宋閩寧 黃文琪 閔 峰

中國人民解放軍一七四醫(yī)院感染科(福建 廈門，361003)

應(yīng)用核苷類似物治療慢性乙型肝炎(CHB)，可減少肝癌、肝硬化的發(fā)生［1］。由于乙肝病毒(HBV)高復(fù)制率、低保真性的特點，易出現(xiàn)突變，經(jīng)過藥物壓力(包括作用靶點、藥物動力學(xué)屏障、耐藥基因屏障、抗病毒藥物療效和耐藥通路)的篩選，再經(jīng)由環(huán)境適應(yīng)(肝內(nèi)復(fù)制空間和適應(yīng)性)過程，最終出現(xiàn)耐藥病毒株，因而，長期用藥，耐藥遲早會發(fā)生［2，3］。耐藥將給臨床帶來一系列的問題，尤其是將給患者帶來再治療困難及經(jīng)濟負擔(dān)。如何避免耐藥的發(fā)生，成為目前抗病毒治療重要的問題。近年國內(nèi)外肝病學(xué)會均修改了診治指南及專家共識［4～7］，預(yù)防耐藥的發(fā)生主要包括嚴格選擇治療對象，加強患者的治療依從性，初治時首選強效及高耐藥屏障藥物以及加強耐藥檢測及優(yōu)化治療方案。由于歷史原因，我國應(yīng)用阿德福韋酯(ADV)人數(shù)眾多，目前也已進入了長程治療階段。部分患者也因不同復(fù)雜原因停或改/加藥。研究并分析這組資料，對于預(yù)防或?qū)ふ铱赡馨踩Ｋ幍念A(yù)測指標(biāo)，也可對其他核苷類似物(NAs)治療終點的停藥處理有一定的參考價值，并可能減少耐藥的發(fā)生。本研究將2006年1 月-2007年1 月陸續(xù)入組的我院門診或住院CBH 患者，治療至2013年2 月的用藥情況與停藥結(jié)果進行相關(guān)分析，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年1 月至2007年1 月我科住院或門診收治的CHB 共209 例，男155 例，女54 例;年齡18～58 歲，平均41.1 歲。HBeAg 陽性130 例。ALT 121～394U/L，HBV DNA4～8 lg 拷貝/ml。診斷均符合2005年中華醫(yī)學(xué)會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》［3］標(biāo)準。簽知情同意書。

1.2 觀察方法 入院行肝生物化學(xué)指標(biāo)、血常規(guī)，凝血功能、HBV DNA 定量、HBV-M 定量檢測、肝臟超聲或CT 檢查。經(jīng)臨床診斷評估，全部患者均符合抗病毒治療標(biāo)準?？诜嗀DV10mg，1 次/d。每3 個月復(fù)診，總療程6年。

1.3 檢測項目 肝功能檢測采用美國Abbott 公司生產(chǎn)的全自動生物化學(xué)分析儀檢測肝功能;HBV-M 定量檢測采用美國Abbott 公司的試劑 (Architect 12000，電化學(xué)發(fā)光法);HBV DNA 定量采用Taqman熒光定量PCR 法(廈門安普利科技有限公司靈敏度為1000 拷貝/ml)。耐藥檢測:PCR 產(chǎn)物直接測序(末端終止法，上海申友公司的試劑及檢測)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 12.0 統(tǒng)計軟件包分析，率的比較用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者目前狀況 209 例患者經(jīng)過6年，仍繼續(xù)治療者73 例(73/209，35.0%)，其中治療前33 例(33/73)HBeAg 陽性者中10 例 (10/33，39.3%)獲HBeAg/抗-HBe 血清轉(zhuǎn)換，8 例HBeAg 轉(zhuǎn)陰(8/33，24.2%);68 例HBV DNA ＜3 lg 拷貝/ml (68/73)。HBV 未 變 異 者 換/加 藥 71 例 (71/209，33.9%)，其中包含停藥后復(fù)發(fā)患者;rtA181/T/S 變異者換/加藥5 例(5/209，2.4%)。停藥60 例，占28.7% (60/209)。

2.2 60 例中規(guī)范與不規(guī)范停藥患者臨床轉(zhuǎn)歸與病原學(xué)結(jié)果分析 結(jié)果見表1。

表1 規(guī)范與不規(guī)范停藥患者2年轉(zhuǎn)歸臨床比較［n (%)］

20 例于符合指南停藥標(biāo)準時停藥(規(guī)范停藥)，40 例則因不同原因，未達指南停藥標(biāo)準時自動選擇停藥(不規(guī)范停藥)。觀察期兩年，規(guī)范停藥組20例中13 例抗-HBe 轉(zhuǎn)陰，原7 例HBeAg 陰性者，HBV DNA 均轉(zhuǎn)陰。不規(guī)范停藥組40 例中治前HBeAg 陽性24 例，HBeAg 陰性16 例。15 例治療部分應(yīng)答，HBV DNA 下降后停藥，2 例未應(yīng)答停藥，23 例完全應(yīng)答后未達療程停藥。停藥2年時觀察，規(guī)范停藥患者HBeAg 復(fù)陽5 例(5/13，38.4%)，HBV DNA 復(fù)陽15 例(15/20，75%);不規(guī)范停藥患者HBeAg 復(fù)陽19 例(19/24，79.1%)，HBV DNA 復(fù)陽40 例(40/40，100%)。兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸與病原學(xué)對照，規(guī)范停藥復(fù)發(fā)率低于不規(guī)范停藥，統(tǒng)計學(xué)處理P ＞0.05。ALT 復(fù)發(fā)兩組無差異。

2.3 服藥時間與停藥后復(fù)發(fā)的關(guān)系 結(jié)果見表2。* HBV DNA 上升≥2 lg 拷貝/ml 設(shè)為復(fù)發(fā)開始時間;與規(guī)范停藥組同時段比較，△P ＜0.05 (χ2=6.5)，#P ＜0.05 (χ2=7.6)

表2 兩組患者服藥時間與復(fù)發(fā)的關(guān)系［n (%)］

根據(jù)患者停藥是否規(guī)范，服藥時間長短與復(fù)發(fā)時間進行分析。將HBV DNA 上升≥2 lg 拷貝/ml 設(shè)為復(fù)發(fā)開始時間。不規(guī)范停藥組患者治療≤2年者，24周時復(fù)發(fā)21 例(21/40，63.6%)。與規(guī)范停藥組24周時復(fù)發(fā)4 例(4/20，20.0%)對照，統(tǒng)計學(xué)處理差異具有顯著性意義(χ2=6.5，P ＜0.05)。不規(guī)范停藥組患者治療4年者，5 例24 周內(nèi)復(fù)發(fā)(5/40，12.5%)，與規(guī)范停藥組24 周無復(fù)發(fā)(0/20，0%)對照，差異具顯著性意義(χ2=7.6，P ＜0.05)。規(guī)范停藥組5 例停藥96 周后仍未復(fù)發(fā)。

3 討論

慢性乙型肝炎抗病毒治療，耐藥是遲早會發(fā)生的，耐藥可使抗病毒治療失效，導(dǎo)致肝臟疾病進展、病毒學(xué)突破、生化學(xué)突破、血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué)惡化，發(fā)生肝炎急性惡化，肝臟失代償和肝衰竭、肝移植失敗。耐藥發(fā)生的相關(guān)因素與病毒復(fù)制的數(shù)量和速率、病毒聚合酶的保真度、藥物的選擇壓力、耐藥病毒株的復(fù)制適應(yīng)性、藥物的基因屏障等多種因素有關(guān)［8］。由于NAs 抗病毒作用的局限性，目前國內(nèi)外防治指南雖有療程標(biāo)準［9］，但達到停藥標(biāo)準停止治療后復(fù)發(fā)率高。因此近期有學(xué)者提出HBsAg 定量檢測水平作為停藥指標(biāo)［10，11］具有較好的參考意義。但目前國內(nèi)檢測試劑未能統(tǒng)一，批間、室間均有一定差異，基層醫(yī)院難以接受昂貴的定量檢測費用。如何規(guī)避風(fēng)險，緩解耐藥壓力，尋找相對安全停藥模式，可能是解決的辦法之一［12～14］。

本研究結(jié)果顯示規(guī)范停藥復(fù)發(fā)率低于不規(guī)范停藥患者，ALT 復(fù)發(fā)程度相仿。用治療時間與復(fù)發(fā)時間對照，治療時間≤2年及4年組，不規(guī)范停藥組，24周復(fù)發(fā)率高于規(guī)范用藥組，具統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=6.5、7.6，P 均＜0.05)，與Reijnders 的觀察相仿［15］。規(guī)范停藥組有5 例96 周后仍未復(fù)發(fā)。由于病例較少，尚需進一步擴大病例觀察。探索安全的停藥間期，可能對緩解用藥副反應(yīng)及經(jīng)濟壓力有益處。

本研究提示:HBeAg 轉(zhuǎn)換是較可靠的停藥指標(biāo)。無論治療時間是2年或4年，達治療終點規(guī)范停藥組，24周復(fù)發(fā)率顯著低于不規(guī)范停藥組。規(guī)范停藥2年復(fù)發(fā)率低于不規(guī)范停藥，但無統(tǒng)計學(xué)差異?？共《局委煂χ囟雀螕p害患者不良預(yù)后影響較小。以上資料為因各種原因需停藥患者提供了管理方面的參考依據(jù)。

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