譚喜瑩 邱召娟 張小萍 鄒建東 任發(fā)燕

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇南京 210029

中藥注射劑是指飲片經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體的溶液、乳液及供配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑，種類包括注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液，可用于肌內(nèi)、靜脈注射或靜脈滴注等[1]。近年來， 中藥注射劑廣泛地應(yīng)用于心腦血管疾病、惡性腫瘤疾病等的治療[2]。隨之，關(guān)于中藥注射劑嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADR）的報道亦越來越多，將中藥注射劑推向了風(fēng)口浪尖。 中藥注射劑自身成分復(fù)雜、提取純化工藝難度大是造成其ADR 較多的主要原因[3]，但是臨床不合理使用也是造成中藥注射劑ADR 的另一重要因素。筆者前期對中藥注射劑的合理使用進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)其不合理使用所占比例較大且不合理使用問題具有普遍性和代表性。 因此，為了提高中藥注射劑臨床使用的安全性和有效性，臨床藥師對中藥注射劑合理使用進(jìn)行了管理和干預(yù)，效果顯著，為中藥注射劑的合理使用提供了依據(jù)并值得借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2011 年4 月病區(qū)病歷資料，從中隨機(jī)抽取1618 份病歷，統(tǒng)計出相關(guān)問題，進(jìn)行為期1 年的干預(yù)；從2012年8 月病區(qū)病歷中抽取2668 份病歷，統(tǒng)計相關(guān)問題。 對我院中藥注射劑使用進(jìn)行回顧性分析。

1.2 調(diào)查方法

設(shè)計中藥注射劑合理使用調(diào)查表，記錄患者性別、年齡、中醫(yī)診斷、中藥注射劑品種、用法用量、溶媒、使用時間、 使用中藥注射劑過程中有無不良反應(yīng)發(fā)生等，將病歷逐份填寫，樣本覆蓋臨床各個科室。對干預(yù)前后情況做對照研究。

1.3 評價方法

根據(jù)藥品說明書、《中成藥臨床指導(dǎo)原則》、《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》及《中藥注射劑臨床使用基本原則》制訂評價中藥注射劑使用合理性的具體評價指標(biāo)及合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，評價指標(biāo)包括中藥注射劑用法用量、溶媒使用品種、溶媒用量、用藥療程、適應(yīng)證、不良反應(yīng)發(fā)生率等， 根據(jù)合理性評價標(biāo)準(zhǔn)對干預(yù)前后各個評價指標(biāo)的進(jìn)行合理性判斷， 并對干預(yù)前后進(jìn)行比較、分析、 判斷。 中藥注射劑臨床合理性使用評價標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 中藥注射劑臨床合理性使用評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4 干預(yù)措施

①制訂并發(fā)布 《江蘇省中醫(yī)院中藥注射劑合理用藥手冊》，將我院現(xiàn)有中藥注射劑的組成、溶媒、常用量及注意事項匯總成冊。 ②就已發(fā)現(xiàn)的各種中藥注射劑不合理使用問題有針對性地采取干預(yù)措施，如每月在醫(yī)院辦公網(wǎng)公布各個病區(qū)中藥注射劑用法用量不合理的病歷。 ③醫(yī)務(wù)處組織全院醫(yī)務(wù)人員學(xué)習(xí) 《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》及《中藥注射劑臨床使用基本原則》。 ④在全院范圍內(nèi)開展中藥注射劑合理使用講座， 講解有關(guān)中藥注射劑的溶媒選擇、 使用劑量、 藥物相互作用、 配伍及不良反應(yīng)等知識。 ⑤重視中藥注射劑ADR/藥物不良事件（ADE）的監(jiān)測和評價工作，每周2 次去各個病區(qū)搜集不良反應(yīng)及時向相關(guān)科室反饋信息。 ⑥由臨床藥師定期對臨床中藥注射劑的使用進(jìn)行調(diào)查分析，及時將結(jié)果通過《藥事通訊》刊登發(fā)放給醫(yī)護(hù)人員并提交醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)、醫(yī)務(wù)科，由以上部門反饋給臨床科室，并提出改進(jìn)措施。 ⑦每月統(tǒng)計臨床中藥注射劑銷售金額，實行臨床使用動態(tài)監(jiān)測，重點監(jiān)控使用量相對集中及增長幅度較大（＞30%）的單個品種，針對漲幅較大的品種進(jìn)行病例調(diào)研，不合理比例較高的品種暫停使用。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0 對調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗。 計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床藥師干預(yù)前后中藥注射劑應(yīng)用基本情況對比

2.1.1 中藥注射劑使用基本情況 本研究共統(tǒng)計干預(yù)前2011 年4 月病歷1618 份，其中有859 份使用中藥注射劑，使用率為53.10%。 干預(yù)后2012 年8 月出院病歷2668 份，其中有1303 份使用中藥注射劑，使用率為48.84%。 經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，干預(yù)前后，中藥注射劑使用情況差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝7.28，P ＜0.01）。2.1.2 兩組患者一般情況 以干預(yù)前使用中藥注射劑的859 例為干預(yù)前組， 以干預(yù)后使用中藥注射劑的1303 例為干預(yù)后組，兩組的年齡、性別情況見表2。

表2 兩組干預(yù)前后患者一般情況統(tǒng)計

2.2 干預(yù)前后中藥注射劑使用對比分析

對干預(yù)前859 份病歷共計使用中藥注射劑1186頻次和干預(yù)后1303 份病歷共計使用中藥注射劑2334 頻次中出現(xiàn)的問題進(jìn)行分類統(tǒng)計，除用藥時間符合規(guī)定外，其余均存在超適應(yīng)證用藥、溶媒未按說明書規(guī)定使用、單次用藥劑量偏大、兒童用藥等問題，干預(yù)前組還有中藥注射劑與維生素、氯化鉀等配伍使用的情況。經(jīng)臨床藥師干預(yù)后，清除了中藥注射劑與西藥配伍現(xiàn)象，且超適應(yīng)證用藥、未使用足夠量溶媒稀釋藥物、兒童用藥問題三項比干預(yù)前明顯降低，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01）；單次用藥劑量偏大項干預(yù)前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），未使用說明書規(guī)定溶媒比率較干預(yù)前略有下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 中藥注射劑不合理使用問題分類統(tǒng)計見表3。

2.3 干預(yù)前后不良反應(yīng)發(fā)生情況

干預(yù)前不良反應(yīng)發(fā)生率多達(dá)20 例， 經(jīng)過臨床藥師的努力，對中藥注射劑用法、用量及適應(yīng)證合理性等問題的改善后，干預(yù)后不良反應(yīng)降至8 例，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01），見表4。 提示其不良反應(yīng)發(fā)生率降低了73.82%。 同時發(fā)現(xiàn)這28 例不良反應(yīng)中，24 例未依據(jù)說明書使用相應(yīng)的溶媒進(jìn)行稀釋，還有2例單次用藥劑量偏大， 使得中藥注射劑濃度偏大，共計92.86%。 可見，中藥注射劑濃度過高或未使用說明書規(guī)定溶媒是造成不良反應(yīng)發(fā)生的一個重要因素。

表3 中藥注射劑不合理使用問題分類統(tǒng)計[n（%）]

表4 兩組ADR/ADE 發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

3.1 干預(yù)前后中藥注射劑使用的效果評價

隨著中藥注射劑的安全性問題日益增多，中藥注射劑臨床合理使用已成為各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)面臨的一個難題。 特別對于一所三級甲等中醫(yī)醫(yī)院，合理使用中藥注射劑更為重要。因此，按照《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)[2008]71 號令）中相關(guān)要求，結(jié)合我院中藥注射劑干預(yù)前調(diào)查發(fā)現(xiàn)的一系列問題，臨床藥師對我院中藥注射劑不合理使用現(xiàn)象進(jìn)行了針對性干預(yù)，并對干預(yù)前后的結(jié)果進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，干預(yù)后中藥注射劑的住院患者使用率較干預(yù)前降低， 用藥病歷的比例由53.10%降至48.84%（P ＜0.01）。 在合理性評價方面，干預(yù)前后用藥時間均達(dá)標(biāo)；在按適應(yīng)證使用、用法用量、溶媒用量、兒童用藥等問題上干預(yù)后的不合理病歷比例明顯減少（P ＜0.05 或P ＜0.01）；與西藥配伍的現(xiàn)象在干預(yù)后消失，體現(xiàn)了臨床藥師在中藥注射劑合理使用管理中的積極作用；干預(yù)后溶媒選擇不當(dāng)病歷比例略有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。這主要是由于一部分中藥注射劑說明書規(guī)定溶媒為葡萄糖注射液，例如注射用血栓通規(guī)定使用10%葡萄糖（GS），紅花注射液需使用5%、10%GS 等，但是如果患者為糖尿病患者，臨床醫(yī)生會選擇果糖氯化鈉注射液或者轉(zhuǎn)化糖注射液替代葡萄糖，由于說明書上并未有這些溶媒的信息，其配伍穩(wěn)定性等無據(jù)可查，因此評判時納為不合理。建議對于糖尿病患者換用可以使用0.9%氯化鈉為溶媒的中藥注射劑或者暫不用中藥注射劑，這個問題是醫(yī)院藥學(xué)下一步工作的重點。

3.2 進(jìn)一步規(guī)范中藥注射劑的使用

中藥材成分的復(fù)雜性導(dǎo)致了中藥注射劑成分的多樣性，即使由一味中藥材組成的中藥注射劑，其化學(xué)成分也多達(dá)幾十種， 且中藥注射劑的提取純化困難，這些都導(dǎo)致了中藥注射劑某些指標(biāo)的不可控性和質(zhì)量的不穩(wěn)定性。因此臨床上中藥注射劑的使用更應(yīng)規(guī)范，嚴(yán)格按照說明書規(guī)定操作[4-5]。

3.2.1 嚴(yán)格按照說明書規(guī)定溶媒使用 對于注射液，如果未按說明書要求選擇溶媒，若外觀發(fā)現(xiàn)明顯變化，這種情況容易被醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)，立即停藥不致造成損害。若外觀變化細(xì)微不易察覺，則易被忽視，容易導(dǎo)致一些嚴(yán)重的ADR/ADE[6]。中藥注射劑對pH 有一定要求，不同種類的稀釋劑有不同的pH 值，中藥注射劑如與不合pH 值要求的稀釋劑配伍使用，可能發(fā)生多種物質(zhì)相互作用，從而影響藥效，或產(chǎn)生沉淀或不溶性微粒，甚至導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[7]。例如復(fù)方丹參注射液，說明書規(guī)定用5%GS 作為溶媒，如果使用0.9%氯化鈉，葡萄糖氯化鈉等不溶性微粒顯著增加， 超過《中國藥典》2010 年版要求，可能由于復(fù)方丹參注射液采用“水提醇沉法”生產(chǎn)，其中的鞣質(zhì)等雜質(zhì)不能完全除去，這些雜質(zhì)與pH 不適宜的溶媒配伍后發(fā)生氧化、聚合并形成新的微粒[8]。

3.2.2 嚴(yán)格遵守說明書用法用量 中藥注射劑原料復(fù)雜， 有些中藥注射劑中含有的某些成分毒性較大，加大劑量很可能誘發(fā)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，因此不應(yīng)隨意加大中藥注射劑的用量。且超劑量使用中藥注射劑可直接導(dǎo)致輸液不溶性微粒增加，使發(fā)生血管栓塞等不良反事件的可能性增加[9-10]。 因此，應(yīng)該嚴(yán)格按照說明書用量使用。

3.2.3 兒童慎用中藥注射劑 兒童生理功能未發(fā)育完全，對藥物耐受性均較成人低，兒童使用中藥注射劑更易發(fā)生不良反應(yīng)。如果使用中藥注射劑應(yīng)該根據(jù)年齡調(diào)整。 根據(jù)《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，兒童使用中成藥應(yīng)該按照年齡選擇合適劑量，＜3 歲的兒童應(yīng)使用成人劑量的1/4；3～5 歲兒童，應(yīng)使用成人劑量的1/3；5～10 歲兒童，應(yīng)使用成人劑量的1/2；＞10 歲的與成人劑量相差不大。

3.2.4 嚴(yán)格遵守說明書功能主治使用 根據(jù)《中藥注射劑臨床使用基本原則》，中藥注射劑“臨床使用應(yīng)辨證用藥， 嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥[11]。 ”本次調(diào)查分析中，出現(xiàn)中藥注射劑未按說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證使用的情況。例如丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液說明書規(guī)定的適應(yīng)證為冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療，臨床上用于治療頸椎病、腫瘤患者等屬于超適應(yīng)證給藥；炎琥寧粉針劑說明書規(guī)定的適應(yīng)證為病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，臨床上用于治療腹瀉屬于超適應(yīng)證給藥；葛根素注射液說明書顯示對于腦出血傾向患者慎用，臨床上用于腦出血患者屬于超適應(yīng)證給藥；1 歲小兒支氣管炎給予丹參注射液，屬于超適應(yīng)證給藥。因此，中藥注射劑的臨床使用應(yīng)辨證施治，嚴(yán)格掌握功能主治。

3.2.5 中藥注射劑嚴(yán)禁與其他藥物配伍使用 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)有將氯化鉀、維生素C 等加入中藥注射劑中配伍使用。維生素C 本身是一種強(qiáng)還原性藥物，易被其他藥物氧化，更容易導(dǎo)致一些藥物還原后藥效喪失，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。例如，丹參注射液與維生素C 配伍后，不僅丹參注射液顏色加深，而且其有效成分含量降至30%以下。 因為丹參酮為醌式結(jié)構(gòu)，遇酚羥基可使顏色加深。 維生素C 的化學(xué)結(jié)構(gòu)為烯醇-酮互變異構(gòu)，具有酚羥基的性質(zhì)。兩者配伍，可使丹參注射液顏色加深。因此建議使用中藥注射液時嚴(yán)格按照說明書配制，單獨使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合使用[12-13]。

3.3 有效干預(yù)措施減少不良反應(yīng)

本研究中藥注射劑干預(yù)前后的調(diào)查分析結(jié)果表明臨床藥師參與中藥注射劑合理使用管理對減少中藥注射劑的不良反應(yīng)效果顯著。中藥注射劑由于自身成分復(fù)雜、提取純化工藝難度大，較易引起不良反應(yīng)，但是臨床不合理使用也是造成中藥注射劑ADR 反應(yīng)的另一主要因素[14]。本次調(diào)查中92.86%的不良反應(yīng)就是由于臨床不合理使用造成的。干預(yù)后，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率下降了73.82%。因此，臨床藥師從藥品適應(yīng)證、用法用量、溶媒等方面進(jìn)行監(jiān)管，為中藥注射劑的合理使用、減少臨床不良反應(yīng)提供了很大幫助。本次調(diào)查中使用的措施可以有效地促進(jìn)臨床合理使用中藥注射劑：①制訂本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)的中藥注射劑使用手冊及全院的藥品說明書系統(tǒng)，并隨時更新，方便臨床查詢第一手資料。 ②定期發(fā)布院內(nèi)藥物警戒信息。 ③定期匯總中藥注射劑使用情況，有助于及時了解老問題處理情況，并發(fā)現(xiàn)新問題。④重視中藥注射劑ADR 的收集工作，臨床藥師每周2 次去各個病區(qū)收集不良反應(yīng)，負(fù)責(zé)與病區(qū)溝通協(xié)調(diào)及不良反應(yīng)的分析反饋等[15-18]。

通過這次合理使用干預(yù)研究，在嚴(yán)格按照適應(yīng)證用藥、按照說明書規(guī)定的用法用量、溶媒用量、嚴(yán)禁向中藥注射劑中添加其他西藥等方面取得了顯著效果，并降低了相應(yīng)ADR 的發(fā)生。 中藥注射劑的不合理使用與醫(yī)生對中藥注射劑的認(rèn)識、患者對中藥注射劑使用存在誤區(qū)等多方面因素有關(guān)[19-20]。 臨床藥師可以通過定期組織中藥注射劑合理應(yīng)用培訓(xùn)、 醫(yī)囑審核、全院分析匯總上報及患者的用藥教育等方式進(jìn)行干預(yù)。不但維護(hù)了患者的用藥安全，在一定程度上也幫助醫(yī)務(wù)工作者規(guī)避了醫(yī)療風(fēng)險，促進(jìn)了臨床中藥注射劑更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)地使用。

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