程 晶 唐海鴻 李 群 邢宇鋒 陳 亮 張 來(lái) 占伯林 賀勁松 周大橋

廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳附屬醫(yī)院肝病科(廣東 深圳，518033)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不主張治療的HBeAg 陽(yáng)性HBV 攜帶者，向肝癌及肝硬化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很大［1］，傳染度高。若能早期介入，阻止其發(fā)展，使之轉(zhuǎn)入“非活動(dòng)性HBV 攜帶狀態(tài)”，意義重大。我們根據(jù)中醫(yī)的“治未病”理論，認(rèn)為“脾腎虧虛﹑邪伏內(nèi)郁”為其主要病機(jī)，研制了補(bǔ)腎解毒健脾沖劑，現(xiàn)將其對(duì)慢性HBV 攜帶者HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換和肝臟組織病理學(xué)的改善，及在抑制HBV 復(fù)制方面的作用，作一小結(jié)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 200 例慢性HBV 攜帶者均來(lái)自于2012年9 月-2012年12 月全國(guó)四家知名肝臟病醫(yī)療單位，診斷參照2010年12 月制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。分為治療組和對(duì)照組?；颊叩哪挲g、性別、病程、肝功能、血清HBV DNA 的基線水平均具有可比性，見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn):①血清HBsAg、HBeAg 和HBV DNA陽(yáng)性者;1年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次，血清ALT、AST 均在正常范圍內(nèi);肝組織學(xué)檢查無(wú)明顯異常。②符合脾腎虧虛體質(zhì)或證候。③年齡在30～65 歲。④血清ALT水平1年連續(xù)3 次檢測(cè)在30～40 IU/L 之間，⑤血清HBV DNA 水平在105copies/ml～109copies/ml 之間。⑥血清HBsAg 定量在10IU/ml～105IU/ml 之間。⑦肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ＜4 分，Ishak 纖維化評(píng)分≤3 分。⑧自愿參加本臨床試驗(yàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn):①懷孕或哺乳期婦女。②精神疾病或其他嚴(yán)重臟器疾病者。③有濫用酒精或非法藥品史，12 周內(nèi)參加其他肝炎藥物試驗(yàn)。④藥物過(guò)敏者。⑤入選前24 周使用過(guò)核苷(酸)類似物或干擾素治療。⑥非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者。⑦肝硬化或血清甲胎蛋白(AFP)升高者。⑧同時(shí)感染HIV ﹑ HCV 及HDV。⑨合并代謝性或自身免疫性肝病。⑩1年內(nèi)出現(xiàn)血清ALT 或AST 不正常。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用區(qū)組隨機(jī)方法，將合格病例分為治療組和安慰劑對(duì)照組各100 例。由統(tǒng)計(jì)人員采用SAS 9.0 的PROC PLAN 完成程序編寫和隨機(jī)化操作。

1.3 治療方法 治療組患者用補(bǔ)腎解毒健脾沖劑(組成:仙靈脾﹑杜仲﹑懷牛膝、黃芪各15g，枸杞子﹑金銀花﹑白術(shù)﹑茯苓﹑枳殼﹑郁金各10g，苦味葉下珠30g，丹參20g，三七5g)。對(duì)照組患者給予安慰劑治療。實(shí)驗(yàn)藥物由三九醫(yī)藥股份有限公司制成顆粒沖劑。1 劑/次，2 次/d，早晚飯后溫開水沖服。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①兩組患者均于基線期、治療24 周、48 周及72 周后檢測(cè)血清HBV-M 及HBV DNA 定量;于基線期及治療后檢測(cè)肝活檢組織標(biāo)本。②安全性指標(biāo):在基線期及治療后檢測(cè)全部指標(biāo)，并隨時(shí)觀察不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.5 病例的剔除和脫落 ①未能按規(guī)定服藥者。②脫離，失訪者。③依從性差、發(fā)生嚴(yán)重事件、并發(fā)癥或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者，破盲的個(gè)別病例，自行退出者。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用(±s)表示，組內(nèi)各指標(biāo)治療前后比較用自身配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間各項(xiàng)指標(biāo)差值比較用成組t 檢驗(yàn)。組間率的比較用χ2檢驗(yàn)。P﹤0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)段血清HBV DNA 下降比較見表2。結(jié)果表明:補(bǔ)腎解毒健脾沖劑對(duì)血清HBV DNA 下降有明顯作用，但難以在72 周內(nèi)使血清HBV DNA 達(dá)到陰轉(zhuǎn)。

表1 兩組患者一般情況、ALT 及血清HBV DNA 基線水平比較

表2 治療24 周、48 周及72 周時(shí)血清HBV DNA 較基線下降情況﹝n (%)﹞

2.2 兩組患者不同時(shí)段血清HBeAg 陰轉(zhuǎn)及轉(zhuǎn)換情況見表3。結(jié)果表明:補(bǔ)腎解毒健脾沖劑對(duì)血清HBeAg 陰轉(zhuǎn)及HbeAg/HbeAb 血清學(xué)轉(zhuǎn)換有一定作用，時(shí)間越長(zhǎng)越明顯。

表3 兩組患者治療前后血清HBeAg 陰轉(zhuǎn)及轉(zhuǎn)換情況

2.3 兩組患者治療前后肝細(xì)胞炎癥活動(dòng)分級(jí)的變化 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝組織炎癥活動(dòng)度情況比較［n (%)］

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化分期的變化 見表5。

表5 兩組治療前后肝組織纖維變化程度比較［n (%)］

2.5 安全性及不良反應(yīng) 治療結(jié)束后，各項(xiàng)應(yīng)檢指標(biāo)均無(wú)明顯異常。過(guò)程中，治療組有2 例出現(xiàn)輕度腹脹食欲下降和胃部不適的癥狀，無(wú)須處理癥狀自行消失;1 例ALT 輕度升高，停服藥物后經(jīng)降酶治療好轉(zhuǎn)，證明補(bǔ)腎解毒健脾沖劑具有可靠的安全性。

3 討論

慢性HBV 攜帶狀態(tài)(免疫耐受期狀態(tài))具有“乙肝病毒高水平復(fù)制”和“轉(zhuǎn)氨酶保持正?；虻退健眱纱筇攸c(diǎn)，隨著病程的延長(zhǎng)，向肝硬化和肝癌進(jìn)展的可能性大，傳染性強(qiáng)，我們稱之為“高危結(jié)局HBV 攜帶者”［3～8］。我國(guó)大陸一項(xiàng)隨訪達(dá)11年的研究結(jié)果顯示了HBV 感染者的病毒載量與肝癌及慢性肝病的死亡率有很大關(guān)系。REVEAL 的研究結(jié)果也支持這一論點(diǎn)［9］。因此，成功干預(yù)治療HBV 免疫耐受患者，使之保持在非活動(dòng)的HBV 攜帶狀態(tài)，不僅能降低HBV 的感染率，而且有利于防止與HBV 相關(guān)的肝硬化與肝癌的發(fā)生。目前西醫(yī)學(xué)中只有干擾素和核苷(酸)類似物的抗HBV 療效得到公認(rèn)，但兩種治療手段對(duì)于HBV 免疫耐受患者效果甚微，因此對(duì)HBV 活躍的乙肝病毒免疫耐受患者不主張治療，這不利于對(duì)疾病進(jìn)行早期控制。中醫(yī)藥界對(duì)HBV 免疫耐受的病機(jī)與病理認(rèn)識(shí)主要基于疫毒入侵與正氣虧虛兩方面，即“正邪交爭(zhēng)”或“正虛邪戀”。經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)整理及臨床研究我們認(rèn)為［10］:“脾腎虧虛、邪伏內(nèi)郁”為HBV 免疫耐受期的中醫(yī)藥學(xué)基本病機(jī)，治療原則還是應(yīng)以補(bǔ)腎解毒健脾為主。并通過(guò)體質(zhì)辨識(shí)就可以解決“無(wú)證可辨”的難題。我們甄選了治療慢性HBV 攜帶者之中醫(yī)藥方劑:補(bǔ)腎解毒健脾沖劑，集補(bǔ)清活三法于一體。主治慢性乙肝病毒攜帶者及肝功能輕度異常者，具補(bǔ)腎健脾﹑清熱解毒﹑行氣利濕﹑活血舒肝之功。

我們的研究結(jié)果表明，補(bǔ)腎解毒健脾沖劑能有效降低HBV 免疫耐受患者血清中的HBV DNA 水平，對(duì)血清HBeAg 陰轉(zhuǎn)及HBeAg/HBeAb 血清學(xué)轉(zhuǎn)換有一定作用，治療時(shí)間越長(zhǎng)，效果越明顯。但直接抗病毒的作用仍較弱。HBV 免疫耐受患者存在著不同程度的炎癥和纖維化，改善炎癥和纖維化，即能減緩疾病進(jìn)一步惡化。補(bǔ)腎解毒健脾沖劑能有效減輕肝細(xì)胞炎癥活動(dòng)，對(duì)肝纖維化也有一定改善作用，安全性較高。我們清楚其療效仍未能達(dá)到理想狀態(tài)，但有改進(jìn)的空間:首先通過(guò)療效反饋，進(jìn)一步探索其病機(jī)、證候規(guī)律;其次是篩選藥物、優(yōu)化處方，提高療效;還有就是干預(yù)的恰當(dāng)時(shí)機(jī)及療程長(zhǎng)短。這些問(wèn)題需要更深入的研究，使治療能有效調(diào)節(jié)HBV 免疫耐受患者的免疫功能，打破免疫耐受，阻斷或降低HBV 感染者慢性肝炎、肝硬化、肝癌以及終末期肝病等不良結(jié)局的發(fā)病率與病死率。

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