劉亞梅(綜述),高俊玲(審校)(1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,河北 唐山 063000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科,河北 承德 067000)
·綜述·
脊髓損傷及早期康復(fù)的研究進(jìn)展
劉亞梅1,2(綜述),高俊玲1*(審校)
(1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,河北 唐山 063000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科,河北 承德 067000)
脊髓損傷;病理過(guò)程;康復(fù);綜述文獻(xiàn)
脊髓損傷是臨床中常見(jiàn)的疾病,每年全世界100萬(wàn)人中有10.4~83.0人發(fā)生脊髓損傷[1]。脊髓損傷患者多為年齡在40歲以下的青壯年,1例50歲的脊髓損傷患者的直接經(jīng)濟(jì)損失約為50萬(wàn)美元,而1例25歲的患者這一數(shù)字將達(dá)到300萬(wàn)美元[2]。交通事故(44.3%)與高空墜落(21.8%)是發(fā)生脊髓損傷的主要致傷原因[3],體內(nèi)骨骼狀況,尤其是體內(nèi)維生素D的水平對(duì)致傷后骨質(zhì)的破壞程度存在一定的影響[4]。脊髓損傷意味著患者可能永久地失去感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、排泄以及性功能等,所以脊髓損傷日益受到人們的關(guān)注,現(xiàn)將脊髓損傷研究進(jìn)展綜述如下。
因外力導(dǎo)致脊柱結(jié)構(gòu)的破壞是引起脊髓損傷的直接原因,脊柱骨折斷端的壓迫或是切割等機(jī)械作用直接引起硬脊膜、脊髓以及部分血管的破壞,這就是脊髓初次損傷,在接下來(lái)的數(shù)日到數(shù)周將出現(xiàn)脊髓的二次損傷。脊髓的二次損傷是一個(gè)非常復(fù)雜的病理生理過(guò)程,它包含了缺氧、缺血、氧自由基的產(chǎn)生、離子平衡的破壞、某些蛋白激酶的激活、炎性介質(zhì)的釋放以及細(xì)胞凋亡等過(guò)程,如何避免脊髓的二次損傷是目前研究的熱點(diǎn)[5]。脊髓的急性損傷后將出現(xiàn)一個(gè)動(dòng)態(tài)的組織變化過(guò)程,首先損傷部位的脊髓體積將會(huì)增大,并可在損傷的中心觀察到中心性出血,而這種中心性出血主要集中在脊髓灰質(zhì)區(qū)域,此時(shí)在整個(gè)脊髓橫斷面中可以觀察到水腫和壞死。隨著時(shí)間的進(jìn)展,受到嚴(yán)重?fù)p傷的神經(jīng)細(xì)胞軸索的斷端開始退化、壞死及凋亡,隨之大量星形膠質(zhì)細(xì)胞激活以及瘢痕性連接組織形成。瘢痕性連接組織會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷部位的脊髓體積萎縮,從而使殘存的正常神經(jīng)纖維受壓而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)學(xué)變化,此時(shí)還可以在脊髓灰質(zhì)中見(jiàn)到大量出血后而沉積下來(lái)的含鐵血黃素,在某些標(biāo)本還能在脊髓損傷的部位觀察到一個(gè)或數(shù)個(gè)中心性髓內(nèi)囊腫,進(jìn)而可能會(huì)導(dǎo)致脊髓空洞癥的產(chǎn)生[6]。
脊髓損傷后中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及炎性因子的上調(diào)表達(dá)是主要的病理生理學(xué)變化[7],其中大量細(xì)胞因子參與了上述過(guò)程。脊髓損傷后,細(xì)胞外液中出現(xiàn)大量的高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box-1,HMGB-1),HMGB-1是一種含有216個(gè)氨基酸的高保守性DNA結(jié)合蛋白,其廣泛存在于細(xì)胞核內(nèi)參與核小體的形成并調(diào)控基因的復(fù)制,而HMGB-1在細(xì)胞外具有調(diào)控炎性反應(yīng)的作用[8]。脊髓損傷發(fā)生后,由于損傷和壞死的神經(jīng)元細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致HMGB-1被釋放到細(xì)胞外液,并與高度聚糖化作用終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)和橋型受體(toll-like receptor,TLR)2、TLR4結(jié)合[9]。RAGE屬于免疫球蛋白家族受體,主要表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和腦組織的內(nèi)皮細(xì)胞,而TLRs主要存在于小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞核和巨噬細(xì)胞中[10]。RAGE細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)和分裂素蛋白激酶p38,上述通路的激活將促使核因子κB(nuelear fortor-κB,NK-κB)的活化,NK-κB的表達(dá)上升會(huì)使細(xì)胞核內(nèi)炎性因子基因的復(fù)制活躍,從而產(chǎn)生大量的炎性因子并且釋放出細(xì)胞,包括白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1B、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。而HMGB-1與TLR2和TLR4受體結(jié)合后,同樣通過(guò)NK-κB的作用而產(chǎn)生IL-1B、IL-6、TNF-α等炎性因子[9]。炎性因子的大量產(chǎn)生會(huì)引起血管通透性的增加、組織水腫以及細(xì)胞外基質(zhì)的退化等炎性反應(yīng),從而導(dǎo)致脊髓組織的變性壞死[11]。
2.1 疼痛:疼痛是脊髓損傷后最早出現(xiàn)的并且廣泛存在的并發(fā)癥,其有以下幾個(gè)特點(diǎn)[12-13]。①疼痛的程度會(huì)隨著病程的延長(zhǎng)而逐漸減輕,當(dāng)損傷部位在胸1~骶2段時(shí),疼痛減輕的速度比較慢,并且會(huì)出現(xiàn)一定的波動(dòng)性,如果損傷部位在頸1~4段時(shí),疼痛減輕的速度則相對(duì)較快,并且波動(dòng)性不明顯;②創(chuàng)傷引起的脊髓損傷出現(xiàn)的疼痛程度要大于由非創(chuàng)傷因素引起的脊髓損傷;③患者的年齡越小,脊髓損傷后出現(xiàn)的疼痛程度越輕;④脊髓損傷的程度越重,出現(xiàn)的疼痛程度也就越重;⑤脊髓損傷后出現(xiàn)的疼痛在一天當(dāng)中的變化也有不同,在損傷的早期階段疼痛的程度在一天中幾乎沒(méi)有變化,而在損傷后期疼痛的程度從早晨到晚上是逐漸加重的。
2.2 吞咽困難:吞咽困難是脊髓損傷后一種常見(jiàn)并且嚴(yán)重的并發(fā)癥,約有40%的脊髓損傷患者在發(fā)病的1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了吞咽困難[14-15]。脊髓損傷后導(dǎo)致吞咽困難的原因有很多,這些危險(xiǎn)因素包括[16]長(zhǎng)期的仰臥位致頸前結(jié)構(gòu)的破壞對(duì)于食管的壓迫,長(zhǎng)期的氣管造瘺術(shù)對(duì)于食管的壓迫,頸前路手術(shù)中內(nèi)固定物對(duì)食管的影響,以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷等,此時(shí)的吞咽困難往往會(huì)引起一種嚴(yán)重的后果——誤吸。正常的吞咽過(guò)程需要口腔、咽部和食管的參與,在咽部中存在一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)會(huì)厭,會(huì)厭在吞咽的過(guò)程中會(huì)關(guān)閉喉入口從而防止食物進(jìn)入氣道,即使有食物進(jìn)入氣道,正常人會(huì)通過(guò)咳嗽反射而使其排出氣道。而在脊髓損傷的患者中,由于上述危險(xiǎn)因素的存在,使會(huì)厭的結(jié)構(gòu)和功能遭到破壞極易引起誤吸,從而導(dǎo)致氣道的堵塞、支氣管痙攣、肺不張以及吸入性肺炎等一系列嚴(yán)重后果[17]。
2.3 呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥:呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是脊髓損傷后出現(xiàn)的最常見(jiàn)的并發(fā)癥,脊髓損傷的平面和嚴(yán)重度決定了呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的程度,其他的因素還包括年齡、先前的肺部基礎(chǔ)病(尤其是肺結(jié)核)、吸煙以及身體其他部位的受傷程度等[18]。呼吸系統(tǒng)的并發(fā)癥包括肺不張、肺部順應(yīng)性的降低、呼吸肌的疲勞、咳嗽功能的降低、支氣管分泌物的增多、支氣管痙攣、黏液塞的形成以及肺水腫[16]。肺不張會(huì)導(dǎo)致通氣功能的障礙和肺炎的發(fā)生,早期的氣管造瘺術(shù)和機(jī)械通氣是解決患者通氣功能障礙的有效手段,它可以有效地防治上述并發(fā)癥的出現(xiàn)。但是氣管造瘺術(shù)后氣管套管需要在患者中使用數(shù)周甚至數(shù)月,所以氣管造瘺術(shù)又會(huì)增加誤吸、吞咽困難和吸入性肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
2.4 深靜脈血栓:深靜脈血栓形成是脊髓損傷一種非常嚴(yán)重的并發(fā)癥,其在脊髓損傷后的發(fā)病率5%~26%[19]。雖然目前脊髓損傷后發(fā)生深靜脈血栓的形成機(jī)制還沒(méi)有完全闡明,但是3個(gè)因素被認(rèn)為參與其中,即血液的停滯、血液的高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[20]。血小板的數(shù)量在脊髓損傷后的第1周出現(xiàn)下降,而在此后的第2~3周血小板數(shù)量會(huì)逐漸上升最終到達(dá)最大值[21],血小板對(duì)膠原蛋白的聚合反應(yīng)在脊髓損傷后的第6天也出現(xiàn)了很高的活性,直到下肢靜脈血栓形成后血小板的聚集率才回到了正常的水平。血液中凝血因子Ⅷ的數(shù)量和活性在脊髓損傷后1個(gè)月同樣升高,而這段時(shí)間正是深靜脈血栓形成的時(shí)期[22]。此外,纖維蛋白A、凝血酶復(fù)合物Ⅲ和D-二聚體在血液中同樣出現(xiàn)了高濃縮狀態(tài)[23]。正是上述凝血成分的作用導(dǎo)致了深靜脈血栓的形成,而當(dāng)深靜脈血栓在沒(méi)有與周圍血管發(fā)生機(jī)化而脫落時(shí),將會(huì)發(fā)生致命性并發(fā)癥即肺動(dòng)脈栓塞。
20世紀(jì)80年代初David等[24]發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)細(xì)胞的軸索具有分化成為周圍神經(jīng)纖維的潛能,所以大量的研究關(guān)注于能夠影響這種分化潛能發(fā)揮的各種因素,而目前人們已經(jīng)在脊髓損傷的模型中發(fā)現(xiàn)2種阻礙神經(jīng)元的再生和重塑的因素,這就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓磷脂相關(guān)分子[25]和硫酸軟骨素蛋白多醣家族(chondoitin sulphate proteoglycans,CSPGs)[26]。另一方面,脊髓損傷后殘存的脊髓白質(zhì)對(duì)于患者功能的恢復(fù)具有重大的意義[27],脊髓完全橫斷患者往往不會(huì)出現(xiàn)明顯的功能恢復(fù),而即使有5%~10%的脊髓白質(zhì)纖維橫跨了損傷部位也足以影響患者的預(yù)后,甚至可以幫助患者獲得運(yùn)動(dòng)能力。
基于以上認(rèn)識(shí),在發(fā)生脊髓損傷后我們可以有3個(gè)治療原則來(lái)促進(jìn)康復(fù)。
3.1 在脊髓損傷發(fā)生后盡可能多的保存殘余神經(jīng)纖維:脊髓損傷后的數(shù)天到數(shù)周內(nèi)會(huì)發(fā)生脊髓的二次損傷,而二次損傷是一個(gè)有大量的炎性因子參與的復(fù)雜的病變過(guò)程,所以適時(shí)應(yīng)用抗菌藥物、減少脊髓損傷后的炎癥反應(yīng)、盡可能多的保護(hù)殘存神經(jīng)是一種有效的治療和康復(fù)手段。
3.2 促進(jìn)中樞神經(jīng)元軸索的再生:增加神經(jīng)元軸索再生的促進(jìn)因子在理論上是一種可行的手段,目前這些手段包括在脊髓受損部位植入施旺細(xì)胞和帶有鞘膜的嗅覺(jué)神經(jīng)、骨髓基質(zhì)細(xì)胞等,因?yàn)檫@些細(xì)胞能夠向細(xì)胞外間質(zhì)釋放促神經(jīng)生長(zhǎng)因子[28],或是直接在脊髓損傷部位注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子或能夠產(chǎn)生神經(jīng)生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞[29]。另一方面,還可以減少脊髓損傷部位的神經(jīng)元軸索再生的抑制因子,如有研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物中局部應(yīng)用神經(jīng)突生長(zhǎng)抑制因子A(neurite outgrowth inhibitor-A,NOGO-A)的抗體能夠促進(jìn)脊髓損傷部位神經(jīng)元軸索的再生,并且能夠在一定程度上提高受損神經(jīng)的功能[30],而應(yīng)用軟骨素酶來(lái)破壞CSPGs的結(jié)構(gòu)也得出了同樣的結(jié)果[31]。但是上述的治療方法目前只停留在實(shí)驗(yàn)層面而沒(méi)有真正應(yīng)用到臨床當(dāng)中,這是因?yàn)樯窠?jīng)元軸索生長(zhǎng)的可控性很難完成,首先軸索的生長(zhǎng)必須達(dá)到一定的長(zhǎng)度能夠跨越脊髓的受損節(jié)段,然后在到達(dá)適當(dāng)?shù)牟课粫r(shí)能夠停止生長(zhǎng)并于下位的脊神經(jīng)循環(huán)通路形成突觸連接,最后新生的軸索還要完成神經(jīng)鞘膜的生長(zhǎng)才能具有傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的功能[6],只有解決了這些問(wèn)題,這種康復(fù)治療方法才能真正的服務(wù)于臨床。
3.3 充分利用殘存的神經(jīng)纖維和脊神經(jīng)反射促進(jìn)康復(fù):是目前在臨床中應(yīng)用最為廣泛且最為有效的康復(fù)手段[32]。損傷平面以下,結(jié)構(gòu)完整的脊神經(jīng)反射弧通常并不會(huì)因?yàn)閾p傷直接受損,而仍保持它傳導(dǎo)和處理能力[33]。患者在脊髓休克期過(guò)后會(huì)出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn),如身體的強(qiáng)直狀態(tài)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)以及括約肌功能紊亂等,它是正常神經(jīng)反射弧處理不適當(dāng)輸入信號(hào)的結(jié)果,所以減少病理性輸入和增強(qiáng)健康輸入,并將信息輸出到剩余的健康處理器,可以使相當(dāng)一部分患者收益。經(jīng)皮刺激提供人為的反饋來(lái)增強(qiáng)功能性輸入是一種有效的修復(fù)方式,人們利用這種方式已經(jīng)可以恢復(fù)之前無(wú)活動(dòng)能力的腕和手指的伸展運(yùn)動(dòng)[34],并且利用同樣的原理刺激腰椎可以使患者增強(qiáng)下肢的運(yùn)動(dòng)、伸展和放松能力,從而獲得更好的離床活動(dòng)功能。此外,利用功能完好的剩余神經(jīng)纖維的重新分配可以獲得新的功能。在頸脊髓損傷的患者中,當(dāng)肘部以下仍有一個(gè)或多個(gè)功能肌肉時(shí),可以利用肌腱轉(zhuǎn)移改善手部功能,如當(dāng)患者手腕不能伸直但協(xié)助屈肘的肱橈肌存在時(shí),可以轉(zhuǎn)移某些肌肉去提供伸腕功能。同樣,神經(jīng)也可以進(jìn)行重建,如部分肌皮神經(jīng)可以用來(lái)支配手指屈肌[33]。目前患者的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)、對(duì)患者進(jìn)行功能性康復(fù)以及自助肢具的應(yīng)用是臨床中對(duì)脊髓損傷患者進(jìn)行康復(fù)治療的主要方法,而利用自動(dòng)化機(jī)械設(shè)備輔助康復(fù)成為新興的促進(jìn)康復(fù)手段。自動(dòng)化機(jī)械設(shè)備如自動(dòng)踏步機(jī)等,可以幫助康復(fù)醫(yī)師完成大量的重復(fù)性負(fù)重勞動(dòng),增加患者康復(fù)的治療時(shí)間,同時(shí)逼真地模擬現(xiàn)實(shí)運(yùn)動(dòng)又增加了患者參與的熱情[35]。更為重要的是利用自動(dòng)化機(jī)械設(shè)備進(jìn)行大量的肢體運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的重塑,并且增加脊髓中神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)[36],其良好的康復(fù)效果已經(jīng)被人們所證明[37]。
綜上所述,脊髓損傷是一種非常嚴(yán)重的臨床常見(jiàn)疾病,對(duì)于脊髓損傷的深入認(rèn)識(shí)有助于醫(yī)生制定更好的治療和康復(fù)手段。雖然在相關(guān)方面的研究目前取得了一些進(jìn)展,但是總體來(lái)講脊髓損傷的預(yù)后并不理想,所以要求醫(yī)生規(guī)范急性期和亞急性期脊髓損傷的治療,盡量減少脊髓的首次損傷和二次損傷,并預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn);研究安全有效的藥物治療手段,促進(jìn)神經(jīng)元損傷后的再生和分化;在現(xiàn)有康復(fù)手段的基礎(chǔ)上推廣自動(dòng)化機(jī)械設(shè)備在后期康復(fù)治療中的應(yīng)用,提高脊髓損傷患者的運(yùn)動(dòng)能力。
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(本文編輯:許卓文)
2013-12-23;
2014-01-16
劉亞梅(1971-),女,河北承德人,承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院副主任醫(yī)師,醫(yī)學(xué)碩士研究生,從事脊髓損傷康復(fù)研究。
*通訊作者。E-mail:junlinggao@163.com
R651.2
A
1007-3205(2014)05-0617-04
10.3969/j.issn.1007-3205.2014.05.045
河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2014年5期