聶佳佳 熊光蘇 吳叔明

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)病情危重，病死率高達36%～50%，死因主要包括感染性并發(fā)癥和持續(xù)的器官功能衰竭。在疾病進展過程中，約40%～70%的SAP患者會繼發(fā)細菌感染，早期感染特別是菌血癥對SAP患者的病死率有重要影響，膿毒性并發(fā)癥是胰腺壞死患者最常見的死亡原因[1-2]。胰腺細菌感染發(fā)生機制復雜，迄今尚未完全闡明，針對此類感染是否應早期預防性使用抗菌藥物一直存在爭議。近年國內(nèi)外數(shù)篇meta分析表明預防性使用抗菌藥物并不能降低SAP患者的死亡率，亦不能降低感染性壞死發(fā)生率和外科干預率[3-6]，且長期大量使用抗菌藥物可能引起細菌耐藥以及真菌過度生長，進一步惡化SAP患者的臨床結(jié)局。目前觀點認為腸屏障功能損傷所致的腸道細菌易位是SAP時感染性并發(fā)癥發(fā)生的主要原因[7]，故微生態(tài)制劑成為防治SAP感染性并發(fā)癥的可選途徑之一。早期腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition, EN)能改善SAP患者的預后已得到公認[8-9]，但在EN營養(yǎng)液中加入微生態(tài)制劑的效用仍存在爭議。本研究選擇關于微生態(tài)制劑治療SAP的隨機對照試驗(RCTs)進行meta分析，旨在系統(tǒng)評價微生態(tài)制劑應用于SAP的效用。

資料與方法

一、資料采集

檢索數(shù)據(jù)庫：The Cochrane Library(1996～2013.2)、PubMed(1966～2013.2)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)(1989～2013.2)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(1979～2013.2)、萬方學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(1990～2013.2)。英文檢索詞：(probiotics or prebiotics or synbiotics or lactobacillus or bifidobacterium) and acute pancreatitis；中文檢索詞：(益生菌或乳酸菌或雙歧桿菌)且急性胰腺炎。手工檢索相關綜述和meta分析以及主要文獻的參考文獻作為補充。

二、納入和排除標準

1. 納入標準：關于微生態(tài)制劑應用于SAP的RCTs，必須包括至少一項研究終點指標：死亡率、感染性壞死、總體并發(fā)癥、全身性炎癥反應綜合征(SIRS)、多器官功能衰竭(MOF)、轉(zhuǎn)外科治療、住院時間、血淀粉酶恢復時間、腹部癥狀緩解時間、CRP恢復時間。

2. 排除標準：非微生態(tài)制劑應用于SAP的RCTs，不包括上述任何一項研究終點指標。

三、文獻數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

文獻數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價由兩名研究者獨立完成并進行交叉比對，意見不一致時通過討論解決分歧。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容包括題名、作者、發(fā)表年份、試驗設計、研究人群、樣本量、胰腺炎嚴重程度和診斷標準、干預措施以及各項研究終點指標。文獻質(zhì)量評價采用改良Jadad量表(見表1)，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7 分為高質(zhì)量研究。

四、統(tǒng)計學分析

應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進行meta分析。計數(shù)資料的評價采用比值比(odds ratio, OR)和95% CI，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference, WMD)和95% CI，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。異質(zhì)性檢驗采用I2統(tǒng)計量，P<0.05為存在異質(zhì)性，選用隨機效應模型，反之則無異質(zhì)性，選用固定效應模型。發(fā)表偏倚的定量評價采用Stata 12.0統(tǒng)計軟件的Egger檢驗，P<0.05為存在發(fā)表偏倚。

表1 改良Jadad量表

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

初步檢索得到141篇文獻。根據(jù)納入和排除標準，通過閱讀題名和摘要，排除綜述、報告48篇、無關文獻69篇、重復文獻15篇，得到相關文獻原文9篇，其中中文5篇，英文4篇。

進一步仔細閱讀全文，發(fā)現(xiàn)兩篇中文文獻有部分數(shù)據(jù)重復，選取其中數(shù)據(jù)較完整的一篇；4篇英文文獻中有兩篇涵蓋輕癥急性胰腺炎(MAP)和SAP，但未分別描述MAP組和SAP組結(jié)果，故予排除。最終納入6篇文獻，其中中文4篇，英文2篇，發(fā)表年限為2006～2012年。

二、納入文獻特征和質(zhì)量評價

6篇文獻共含6項RCTs[10～15](見表2)，包括SAP患者444例，干預組229例，對照組215例；低質(zhì)量研究4項，高質(zhì)量研究2項。3項研究干預組采用常規(guī)治療+微生態(tài)制劑，對照組采用常規(guī)治療；3項干預組采用常規(guī)治療+EN+微生態(tài)制劑，對照組采用常規(guī)治療+EN。常規(guī)治療包括禁食、持續(xù)胃腸減壓、抑酸、抑制胰酶分泌、解痙止痛、維持水電解質(zhì)平衡、防治感染以及各種并發(fā)癥等。

三、益生菌應用于SAP的效用

1. 死亡率：5項研究[10,12-15]報道了干預組和對照組的死亡率，各研究間無異質(zhì)性(I2=43%,P=0.13)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示兩組 間差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.55, 95% CI: 0.83～2.88,P=0.17)(見圖1)，表明微生態(tài)制劑不能降低SAP患者的死亡率。

2. 感染性壞死：2項研究[10,14]報道了干預組和對照組的感染性壞死發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(I2=61%,P=0.11)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.19, 95% CI: 0.61～2.30,P=0.61)(見圖2)，表明微生態(tài)制劑不能降低SAP患者的感染性壞死發(fā)生率。

表2 納入文獻特征和質(zhì)量評價

益生菌合劑a：長雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌活菌；益生菌合劑b：長雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌活菌；益生菌合劑c：嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、唾液乳桿菌、乳酸乳球菌、兩歧雙歧桿菌和乳雙歧桿菌；益生菌合劑d：糞腸球菌和枯草桿菌活菌

圖2 干預組與對照組感染性壞死發(fā)生率比較

3. 總體并發(fā)癥：3項研究[11,13,15]報道了干預組和對照組的總體并發(fā)癥發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.56)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.39, 95% CI: 0.16～0.95,P=0.04)(見圖3)，表明微生態(tài)制劑能顯著降低SAP患者的總體并發(fā)癥發(fā)生率。

4. SIRS：2項研究[10,12]報道了干預組和對照組的SIRS發(fā)生情況，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.36)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示兩組 間差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.91, 95% CI: 0.29～2.84,P=0.87)，表明微生態(tài)制劑不能減少SAP患者SIRS的發(fā)生。

5. MOF：4項研究[10,12-14]報道了干預組和對照組的MOF發(fā)生情況，各研究間無異質(zhì)性(I2=33%,P=0.21)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.72, 95% CI: 0.98～3.01,P=0.06)，表明微生態(tài)制劑不能減少SAP患者MOF的發(fā)生。

6. 轉(zhuǎn)外科治療：3項研究[10,14,15]報道了干預組和對照組的轉(zhuǎn)外科治療情況，各研究間存在異質(zhì)性(I2=78%,P=0.01)，采用隨機效應模型進行分析，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.54, 95% CI: 0.08～3.60,P=0.53)，表明微生態(tài)制劑不能降低SAP患者轉(zhuǎn)外科治療的風險。

7. 住院時間：6項研究[10～15]報道了干預組和對照組的住院時間，但其中兩項[10,14]未描述標準差，故予排除。剩余的4項研究間無異質(zhì)性(I2=4%,P=0.37)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-6.72, 95% CI: -9.16～-4.28,P<0.000 01)(見圖4)，表明微生態(tài)制劑能顯著縮短SAP患者的住院時間。

8. 血淀粉酶恢復時間：4項研究[11-13,15]報道了干預組和對照組的血淀粉酶恢復時間，各研究間存在異質(zhì)性(I2=65%,P=0.03)，采用隨機效應模型進 行分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-2.58, 95% CI: -4.09～-1.07,P=0.000 8)(見圖5)，表明微生態(tài)制劑能顯著縮短SAP患者的血淀粉酶恢復時間。

圖3 干預組與對照組總體并發(fā)癥發(fā)生率比較

圖4 干預組與對照組住院時間比較

9. 腹部癥狀緩解時間：3項研究[11,12,15]報道了干預組和對照組的腹部癥狀緩解時間，各研究間存在異質(zhì)性(I2=79%,P=0.009)，采用隨機效應模型 進行分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-3.85, 95% CI: -6.95～-0.74,P=0.02)，表明微生態(tài)制劑能顯著縮短SAP患者的腹部癥狀緩解時間。

10. CRP恢復時間：2項研究[13,15]報道了干預組和對照組的CRP恢復時間，各研究間無異質(zhì)性(I2=48%,P=0.17)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-3.54, 95% CI: -5.20～-1.89,P<0.000 1)，表明微生態(tài)制劑能顯著縮短SAP患者的CRP恢復時間。

四、敏感性分析

除死亡率外，其余研究終點指標的meta分析包含的研究數(shù)量均較少，以至于不能進行敏感性分析。對死亡率進行敏感性分析，剔除Jadad評分最低的一項研究(陳小芳[12]，OR=0.24, 95% CI: 0.01～6.69)后，meta分析結(jié)果(OR=1.69, 95% CI: 0.89～3.21)與原先的結(jié)果一致，表明分析結(jié)果穩(wěn)定。

五、發(fā)表偏倚評價

除死亡率外，其余研究終點指標的meta分析包含的研究數(shù)量均較少，故不予評價發(fā)表偏倚。Egger檢驗顯示，含死亡率指標的研究存在發(fā)表偏倚(t=-4.37,P=0.022)，對meta分析結(jié)果存在一定影響。

討 論

近年來關于微生態(tài)制劑治療SAP的研究較多，然而其效用尚存在爭議。一些研究表明微生態(tài)制劑能降低SAP患者的感染、并發(fā)癥發(fā)生率和死亡風險[10-13,15,17]，但亦有一些研究[14,18]和meta分析[19]顯示其并不能降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生風險和死亡風險，Besselink等[14]的研究甚至發(fā)現(xiàn)益生菌非但不能降低SAP患者的死亡率，反而會增加其死亡風險(RR=2.53， 95% CI： 1.22～5.25)，益生菌干預組9例患者發(fā)生腸缺血并發(fā)癥，其中8例死亡，而安慰劑組無一例患者發(fā)生腸缺血(P=0.004)。之后有多篇文獻對Besselink等[14]的研究結(jié)果進行了評價，認為益生菌之所以會增加死亡風險，可能與干預組腸缺血發(fā)生率較高以及試驗設計存在較大缺陷有關[20-21]，該結(jié)果促使人們更加關注臨床試驗執(zhí)行過程中微生態(tài)制劑應用的安全性監(jiān)測問題及其適宜劑量和種類[22]。

本研究針對微生態(tài)制劑對SAP的效用進行meta分析，入選研究中3項干預組采用常規(guī)治療+微生態(tài)制劑，3項采用常規(guī)治療+EN+微生態(tài)制劑，由于meta分析時根據(jù)各研究間是否存在異質(zhì)性選擇隨機或固定效應模型進行分析，故研究間干預措施的差異對meta分析結(jié)果影響不大。Meta分析結(jié)果顯示添加微生態(tài)制劑并不能降低SAP患者的死亡率、感染性壞死、SIRS、MOF發(fā)生率以及轉(zhuǎn)外科治療的風險，但能顯著縮短患者的住院時間、血淀粉酶、CRP恢復時間和腹部癥狀緩解時間，降低總體并發(fā)癥發(fā)生率。本次meta分析的局限性在于納入研究數(shù)量較少，且除Besselink等[14]的研究外，其余研究樣本量均較小，研究質(zhì)量較低，并存在發(fā)表偏倚。關于微生態(tài)制劑應用于SAP的確切效用及其安全性，尚需開展更多大樣本隨機安慰劑對照試驗作進一步評估。

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