閆麗偉，佟繼銘，張樹峰，孫逸雨，宋素英△

(1.河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000;2.河北省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所)

中藥對胚胎發(fā)育影響的研究進(jìn)展

閆麗偉1，佟繼銘2，張樹峰2，孫逸雨1，宋素英1△

(1.河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000;2.河北省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所)

中藥;胚胎發(fā)育;毒性

中藥種類眾多，已有數(shù)千年的臨床應(yīng)用歷史，其療效得到了醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，近年來，已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。但人們對中藥的危害性認(rèn)識尚不足，認(rèn)為中藥源自天然，藥性相對比較溫和，以復(fù)方為主的治療方法毒副作用也相對較小，較西藥安全性高。準(zhǔn)孕婦和孕婦這類特殊人群有胎動不安、惡心、嘔吐等一系列妊娠反應(yīng)或患上某種疾病時，常會選擇中成藥或中藥湯劑。調(diào)查顯示，我國孕婦用藥率高達(dá)85%左右[1]，其中有9.1%的孕婦用中藥調(diào)養(yǎng)身體[2]。近年來孕婦濫用、錯用中藥導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常事件有增多的趨勢，這使得人們開始懷疑中藥的安全性。研究中藥對胚胎發(fā)育的影響，不僅僅是為了正確認(rèn)識中藥的毒副作用，還涉及到優(yōu)生優(yōu)育的問題，是關(guān)系到國家和民族未來的重要課題。只要有可能對胎兒造成不利影響的中藥都應(yīng)該引起高度重視，以確保準(zhǔn)孕婦和孕婦的用藥安全，盡量減少或消除中藥致胚胎毒性事件的發(fā)生。

1 胚胎毒性

胚胎對環(huán)境中有害因素反應(yīng)敏感，即胚胎是對有毒物質(zhì)較為敏感的生物標(biāo)志，且有毒物質(zhì)引起的胚胎損害往往是不可逆的，伴隨機(jī)體終生，并影響到機(jī)體以后各個生命階段的生長發(fā)育。胚胎毒性指化學(xué)物質(zhì)或藥物對胚胎的毒害作用，導(dǎo)致胚胎的正常發(fā)育受阻而被迫中斷，或系統(tǒng)及器官發(fā)生解剖學(xué)缺陷，或生理功能發(fā)育不全。有胚胎毒性的中藥在古代醫(yī)籍中主要指“妊娠禁忌藥”，即具有損害胎元，導(dǎo)致胎動不安、滑胎、墮胎等毒副作用的中藥。妊娠禁忌藥一般分為孕婦慎用藥和孕婦禁用藥兩大類。

2 中藥對胚胎發(fā)育的影響

2.1 某些補(bǔ)益藥 有的中藥為補(bǔ)益藥，甚至為安胎藥，但有研究發(fā)現(xiàn)這些中藥有遺傳毒性、胚胎毒性，或含有導(dǎo)致此毒性的成分，達(dá)到一定劑量會有陽性表現(xiàn)。

(1)桑寄生有安胎的功效，但隨著劑量的增大其遺傳毒性、胚胎毒性也逐漸增大。40g/kg時對成年小鼠和胎鼠均有潛在的遺傳毒性;對大鼠有胚胎毒性作用，可增加胎鼠腦組織內(nèi)的凋亡細(xì)胞數(shù)，這可能是導(dǎo)致胎鼠發(fā)育遲滯原因[3]。

(2)人參為補(bǔ)氣藥的代表藥，但人參皂苷Rg1對于器官形成期的大小鼠胚胎均具有胚胎毒性，且大鼠胚胎對Rg1更敏感[4]。人參皂甙Rb1和Rg1對體外培養(yǎng)的大鼠胚胎生長發(fā)育和器官形態(tài)分化均有負(fù)面影響，且有明顯劑量-反應(yīng)關(guān)系[5]。與人參皂苷Rb1分離后的人參皂苷R依然具有胚胎毒性，而人參皂苷Rc無明顯毒性[6]。

(3)黃芪也是補(bǔ)氣藥的代表藥，1.0mg/kg/d尾靜脈注射黃芪甲苷，對大鼠有一定的母體毒性及胚胎毒性，可導(dǎo)致孕鼠體重增長緩慢、活胎率降低、死胎率升高，但對胎鼠各指標(biāo)無明顯影響[7]。④益母草為婦產(chǎn)科要藥，但有研究發(fā)現(xiàn)益母草水煎劑有抗著床、抗早孕的作用，甚至可能對懷孕中期和晚期的小鼠有止孕作用[8]。

2.2 某些非妊娠禁忌藥 有的中藥雖未明確為妊娠禁忌藥，但有研究發(fā)現(xiàn)其仍會影響胚胎發(fā)育。

(1)高濃度(8-10mg/L)桔梗總苷可導(dǎo)致斑馬魚胚胎死亡和畸形比例顯著增加，畸形主要表現(xiàn)為頭和眼球變小的頭面部畸形;體長變短、尾部上翹的軀干部畸形[9、10]。

(2)九節(jié)菖蒲有胚胎毒性和致畸趨向，可增加胚胎吸收率、胎鼠畸形率，600mg/kg、1200mg/kg劑量組胎鼠可見胸骨缺失及顱內(nèi)出血，1200mg/kg劑量組染色體畸變率升高[11]。

(3)馬鞭草有一定的抗早孕作用，馬鞭草氯仿、石油醚、乙酸乙酯三種提取液均能抑制蛻膜細(xì)胞生長和增殖，能加快蛻膜細(xì)胞凋亡[12]。④紫草能使體內(nèi)卵泡刺激素和黃體生成素水平降低，抑制排卵，導(dǎo)致不孕;可使血清人絨毛膜促性腺激素含量降低，抑制胚胎絨毛生長，阻礙妊娠黃體發(fā)育，導(dǎo)致妊娠終止[13]。

2.3 妊娠禁忌藥 為明確其對胚胎發(fā)育的影響具體表現(xiàn)在哪些方面，其研究進(jìn)展如下:

(1)鹽附子、生川烏、生草烏均可導(dǎo)致輕微母體毒性，使孕鼠攝食量減少、體重增長緩慢;生草烏有一定的胚胎毒性，可使胚胎生長發(fā)育遲緩，出現(xiàn)胎鼠身長減小、胸骨骨化數(shù)減少等現(xiàn)象[14]。烏頭堿和生草烏均能對大鼠胚胎體外器官形成期的生長發(fā)育及形態(tài)分化造成影響，且有明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系;烏頭堿>2.5 μg/ml、生草烏生藥>1.25mg/ml對大鼠胚胎有明顯胚胎毒性及致畸性，能誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)和心臟等器官的畸形;烏頭堿>20μg/ml、生草烏生藥達(dá)5mg/ml時，能明顯抑制臟層卵黃囊生長發(fā)育和血管分化[15]。

(2)水蛭煎劑可使胎鼠體重下降，吸收胎、死胎比例升高，有明顯的墮胎和致畸作用?？墒固ナ蟪霈F(xiàn)舌、腭、前后肢、尾等外部畸形，胸骨節(jié)缺失、囪門較大等骨骼畸形及心、腎、腦等內(nèi)臟畸形，其中以胎鼠骨化遲緩、枕骨骨化不全等骨骼畸形最為顯著[16]。

(3)蜈蚣煎劑可使孕鼠和胎鼠的體重均下降，且墮胎作用、致畸作用明顯，會造成胎鼠肢體扭曲、唇裂、腭裂、短尾、卷尾、短肢、并趾等外觀畸形;心房擴(kuò)大、單側(cè)或雙側(cè)腎缺失，短輸尿管等內(nèi)臟畸形;囟門較大、胸骨節(jié)較小或缺失等骨骼畸形，其中以枕骨骨化遲緩、多處骨化不全最為顯著[17]。

(4)朱砂有一定的胚胎毒性，可使平均活胎數(shù)下降，著床前胚胎流失率升高[18]。妊娠前和妊娠全期(交配前14天至妊娠后第19天)灌胃朱砂，可造成胎鼠一定程度的骨骼畸形，300、1000mg/kg劑量組骨骼畸形率較高，流產(chǎn)率和吸收胎率與對照組比較也稍高[19]。

(5)蟬蛻煎液可使小鼠懷孕率顯著降低，畸胎率升高，且低劑量組毒性作用尤為顯著[20]。

(6)商陸具有抗生育作用和遺傳毒性，生藥商陸劑量達(dá)10g/kg、醋制商陸達(dá)50g/kg時可使骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率明顯增高[21]。

(7)甘遂注射液，可使妊娠12周至39周的孕婦流產(chǎn)，流產(chǎn)率高達(dá)100%，產(chǎn)下胎兒均為死胎，胎兒重要臟器有死后自溶改變，胎盤絨毛有水腫、充血、出血，蛻膜有明顯的退變，蛻膜間有血管擴(kuò)張、水腫、充血、粘液性及白血球浸潤等改變[22]。

(8)紅花有妊娠毒性，但在機(jī)體處于不同機(jī)能狀態(tài)下具有選擇性。正常妊娠大鼠以含生藥2g/kg的紅花煎劑灌胃，孕鼠體重增長緩慢，妊娠時間延長，著床數(shù)量明顯減少，胚胎未成形率和流產(chǎn)率均升高，胎鼠均宮內(nèi)生長遲緩;而有外傷血瘀的妊娠大鼠以同劑量灌胃，孕鼠妊娠期間各項(xiàng)指標(biāo)及胎鼠的各項(xiàng)指標(biāo)均接近于正常對照組[23]。

2.4 無胎毒中藥 在研究中藥對胚胎發(fā)育的影響中發(fā)現(xiàn)，一些中藥并無胚胎發(fā)育毒性，甚至有的還能增強(qiáng)孕鼠的生殖能力。

(1)羅漢果水煎液在30g/kg時對大鼠胚胎無致畸作用及發(fā)育毒性，對小鼠及胚胎無遺傳毒性[24]。

(2)雄黃對大鼠的生育能力及早期胚胎發(fā)育沒有發(fā)現(xiàn)明顯毒性作用[25]。

(3)在大鼠的致畸敏感期分別以15、30、60mg/kg的虎杖苷靜脈注射，未見母體毒性，也未見胎鼠畸形[26]。

(4)石菖蒲不但對小鼠無致畸作用，還可能增強(qiáng)孕鼠的生殖能力，300mg/kg、600mg/kg、1200mg/kg三個劑量組吸收胎率均明顯低于正常對照組，且不能誘發(fā)嗜多染紅細(xì)胞微核率的顯著上升[11]。

3 結(jié)語

還有很多中藥尚未做對胚胎發(fā)育影響方面的實(shí)驗(yàn)研究，還需要長期的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。筆者將中藥對胚胎發(fā)育影響的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和歸納，旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員在為準(zhǔn)孕婦和孕婦用藥時注意以上中藥可能存在的用藥風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)用藥安全意識，合理用藥，盡量避免準(zhǔn)孕婦及孕婦在使用中成藥或中藥方劑時出現(xiàn)副反應(yīng)，從而對孕婦或胎兒造成損害。

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(綜述講座欄目編輯:張玉亭)

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