010, 28 (11): 656-661.

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