張琴，黃濤，卓強(qiáng)，鄭人源

（成都醫(yī)學(xué)院，成都 610500）

肝纖維化（liver fibrosis）作為共同的病理學(xué)基礎(chǔ)存在于一切慢性肝病中，肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）在所有肝纖維化病變的形成過程中起至關(guān)重要的作用［1，2］。引起肝纖維化的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrixc，ECM）主要來源于HSC，它能在炎癥、外界的物理化學(xué)因素、缺氧、肝損傷等刺激下分泌一些細(xì)胞因子，通過相應(yīng)的信號通路調(diào)節(jié)HSC的活性，使其轉(zhuǎn)化為具有增殖性、成纖維性和收縮性的肌成纖維細(xì)胞表型（活化的HSC），大量分泌以膠原蛋白為主的ECM，打破ECM合成與降解的正常平衡，過度沉積于肝臟中，重構(gòu)肝臟結(jié)構(gòu)而引起纖維化，但肝纖維化的早期可以逆轉(zhuǎn)［3，4］。 絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）是一類絲氨酸蛋白激酶［5］，位于真核生物細(xì)胞漿中，基因序列高度保守，能介導(dǎo)細(xì)胞中的多種生物學(xué)反應(yīng)。它作為主要的信號傳遞系統(tǒng)之一，在介導(dǎo)多種病理、生理過程（如細(xì)胞間功能同步、細(xì)胞生長、分裂、分化、增殖、凋亡以及轉(zhuǎn)化）中起重要作用［6，7］。本文就肝纖維化發(fā)生中MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對HSC活性的影響作一綜述，為進(jìn)一步研究肝纖維化的防治提供參考。

1 HSC與肝纖維化

肝臟在受到炎癥等外界刺激后可發(fā)生纖維化，其進(jìn)一步可向肝硬化、肝衰竭發(fā)展而導(dǎo)致死亡。迄今為止的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，去除損傷因素后肝纖維化能夠逆轉(zhuǎn)，其形成的中心環(huán)節(jié)是HSC的激活。HSC由德國學(xué)者Kupffer最早發(fā)現(xiàn)，位于肝內(nèi)竇周Disse腔隙中，包繞著肝血竇，伸出數(shù)個星狀胞突，胞體呈圓形或不規(guī)則形，其占肝臟總體積的1.4%［8］。HSC在正常情況下處于靜態(tài)，當(dāng)炎癥及物理化學(xué)損傷等刺激肝臟時，能夠被激活，此時細(xì)胞表型由靜止型轉(zhuǎn)為激活型。激活型的HSC除在刺激因素的作用下進(jìn)一步遷移、增殖外，主要有兩個轉(zhuǎn)化方向［9］即發(fā)生細(xì)胞凋亡和再回到靜止型。已有研究［10］表明，激活后的HSC主要通過凋亡途徑消除，激活型HSC的減少和消除能使已有的纖維化逐漸消退，因此HSC的凋亡同肝纖維化治療有密切關(guān)系。根據(jù)肝纖維化發(fā)生中HSC的作用，治療肝纖維化可以從抑制HSC的增殖活性以及促使HSC凋亡著手。馬紅等［11］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞所分泌的生長因子有顯著抑制ECM合成及HSC活化的作用，可以通過其抑制HSC活化產(chǎn)生抗纖維化作用。孫巧玲等［12］研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)入外源性IL－10基因能影響TGF－B1及TNF－α的表達(dá)，從而抑制大鼠HSC的增殖，實(shí)現(xiàn)對肝纖維化的逆轉(zhuǎn)或者抑制作用。肝纖維化難以逆轉(zhuǎn)的一個原因是，激活后的HSC可通過肝臟內(nèi)細(xì)胞的旁分泌以及自分泌維持活化狀態(tài)。因此，逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)生的又一途徑是讓活化的HSC通過凋亡而消除。王萍等［13］實(shí)驗(yàn)表明，早期的肝纖維化能夠通過HSC凋亡而明顯逆轉(zhuǎn)，神經(jīng)生長因子受體p75可以特異性選擇誘導(dǎo)HSC發(fā)生凋亡，從而促進(jìn)肝纖維化早期逆轉(zhuǎn)。

2 MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能

MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路廣泛地存在于真核動物細(xì)胞內(nèi)，能被細(xì)胞外的一系列刺激或信號（如物理應(yīng)激、細(xì)菌復(fù)合物、生長因子、炎性細(xì)胞因子等）激活，作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一個共同通路，在細(xì)胞周期調(diào)控和多種功能調(diào)節(jié)中有重要作用。激活的MAPK將細(xì)胞外刺激信號傳遞至下游應(yīng)答分子，轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞、細(xì)胞核而引起一系列生物學(xué)反應(yīng)，從而促使相應(yīng)的基因表達(dá)［14］，影響細(xì)胞增殖、凋亡活性以及多方面生理過程。MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括有ERK、JNK／SAPK、p38以及ERK5／BMK1 4類亞族，可被各種刺激因素激活，再通過激活轉(zhuǎn)錄因子形成相應(yīng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，介導(dǎo)細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。同時在幾條通路之間存在相互聯(lián)系，從而導(dǎo)致通路間產(chǎn)生相互抑制或協(xié)同作用［6］。

ERK是MAPK中研究最清楚的一條信號通路，包括了兩種異構(gòu)體ERKl和ERK2（分子量分別為44kDa、42kDa），參與細(xì)胞增殖、凋亡、周期調(diào)控、分化和發(fā)育等［15］。Boilly等［16］發(fā)現(xiàn)它能夠被快速地轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，激活SAP與AP1等涉及增殖反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄分子，引起細(xì)胞一系列生物學(xué)反應(yīng)。近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)JNK信號通路可影響細(xì)胞的增殖和凋亡，在一些細(xì)胞中，JNK的激活促進(jìn)細(xì)胞凋亡和炎癥發(fā)生?；蚯贸芯浚?7］表明，MAPK磷酸酶（MKP）在JNK信號通路中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，抑制 MKP活性可以延長JNK的活化。p38是MAPK家族控制炎癥反應(yīng)最重要的成員，是分子質(zhì)量為38kDa的酪氨酸磷酸化蛋白激酶，可以被細(xì)胞外炎癥因子等多種應(yīng)激刺激激活，激活的p38MAPK可通過調(diào)控下游酶和轉(zhuǎn)錄因子基因表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能。p38還可影響多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，用脂多糖（lipopolysacchride，LPS）刺激大鼠單核巨噬細(xì)胞，可使細(xì)胞內(nèi)p38MAPK磷酸化激活，通過抑制磷酸化阻斷p38MAPK激活而減輕巨噬細(xì)胞內(nèi)TNF－α的產(chǎn)生，說明炎性反應(yīng)中TNF－α的產(chǎn)生與p38MAPK激活密切相關(guān)。研究［18］表明，p38MAPK還參與了細(xì)胞的增殖、凋亡、炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化以及參與缺血再灌注損傷等作用。ERK5／BMK1也 叫 做大 MAPK 通路（bigMAPK／BMK1），在 MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中是較新的一類亞族，可被各種刺激因素和細(xì)胞應(yīng)激激活。與其他的MAPK通路相同，ERK5也參與調(diào)控了細(xì)胞的多種生理功能，促進(jìn)細(xì)胞生存和凋亡。有研究［19］通過敲除大鼠ERK5基因揭示，ERK5信號通路在心臟發(fā)展、血管生成、血管完整性維持中都有重要作用，該通路與疾病之間的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制并不清楚，還有待研究。

3 MAPK通路各亞族對肝星狀細(xì)胞活性的影響

作為真核生物信號傳遞網(wǎng)絡(luò)中經(jīng)典的有絲分裂細(xì)胞信號通路，MAPK信號在人體內(nèi)多種器官纖維化過程的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要作用。通過調(diào)控HSC的活化、增殖和凋亡等生理過程，MAPK信號通路能夠影響肝纖維化的形成［20，21］。以下按各亞族分類介紹MAPK通路影響HSC活性的研究進(jìn)展。

ERK是將信號從細(xì)胞表面受體傳入細(xì)胞核的重要通路，是MAPK家族中最先被發(fā)現(xiàn)并被闡述最多的亞族通路。蔣明德等［22］通過PD98059阻斷酒精性肝纖維化體外模型中HSC的ERK信號通路，研究其對HSC活性的影響，發(fā)現(xiàn)處于G0和G1期的HSC細(xì)胞所占比重增高，而S期的HSC減少，同時細(xì)胞增殖受到抑制，細(xì)胞內(nèi)TGF－β蛋白基因表達(dá)和細(xì)胞外Ⅰ型膠原分泌也被抑制。同時，研究［23］也表明，ERK是通過影響細(xì)胞周期來調(diào)控HSC增殖的，活化的ERK轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)后通過過氧化物酶增殖物而激活相應(yīng)受體及轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期，進(jìn)而影響細(xì)胞增殖。有研究［24］發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可以通過直接抑制ERK的磷酸化來阻止HSC增殖引起的肝纖維化，因此，ERK對HSC細(xì)胞增殖具有關(guān)鍵意義。此外，Gao等［25］研究表明，ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的底物蛋白（cyclin D1）能顯著促進(jìn)細(xì)胞周期由G1期向S期轉(zhuǎn)化，通過調(diào)控cyclin D1等基因表達(dá)。因此，ERK能夠通過影響HSC細(xì)胞周期分布和運(yùn)轉(zhuǎn)來調(diào)控其增殖。

JNK主要分布于細(xì)胞質(zhì)中，少量存在于細(xì)胞核里，最先被稱為應(yīng)激激活的蛋白激酶（SAPK）。與其他MAPK通路相同，JNK也是通過其氨基酸殘基磷酸化而激活。當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，JNK可被迅速轉(zhuǎn)入到細(xì)胞核內(nèi)，同時使相應(yīng)的基因蛋白表達(dá)改變。Li 等［26］實(shí)驗(yàn)表明，亞麻酸乙酯（linolenic acidethyl ester，LAEE）（酒精在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物之一）能夠刺激JNK信號通路，影響HSC的AP－1活性及其表達(dá)。Marra等［27］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，JNK抑制劑SP600125能抑制腫瘤壞死因子（TNF）以及白細(xì)胞介素－1（IL－1）基因表達(dá)，從而誘導(dǎo) HSC分泌單核細(xì)胞趨化蛋白 MCP－1／CCL2。鐘顯飛等［28］研究發(fā)現(xiàn)，抑制JNK活性能影響HSC增殖，JNK活性變化與乙醛刺激的大鼠HSC的增殖呈正相關(guān)。唐文等［29］通過JNK特異性阻斷劑sp600125抑制JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路后，免疫組化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乙醛刺激的HSC細(xì)胞中的Fas凋亡蛋白陽性表達(dá)率增加，HSC細(xì)胞凋亡率上升，結(jié)果說明外界刺激可通過激活JNK信號通路來降低Fas凋亡蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制HSC細(xì)胞凋亡發(fā)生。

p38MAPK信號傳遞通路能夠被炎癥、細(xì)胞毒素、酒精、紫外線、缺氧、高滲等多種細(xì)胞外來的刺激因素激活，激活的p38通路通過調(diào)控下游的多種轉(zhuǎn)錄因子和酶的基因表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生理過程。在肝臟內(nèi)的Kupffer細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞以及HSC自身分泌的細(xì)胞因子也可通過激活p38MAPK通路來影響HSC的細(xì)胞活性。Rovida等［30］在研究 HSC內(nèi) MCP－1／CCL2 信號表達(dá)機(jī)制時，發(fā)現(xiàn)用特異性抑制劑SB203580阻斷p38信號通路可抑制TNF（劑量為100μg／L）或IL－1（劑量為20μg／L）誘導(dǎo)的 MCP－1／CCL2的蛋白表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)生長轉(zhuǎn)化因子（transforming growth factorβ，TGF－β）對 HSC的影響。Montiel－Duarte等［31］研究發(fā)現(xiàn)，利用SB203580（p38特異性抑制劑）抑制p38MAPK能夠促使HSC中TGF－β誘導(dǎo)的膠原分泌增加，該實(shí)驗(yàn)表明，p38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過影響TGF－β，對HSC外分泌功能的調(diào)控起到了顯著作用，此外，p38轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還可調(diào)節(jié)血小板源性生長因子（PDGF）對HSC的影響。前期實(shí)驗(yàn)［32］發(fā)現(xiàn)，抑制p38MAPK的活性能影響乙醛刺激的大鼠HSC－T6細(xì)胞增殖。p38MAPK信號通路參與了肝星狀細(xì)胞的增殖、凋亡以及TGF－β、PDGF等多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞分泌等生理功能，但目前對其影響HSC增殖、凋亡的作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入闡明［33］。

ERK5／BMK1信號途徑在MAPK通路家族中是重要的組成部分，于1995年被成功克隆，為MAPK最新的研究通路之一，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡中起重要作用，目前對ERK5的相關(guān)報道相對較少。Nishimoto等［34］研究提示，PDGF能通過阻斷ERK5磷酸化激活抑制ERK5的活性，進(jìn)一步調(diào)控HSC增殖和細(xì)胞遷移。ERK5可被轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)直接調(diào)節(jié)其他信號途徑或細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)，如通過調(diào)節(jié)JNK對細(xì)胞周期的影響來進(jìn)一步促進(jìn)JNK的抗凋亡作用。Dong等［35］通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羥基紅花黃色素A能通過下調(diào)ERK5通路介導(dǎo)的肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C（MEF2C）表達(dá)而抑制HSC的活性。由于ERK5是MAPK家族中研究較晚的一個信號途徑，有關(guān)ERK5對HSC增殖、凋亡的具體影響及其相關(guān)作用機(jī)制尚不清楚。

4 展望

現(xiàn)有研究表明，MAPK信號通路能夠通過調(diào)控HSC活化、增殖、凋亡以及細(xì)胞周期參與肝纖維化的形成和逆轉(zhuǎn)。雖然不同的MAPK亞族功能獨(dú)立，并有所區(qū)別，但它們之間聯(lián)系緊密、相互交匯，細(xì)胞因子分泌、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞毒素、酒精刺激、氧化應(yīng)激、射線和缺氧等內(nèi)外因素刺激HSC的相關(guān)受體，分別或共同激活MAPK信號通路中的ERK、JNK、p38、ERK5／BMK1 4大亞族途徑，影響肝纖維化的發(fā)生或逆轉(zhuǎn)。ERK、JNK、P38通路能通過調(diào)控相應(yīng)的細(xì)胞因子和基因表達(dá)影響肝纖維化中HSC增殖、凋亡及細(xì)胞周期等，但在調(diào)控HSC活性中它們之間的相互作用研究較少，同時肝纖維化中ERK5／BMK1信號通路對HSC活性的具體影響及作用機(jī)制還尚未明確，有待通過進(jìn)一步研究去揭示。

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