姚麗峰　白莉

[摘要] 目的 研究扁平苔蘚皮損中白介素-17（IL-17）、叉頭轉錄因子3（FoxP3）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的表達及意義。 方法 采用免疫組織化學法和原位末端標記技術檢測30例扁平苔蘚患者皮損和30例健康人皮膚組織中IL-17、FoxP3、Caspase-3的表達和細胞凋亡情況。 結果 扁平苔蘚組IL-17、FoxP3和Caspase-3的積分光密度值分別為（14.67±1.79）×103、（14.52±2.56）×103和（11.82±2.09）×103，明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=18.88、14.69、12.43，P<0.01）。扁平苔蘚組的凋亡指數(shù)為（70.55±5.78），明顯高于健康對照組的（30.01±3.97），差異有統(tǒng)計學意義（t=31.67，P<0.01）。扁平苔蘚組IL-17與FoxP3呈正相關，F(xiàn)oxP3與Caspase-3呈正相關，F(xiàn)oxP3和Caspase-3與角質(zhì)形成細胞凋亡程度呈正相關。 結論 IL-17、FoxP3在扁平苔蘚皮損中表達上調(diào)，可能導致T細胞免疫功能紊亂，且FoxP3、Caspase-3可能參與了角質(zhì)形成細胞的凋亡。

[關鍵詞] 扁平苔蘚；白介素-17；叉頭轉錄因子3；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3

[中圖分類號] R758.65 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）02（b）-0025-03

扁平苔蘚（lichen planus，LP）是一種多因素相互作用的慢性炎性丘疹鱗屑性疾病。近年來，研究認為LP發(fā)病主要與T細胞介導的免疫紊亂和細胞凋亡密切相關[1-3]。IL-17是Th17最具特征性的細胞因子，在許多炎癥反應、自身免疫反應中發(fā)揮重要作用。FoxP3是調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）內(nèi)的標志性因子，可通過調(diào)節(jié)Treg細胞的發(fā)育和功能，發(fā)揮免疫抑制作用。Caspase級聯(lián)反應在細胞凋亡過程中發(fā)揮重要的介導作用，其中Caspase-3最具代表性。本文通過LP皮損中IL-17、FoxP3、Caspase-3的表達情況以探討其在LP發(fā)病中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2013年3月本院皮膚科30例LP患者的活檢標本，男12例，女18例，年齡18～71歲，平均45.1歲，病程20 d～6個月，取材部位為軀干和四肢，其中6例伴口腔黏膜白斑，所有病例均經(jīng)臨床和病理確診，同時6個月內(nèi)均未使用過糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑類藥物；健康對照組30例，取自同期本院整形科健康人皮膚，男9例，女21例，年齡21～60歲，平均40.3 歲。所有組織制成石蠟標本備用。本實驗經(jīng)過醫(yī)學倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。兩組的性別和年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 試劑

兔抗人IL-17、FoxP3、Caspase-3多克隆抗體購自北京博奧森生物技術有限公司；二步法PV6001免疫組織化學檢測試劑盒、二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色劑，原位末端標記技術（TUNEL）試劑盒等均購自北京中杉生物技術有限公司。

1.3 方法

1.3.1 免疫組織化學法 石蠟切片脫蠟至水化；3% H2O2溶液孵育15 min滅活內(nèi)源性過氧化物酶；用枸櫞酸鈉高溫高壓熱修復；滴加IL-17多抗（1∶150）4℃過夜、FoxP3多抗（1∶250）37℃孵育90 min和Caspase-3多抗（1∶200）4℃過夜，分別滴加二步法PV6001，DAB顯色，蘇木素復染，脫水封片。用磷酸鹽緩沖液（PBS）代替一抗作陰性對照。

1.3.2 TUNEL法 石蠟切片脫蠟水化；3% H2O2、甲醇溶液處理；20 ？滋g/ml蛋白酶K 37℃修復15 min；加TUNEL反應液37℃孵育75 min，再加轉換劑過氧化物酶37℃孵育30 min，DAB顯色，蘇木素復染，封片。用不含TdT酶，只含標記dUTP的溶液代替TUNEL反應液作陰性對照。

1.3.3 結果判定 免疫組織化學法檢測以細胞質(zhì)和（或）細胞核有棕黃色顆粒為陽性，采用MIAS-2000圖像分析系統(tǒng)，每張切片隨機選取5個視野，分析陽性區(qū)域積分光密度（IOD）值的強度。TUNEL檢測結果以細胞核有棕黃色顆粒為凋亡細胞，每張切片隨機選取5個高倍視野（×400），記錄陽性細胞數(shù)與總細胞數(shù)的比例，即為凋亡指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，相關性采用Pearson相關分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組免疫組織化學法檢測結果的比較

IL-17陽性染色定位于胞質(zhì)，F(xiàn)oxP3陽性染色定位于胞核，Caspase-3陽性染色定位于胞質(zhì)或胞核；LP組IL-17、FoxP3陽性細胞主要是真皮淺層淋巴細胞，Caspase-3陽性染色主要位于表皮基底層和棘層的角質(zhì)形成細胞及真皮淺層淋巴細胞；健康對照組三者僅在部分標本的真皮淺層呈弱陽性表達。兩組IL-17、FoxP3及Caspase-3的IOD值比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（表1）。

表1 兩組IL-17、FoxP3及Caspase-3 IOD值的比較（×103，x±s）

2.2 兩組TUNEL檢測結果的比較

LP組表皮的棘層和基底層可見大多數(shù)角質(zhì)形成細胞核被染為棕黃色，尤以液化變性的基底層細胞為多，真皮淺層少量淋巴細胞也呈陽性染色；健康對照組中僅顆粒層有少量的陽性染色。LP組的細胞凋亡指數(shù)為（70.55±5.78），健康對照組的細胞凋亡指數(shù)為（30.01±3.97），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.3 相關性分析結果

LP組IL-17與FoxP3呈正相關（r=0.60），F(xiàn)oxP3與Caspase-3呈正相關（r=0.61），且FoxP3和Caspase-3與角質(zhì)形成細胞凋亡程度呈正相關（r=0.74、0.76，P<0.01）。

3 討論

LP的特征性病理變化為基底層細胞液化變性和真皮上部淋巴細胞浸潤。一般認為LP中活化的T細胞聚集到真、表皮連接處，可導致免疫炎癥反應和基底層角質(zhì)形成細胞凋亡[4-5]。本研究發(fā)現(xiàn)，LP組IL-17、FoxP3表達高于健康對照組，且兩者呈正相關，說明在LP皮損中存在IL-17/FoxP3失衡，兩者共同參與LP的炎癥反應。IL-17在組織中表達增高與Shaker等[6]的研究結果一致，不同的是有文獻報道，LP患者外周血中Treg細胞數(shù)量較正常人明顯減少，F(xiàn)oxP3表達下降[7-8]。FoxP3在皮損處表達上調(diào)可能與某些因素引起FoxP3的過度激活或某種細胞因子趨化Treg細胞的聚集有關。IL-17是T細胞誘導炎癥反應的早期啟動因素，當與其細胞表面的受體IL-17R結合，通過活化接頭蛋白1、TRAF6、NF-κB等一系列信號傳導因子，協(xié)同腫瘤壞死因子可誘導炎癥相關基因的表達，從而使轉錄編碼的IL-6、IL-8等促炎因子大量釋放，引起炎癥反應，可能是LP表現(xiàn)為慢性炎癥反應的重要原因。在炎癥反應時，IL-6、TGF-β等又可激活STAT3通路活化ROR-γt（Th17型細胞的特異性轉錄因子），使Th0細胞向Th17細胞方向分化，進一步加重炎癥反應，此外，IL-17可促進B細胞的增殖和分化，協(xié)同參與LP的發(fā)病[9-11]，Th17和IL-17可能通過上述機制參與LP的發(fā)病，也可能是IL-17高表達的原因。

de Boer等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚組織中，F(xiàn)oxP3+T細胞幾乎全部只表達CD4與CD25，證實了FoxP3是原位識別CD4+CD25+Treg細胞的特征性標記。本研究中FoxP3表達較健康對照組高，可能是Treg對組織損傷的相關信號反應，通過發(fā)揮免疫抑制作用，以減輕損傷程度，達到對機體保護的作用，但由于其抑制機體免疫應答，或許反而延長了慢性炎癥的病程。FoxP3+T細胞可通過釋放顆粒酶穿孔素激活表達由外來或自身抗原角質(zhì)形成細胞內(nèi)的Caspase級聯(lián)反應的細胞凋亡程序直接殺傷免疫效應細胞[13]，其中Caspase-3是凋亡反應中重要的介導因子，常作為判定凋亡的指標[14]。本研究顯示，F(xiàn)oxP3和Caspase-3表達上調(diào)與角質(zhì)形成細胞凋亡程度呈正相關，提示在LP皮損中，F(xiàn)oxP3+T細胞通過激活凋亡程序，誘導角質(zhì)形成細胞凋亡，以對抗角質(zhì)形成細胞不斷增生，從而緩解顆粒層和棘層的增厚程度。

綜上所述，LP患者皮損處IL-17、FoxP3、Caspase-3均高表達，提示IL-17、FoxP3介導的炎癥反應和FoxP3、Caspase-3誘導的細胞凋亡可能是LP發(fā)生的關鍵性因素，進一步明確其在LP發(fā)病機制中的具體作用并針對性地進行干預，可為臨床治療LP提供新的思路。

[參考文獻]

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[12] de Boer OJ，van der Loos CM，Teeling P，et al.Immunohistochemical analysis of regulatory T cell markers FOXP3 and GITR on CD4+CD25+T cells in normal skin and inflammatory dermatoses[J].J Histochem Cytochem，2007， 55（9）：891-898

[13] 張玉麗，張春敏.CD4+CD25+Treg細胞和Th17細胞與尋常型銀屑病發(fā)病的相關性[J].中國麻風皮膚病雜志，2011， 27（10）：703-705.

[14] 王娟，白莉，鮑海平，等.扁平苔蘚皮損中腫瘤壞死因子α和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8、3的表達[J].中華皮膚科雜志，2012，45（12）：862-864.

（收稿日期：2013-12-10 本文編輯：李亞聰）

2.3 相關性分析結果

LP組IL-17與FoxP3呈正相關（r=0.60），F(xiàn)oxP3與Caspase-3呈正相關（r=0.61），且FoxP3和Caspase-3與角質(zhì)形成細胞凋亡程度呈正相關（r=0.74、0.76，P<0.01）。

3 討論

LP的特征性病理變化為基底層細胞液化變性和真皮上部淋巴細胞浸潤。一般認為LP中活化的T細胞聚集到真、表皮連接處，可導致免疫炎癥反應和基底層角質(zhì)形成細胞凋亡[4-5]。本研究發(fā)現(xiàn)，LP組IL-17、FoxP3表達高于健康對照組，且兩者呈正相關，說明在LP皮損中存在IL-17/FoxP3失衡，兩者共同參與LP的炎癥反應。IL-17在組織中表達增高與Shaker等[6]的研究結果一致，不同的是有文獻報道，LP患者外周血中Treg細胞數(shù)量較正常人明顯減少，F(xiàn)oxP3表達下降[7-8]。FoxP3在皮損處表達上調(diào)可能與某些因素引起FoxP3的過度激活或某種細胞因子趨化Treg細胞的聚集有關。IL-17是T細胞誘導炎癥反應的早期啟動因素，當與其細胞表面的受體IL-17R結合，通過活化接頭蛋白1、TRAF6、NF-κB等一系列信號傳導因子，協(xié)同腫瘤壞死因子可誘導炎癥相關基因的表達，從而使轉錄編碼的IL-6、IL-8等促炎因子大量釋放，引起炎癥反應，可能是LP表現(xiàn)為慢性炎癥反應的重要原因。在炎癥反應時，IL-6、TGF-β等又可激活STAT3通路活化ROR-γt（Th17型細胞的特異性轉錄因子），使Th0細胞向Th17細胞方向分化，進一步加重炎癥反應，此外，IL-17可促進B細胞的增殖和分化，協(xié)同參與LP的發(fā)病[9-11]，Th17和IL-17可能通過上述機制參與LP的發(fā)病，也可能是IL-17高表達的原因。

de Boer等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚組織中，F(xiàn)oxP3+T細胞幾乎全部只表達CD4與CD25，證實了FoxP3是原位識別CD4+CD25+Treg細胞的特征性標記。本研究中FoxP3表達較健康對照組高，可能是Treg對組織損傷的相關信號反應，通過發(fā)揮免疫抑制作用，以減輕損傷程度，達到對機體保護的作用，但由于其抑制機體免疫應答，或許反而延長了慢性炎癥的病程。FoxP3+T細胞可通過釋放顆粒酶穿孔素激活表達由外來或自身抗原角質(zhì)形成細胞內(nèi)的Caspase級聯(lián)反應的細胞凋亡程序直接殺傷免疫效應細胞[13]，其中Caspase-3是凋亡反應中重要的介導因子，常作為判定凋亡的指標[14]。本研究顯示，F(xiàn)oxP3和Caspase-3表達上調(diào)與角質(zhì)形成細胞凋亡程度呈正相關，提示在LP皮損中，F(xiàn)oxP3+T細胞通過激活凋亡程序，誘導角質(zhì)形成細胞凋亡，以對抗角質(zhì)形成細胞不斷增生，從而緩解顆粒層和棘層的增厚程度。

綜上所述，LP患者皮損處IL-17、FoxP3、Caspase-3均高表達，提示IL-17、FoxP3介導的炎癥反應和FoxP3、Caspase-3誘導的細胞凋亡可能是LP發(fā)生的關鍵性因素，進一步明確其在LP發(fā)病機制中的具體作用并針對性地進行干預，可為臨床治療LP提供新的思路。

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[12] de Boer OJ，van der Loos CM，Teeling P，et al.Immunohistochemical analysis of regulatory T cell markers FOXP3 and GITR on CD4+CD25+T cells in normal skin and inflammatory dermatoses[J].J Histochem Cytochem，2007， 55（9）：891-898

[13] 張玉麗，張春敏.CD4+CD25+Treg細胞和Th17細胞與尋常型銀屑病發(fā)病的相關性[J].中國麻風皮膚病雜志，2011， 27（10）：703-705.

[14] 王娟，白莉，鮑海平，等.扁平苔蘚皮損中腫瘤壞死因子α和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8、3的表達[J].中華皮膚科雜志，2012，45（12）：862-864.

（收稿日期：2013-12-10 本文編輯：李亞聰）

2.3 相關性分析結果

LP組IL-17與FoxP3呈正相關（r=0.60），F(xiàn)oxP3與Caspase-3呈正相關（r=0.61），且FoxP3和Caspase-3與角質(zhì)形成細胞凋亡程度呈正相關（r=0.74、0.76，P<0.01）。

3 討論

LP的特征性病理變化為基底層細胞液化變性和真皮上部淋巴細胞浸潤。一般認為LP中活化的T細胞聚集到真、表皮連接處，可導致免疫炎癥反應和基底層角質(zhì)形成細胞凋亡[4-5]。本研究發(fā)現(xiàn)，LP組IL-17、FoxP3表達高于健康對照組，且兩者呈正相關，說明在LP皮損中存在IL-17/FoxP3失衡，兩者共同參與LP的炎癥反應。IL-17在組織中表達增高與Shaker等[6]的研究結果一致，不同的是有文獻報道，LP患者外周血中Treg細胞數(shù)量較正常人明顯減少，F(xiàn)oxP3表達下降[7-8]。FoxP3在皮損處表達上調(diào)可能與某些因素引起FoxP3的過度激活或某種細胞因子趨化Treg細胞的聚集有關。IL-17是T細胞誘導炎癥反應的早期啟動因素，當與其細胞表面的受體IL-17R結合，通過活化接頭蛋白1、TRAF6、NF-κB等一系列信號傳導因子，協(xié)同腫瘤壞死因子可誘導炎癥相關基因的表達，從而使轉錄編碼的IL-6、IL-8等促炎因子大量釋放，引起炎癥反應，可能是LP表現(xiàn)為慢性炎癥反應的重要原因。在炎癥反應時，IL-6、TGF-β等又可激活STAT3通路活化ROR-γt（Th17型細胞的特異性轉錄因子），使Th0細胞向Th17細胞方向分化，進一步加重炎癥反應，此外，IL-17可促進B細胞的增殖和分化，協(xié)同參與LP的發(fā)病[9-11]，Th17和IL-17可能通過上述機制參與LP的發(fā)病，也可能是IL-17高表達的原因。

de Boer等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚組織中，F(xiàn)oxP3+T細胞幾乎全部只表達CD4與CD25，證實了FoxP3是原位識別CD4+CD25+Treg細胞的特征性標記。本研究中FoxP3表達較健康對照組高，可能是Treg對組織損傷的相關信號反應，通過發(fā)揮免疫抑制作用，以減輕損傷程度，達到對機體保護的作用，但由于其抑制機體免疫應答，或許反而延長了慢性炎癥的病程。FoxP3+T細胞可通過釋放顆粒酶穿孔素激活表達由外來或自身抗原角質(zhì)形成細胞內(nèi)的Caspase級聯(lián)反應的細胞凋亡程序直接殺傷免疫效應細胞[13]，其中Caspase-3是凋亡反應中重要的介導因子，常作為判定凋亡的指標[14]。本研究顯示，F(xiàn)oxP3和Caspase-3表達上調(diào)與角質(zhì)形成細胞凋亡程度呈正相關，提示在LP皮損中，F(xiàn)oxP3+T細胞通過激活凋亡程序，誘導角質(zhì)形成細胞凋亡，以對抗角質(zhì)形成細胞不斷增生，從而緩解顆粒層和棘層的增厚程度。

綜上所述，LP患者皮損處IL-17、FoxP3、Caspase-3均高表達，提示IL-17、FoxP3介導的炎癥反應和FoxP3、Caspase-3誘導的細胞凋亡可能是LP發(fā)生的關鍵性因素，進一步明確其在LP發(fā)病機制中的具體作用并針對性地進行干預，可為臨床治療LP提供新的思路。

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[12] de Boer OJ，van der Loos CM，Teeling P，et al.Immunohistochemical analysis of regulatory T cell markers FOXP3 and GITR on CD4+CD25+T cells in normal skin and inflammatory dermatoses[J].J Histochem Cytochem，2007， 55（9）：891-898

[13] 張玉麗，張春敏.CD4+CD25+Treg細胞和Th17細胞與尋常型銀屑病發(fā)病的相關性[J].中國麻風皮膚病雜志，2011， 27（10）：703-705.

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（收稿日期：2013-12-10 本文編輯：李亞聰）