韋 偉，謝家政

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蕪湖 241001)

非小細(xì)胞肺癌的非手術(shù)治療新進展

韋 偉，謝家政△

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蕪湖 241001)

非小細(xì)胞肺癌;免疫治療;放射療法;化學(xué)療法;中醫(yī)

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，其生存及預(yù)后極差，已成為我國惡性腫瘤死亡原因的第一位。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。NSCLC是指SCLC以外的所有類型的肺癌，約占所有肺癌的75%-80%。非小細(xì)胞型肺癌與小細(xì)胞癌相比其進展相對較慢，擴散轉(zhuǎn)移相對較晚，惡性程度相對偏低，但約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率普遍偏低，其中高齡患者占多數(shù)，約50%肺癌患者年齡>65歲。但近年來其發(fā)病有年輕化趨勢，嚴(yán)重威脅著人類健康，本文將就非小細(xì)胞肺癌治療的新進展做一綜述。

1 分子靶向治療

20世紀(jì)90年代出現(xiàn)的分子靶向藥物給肺癌患者的治療帶來了新的希望，分子靶向治療是指利用腫瘤組織細(xì)胞與正常組織細(xì)胞之間的分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異，從基因水平針對細(xì)胞受體、調(diào)控分子等信號傳導(dǎo)作為靶點治療。它可以特異性地作用于腫瘤細(xì)胞的某些特定位點，繼而高度選擇性地殺死惡性腫瘤細(xì)胞，而很少損傷、甚至不損傷正常細(xì)胞。分子靶向治療也是近幾年才進入臨床使用的治療NSCLC的方法，與傳統(tǒng)聯(lián)合化療相比，尤其對優(yōu)勢人群，已顯示出無可比擬的優(yōu)越性，其預(yù)后及生存期明顯好于化療的效果。目前，已有多種靶向藥物應(yīng)用于NSCLC二線治療、一線治療、維持治療，且更多的臨床研究還在進行中，包括術(shù)后輔助和術(shù)前新輔助治療。分子靶向治療比傳統(tǒng)的化療具有更高的選擇性，不良反應(yīng)小，毒性反應(yīng)輕微，具有較好的安全性和耐受性，是今后腫瘤個體化治療的趨勢及主旋律。主要分為以下幾類:

1.1 靶向EGF受體(EGFR) EGFR家族是一組跨膜蛋白，可以調(diào)節(jié)許多生物學(xué)關(guān)鍵過程，如細(xì)胞增殖、分裂、遷移和分化等，通過作用于表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制(TKI)而達(dá)到治療目的。EGFR約在50%-80%的NSCLC患者中高表達(dá)，其高拷貝數(shù)可存在于60%的肺癌患者，并通過與配體結(jié)合，激活許多下游信號傳導(dǎo)通路，進而參與腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲、遷移、凋亡及腫瘤血管生成等。EGFR有兩個最常見的突變位點:外顯子19和外顯子21上的點突變[5]。腫瘤EGFR突變發(fā)生在東亞洲人比非亞洲人(30%比8%)、女性比男性(59%比26%)、曾吸煙者比從不吸煙者(66%比22%)、腺癌中比其它非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)類型(49%和2%)頻率要高。約15%的美國原發(fā)性肺腺癌患者都有EGFR突變。

1.1.1 吉非替尼與厄洛替尼:EGFR-TKI通過與ATP競爭EGFR細(xì)胞內(nèi)區(qū)激酶催化位點，阻斷EGFR激酶活性，從而干擾腫瘤細(xì)胞的異常增殖，并促進其凋亡。目前，臨床上的主要應(yīng)用藥物有吉非替尼及厄洛替尼。其中，吉非替尼可加速細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。已有許多研究指出:在有EGFR突變的NSCLC患者中，相對于傳統(tǒng)聯(lián)合化療，其對腺癌、不吸煙的亞裔女性患者具有更好的療效[6]，并在治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機、多中心Ⅱ期臨床研究中取得了快速持久的療效。然而也有文獻(xiàn)指出:在有EGFR突變的晚期NSCLC患者中，一線TKI治療與傳統(tǒng)化療相比，僅有無進展生存期(PFS)優(yōu)勢，但其中位總生存期(OS)是否有優(yōu)勢還有待進一步證實。而厄洛替尼主要適用于復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌及不吸煙的非小細(xì)胞肺癌患者，也可作為晚期NSCLC一線治療。有研究認(rèn)為:化療聯(lián)合厄洛替尼組EGFR突變型肺癌患者，無論是PFS還是OS 均優(yōu)于單純化療組，且化療與EGFR-TKI交替治療也可作為EGFR突變狀態(tài)未知患者的一個治療選擇[7]。因此，目前有關(guān)TKI治療的一些新觀點和新共識已經(jīng)產(chǎn)生:由于吉非替尼和厄洛替尼對于EGFR突變陽性患者在PFS、癥狀、生活質(zhì)量及耐受性方面均有顯著性的優(yōu)勢，使得厄洛替尼或吉非替尼成為目前EGFR突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，尤其對腺癌、不吸煙的亞裔女性患者療效更好，且厄洛替尼與化療同步進行，可明顯使EGFR突變型NSCLC患者獲益，改善其預(yù)后，并顯著延長其生存期。

在TKI維持治療方面，通過隨機雙盲Ⅲ期SATURN研究顯示，與安慰劑維持治療相比，使用厄洛替尼維持治療的患者，其PFS顯著延長，且所有亞組都有顯著獲益，而此前提到的亞裔、女性、非吸煙亞組依然是獲益最大的[8]。也有研究指出:與單純的貝伐單抗維持治療相比，厄洛替尼+貝伐單抗也顯著延長了患者PFS，非吸煙等亞組同樣獲益非常突出[9]。此外，關(guān)于EGFR-TKI的二線治療一直存在是否也需要檢測EGFR有無突變的爭論，相關(guān)研究表明，與化療相比，晚期NSCLC非鱗癌EGFR野生型患者從EGFR-TKI-厄洛替尼或吉非替尼二線治療中未能獲益，故目前專家的普遍共識為:在晚期NSCLC的二線治療中，EGFR-TKI的選擇也要根據(jù)EGFR突變檢測的結(jié)果而定。而在二線治療中，化療對晚期NSCLC非鱗癌EGFR野生型的患者效果可能會更好。

1.1.2 阿法替尼:阿法替尼是一種不可逆的、強效的EGFR和HER2雙靶點抑制劑，有研究證實:作為第二代TKIs，阿法替尼對第一代TKIs獲得性耐藥(T790M突變)有效。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了阿法替尼作為口服給藥的新型一線治療藥物，并應(yīng)用于(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)替代突變晚期的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。有研究以培美曲塞聯(lián)合順鉑為對照組，與阿法替尼治療EGFR突變型NSCLC相比較，結(jié)果證實，以阿法替尼作為一線治療的患者，其中位PFS為11.1個月，而接受培美曲塞聯(lián)合順鉑化療的的患者為6.9個月。此外，伴有兩種最常見的EGFR突變類型(Del19或L858R)的NSCLC患者在接受阿法替尼治療后的PFS為13.6個月，并且，使用阿法替尼治療的肺癌患者的癥狀和生活質(zhì)量也獲得了明顯改善[10]。也有研究證實:阿法替尼應(yīng)用于EGFR突變陽性的中國晚期NSCLC患者，與化療(吉西他濱/順鉑)相比，同樣可顯著延長PFS。此外，該研究還提示，在治療結(jié)束后一年，接受阿法替尼治療者仍然處于無進展生存狀態(tài)的有47%，而在聯(lián)合化療的患者中，這一數(shù)字僅為2%[11]。鑒于以上結(jié)果，有研究將在含有EGFR突變的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中，對阿法替尼與第一代TKIs吉非替尼進行更深一步的頭對頭比較，從而確定兩代藥物在一線治療中誰的療效更好[12]。

1.2 靶向VEGF 高表達(dá)的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與NSCLC的預(yù)后相關(guān)，并且目前被認(rèn)為是腫瘤血管生成、生長的一個重要的興奮劑[13]。這一發(fā)現(xiàn)推動了以血管生成、生長為靶點的靶向治療的發(fā)展。這類藥物主要有貝伐單抗，貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體，第一個與含鉑兩聯(lián)方案聯(lián)合，一線治療晚期NSCLC，并能有效地抑制腫瘤新生血管的生長、生成，進而減少新生血管對腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)，2006年被美國FDA批準(zhǔn)可運用于NSCLC的治療[14]。在對接受貝伐單抗治療的相關(guān)研究中表明，用于一線治療時，化療+貝伐單抗與單純化療相比，可顯著延長非鱗NSCLC患者的PFS與OS，且可改善其生活質(zhì)量、反應(yīng)率、耐受性。而用于維持治療時，加用貝伐單抗可使患者在PFS中有所獲益，但在OS中的獲益并不明顯。

1.3 多靶點治療藥物 這是一類能夠選擇性地靶向抑制多種受體酪氨酸激酶的新型藥物，主要有凡德替尼和舒尼替尼，通過抑制受體酪氨酸激酶，阻斷腫瘤生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)供給，“餓死”腫瘤細(xì)胞，并同時殺死腫瘤細(xì)胞活性，即結(jié)合了中止向腫瘤細(xì)胞供應(yīng)血液和營養(yǎng)的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細(xì)胞這兩種抗腫瘤作用機制。有研究表明，多西他紫杉醇+多靶點治療藥物治療經(jīng)鉑類化療無效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，與單用多西紫杉醇比較，能明顯延長肺癌晚期患者的無進展生存期，提示多靶點治療藥物有助于提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的化療效果。

2 化療

2.1 常規(guī)化療 肺癌早期首先手術(shù)治療，但是約75%的患者就診時已處于中晚期或已有腫瘤轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機會，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，故化療仍然是非小細(xì)胞肺癌最有效、最常用的治療方法之一。晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后極差，使用化療可使瘤體縮小，提高手術(shù)等其它治療方法的療效。

2.1.1 一線化療:目前，鉑類聯(lián)合第三代細(xì)胞毒性藥物的化療方案仍然是臨床上一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，主要有以下幾種:吉西他濱聯(lián)合順鉑，紫杉醇聯(lián)合卡鉑，紫杉醇聯(lián)合順鉑;而對晚期NSCLC中的腺癌，培美曲塞是其首先的化療方案，且副作用較聯(lián)合化療明顯降低。有研究指出，化療與最佳支持治療相比，可明顯控制患者的臨床癥狀，改善其預(yù)后，延長其中位生存期，提高生活質(zhì)量。也有研究報道，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療方案，可以顯著提高患者緩解率。但是，聯(lián)合化療不良毒性反應(yīng)較大，且副作用較多，對喪失手術(shù)機會且身體條件允許的患者，可以建議應(yīng)用聯(lián)合化療方案，而對高齡、體質(zhì)較差及有聯(lián)合化療禁忌的患者應(yīng)單藥化療，或者僅予以支持治療。

2.1.2 二線化療:部分一線化療方案無效的患者，可使用二線化療方案，由美國食品、藥品監(jiān)督管理局推薦的多西紫杉醇和培美曲塞是目前二線化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥。(1)多西紫杉醇。是一種半合成的紫杉類衍生物，是周期特異性抗癌藥，其作用機制基本與紫杉醇相似，但血藥濃度及抗瘤譜均較紫杉醇的效果要好，可以有效地抑制細(xì)胞有絲分裂，達(dá)到治療、控制惡性腫瘤的作用。有研究表明[2]，多西紫杉醇對晚期非小細(xì)胞肺癌患者的二線化療，可以明顯改善其預(yù)后，并延長其生存期，從而確立了其在二線標(biāo)準(zhǔn)化療中的地位。(2)培美曲塞。是一種多靶點抗葉酸代謝復(fù)合物，不僅可作為晚期NSCLC中腺癌的首先化療方案，也可用于其它類型非小細(xì)胞肺癌的二線化療，還可用于晚期NSCLC患者的維持治療。根據(jù)美國抗癌協(xié)會在2009年公布的其用于非小細(xì)胞肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療后維持治療的研究結(jié)果，證明采取培美曲塞進行維持治療可顯著改善患者的預(yù)后，并延長其生存期。也有試驗提示[3]，使用培美曲塞化療可顯著改善患者總生存期，且無論是培美曲塞經(jīng)典的三大臨床試驗JMEN、JMEI、JMDB，還是2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)的Paramount研究(培美曲塞誘導(dǎo)加維持)，均證實培美曲塞是晚期NSCLC，尤其是非鱗癌患者化療方案的理想選擇，從而確立了其在二線標(biāo)準(zhǔn)化療及維持治療中的地位，且可以作為晚期NSCLC非鱗癌患者的首選化療方案，但在使用過程中應(yīng)注意補充葉酸。

2.2 節(jié)拍化療 節(jié)拍化療是一種小劑量、高頻率給藥治療的方法，以達(dá)到控制惡性腫瘤的目的，并與分子靶向治療、放療等其它方法聯(lián)合應(yīng)用，稱為節(jié)拍療法。節(jié)拍化療的作用靶點是血管內(nèi)皮祖細(xì)胞與循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過抑制循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡與增殖而達(dá)到治療目的。許多研究結(jié)果都表明，節(jié)拍化療對非小細(xì)胞肺癌患者具有肯定的療效，但其還需要一些大樣本、高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證明。

3 放療及放化療結(jié)合治療

因三維立體適形放療可以最大限度地增加患者在有限的空間內(nèi)的放療劑量，故近年來三維立體適型放療和超分割放療已于臨床上廣泛開展。在早期非小細(xì)胞肺癌治療中，放療可以對腫瘤靶區(qū)高劑量的照射，而對局部晚期非小細(xì)胞肺癌，同步放化療能明顯提高患者的局部控制率，甚至生存率[14]。放療中的放射線對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，可直接作用于其DNA分子，因此，腫瘤細(xì)胞在放療后會發(fā)生不同程度的退變、腫脹，進而出現(xiàn)大片壞死、變性。目前，放療作為非小細(xì)胞肺癌的重要治療手段之一，已取得了巨大進展。但總體而言，放療對小細(xì)胞肺癌效果較好，但對NSCLC相對較差。最新臨床研究也并不提倡對NSCLC患者實行單一放療或化療，更趨向于聯(lián)合放、化療。目前，聯(lián)合放、化療的主要方法有同步治療、序貫治療和交替治療等3種模式。而放、化療聯(lián)合的策略又可分為同時或序貫放化療、常規(guī)分割及超分割放化療。有文獻(xiàn)報道，與序貫放化療及單一治療相比，放療、化療同步進行，其療效更好，但同步放、化療時，患者不良反應(yīng)較大、較多，部分患者會因此而延長放療時間，甚至中斷、放棄治療而影響療效?？紤]到患者的耐受性因素，我國各級醫(yī)療機構(gòu)多選用序貫或交替模式。

4 免疫治療

隨著靶向腫瘤免疫反應(yīng)的研究不斷深入，繼已有的MAGEA3、MUC.1、crI-IA4等靶點，越來越多的免疫治療手段進入肺癌臨床研究，為晚期肺癌的治療提供新的手段。目前，國際上已將免疫治療與手術(shù)、放療、化療并列為四大治療方法，隨著細(xì)胞因子療法、單克隆抗體療法、腫瘤殺傷細(xì)胞的繼承性免疫療法及抗癌多糖、基因療法、分子生物技術(shù)和免疫學(xué)的發(fā)展，免疫治療將日趨成熟與完善。有研究表明，免疫治療的藥物安全性好，不良反應(yīng)輕，治療NSCLC的客觀有效率(ORR)達(dá)18%，4個月無進展生存(PFS)率為24%。研究還發(fā)現(xiàn)，免疫治療對鱗癌的療效似乎稍稍優(yōu)于腺癌。

5 中醫(yī)治療

基于長期的臨床實踐，中醫(yī)中藥在提高患者機體活力、治療系統(tǒng)性慢性疾病方面具有西醫(yī)無法替代的優(yōu)勢。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥治療中晚期肺癌的研究有了進一步的發(fā)展，其作用和意義在于對那些沒有手術(shù)及放療機會、化療無效的晚期肺癌患者，尤其是無法耐受放療及化療不良反應(yīng)的患者，提高其細(xì)胞免疫功能，可以起到改善患者臨床癥狀、穩(wěn)定病灶、提高患者生活質(zhì)量及延長其生存期的作用[15]。目前，中醫(yī)中藥治療既可作為一種綜合治療手段，又可作為一種多因素結(jié)合的組方治療，中藥中富含多種化學(xué)活性成分，具有多途徑、多環(huán)節(jié)和多靶點抗腫瘤機制，從而達(dá)到全面兼顧和個體化治療有效相結(jié)合的作用。

6 其它

除以上幾種NSCLC的治療方法，目前進入臨床研究的還有基因治療、物理消融治療、細(xì)胞生物免疫聯(lián)合治療。另外，一些新的化療藥物及基因靶點的發(fā)現(xiàn)，也為肺癌的治療提供了更多的選擇，如替吉奧膠囊(S-1)聯(lián)合順鉑的化療，ROSl基因的ALK抑制劑Crizotinib的治療等。

7 展望

隨著腫瘤分子生物學(xué)、腫瘤基因、化療藥物及放射生物學(xué)等不斷的發(fā)展，非小細(xì)胞肺癌的綜合治療水平也將逐步提高。而在以分子標(biāo)志物為基礎(chǔ)的個體化治療為主旋律的時代，NSCLC的治療策略也發(fā)生了重要改變，越來越多的分子靶標(biāo)和標(biāo)記物進入我們的視野，然而最好的藥物并不一定就是某個個體的最佳治療方案。我們認(rèn)為，現(xiàn)在肺癌的個體化領(lǐng)域?qū)⒅c轉(zhuǎn)向了全程管理理念、多學(xué)科管理理念、循證醫(yī)學(xué)管理理念，不該再堅持最好的藥物一定要運用于一線治療的固有觀點，而應(yīng)該在某一具體患者的某一具體治療階段，采取適合該患者、該階段的最佳治療，這個治療手段是多學(xué)科的，是考慮到后續(xù)二線及三線治療的，是納入全程管理的，是關(guān)注了患者生存質(zhì)量和藥物毒副反應(yīng)的。多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用，采用多學(xué)科綜合治療，仍是值得廣大醫(yī)務(wù)工作者繼續(xù)深入研究的課題。

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A

1004-6879(2014)06-0520-04

△ 通訊作者

2014-09-25)