王芬芬，張永莉

（延安大學附屬醫(yī)院東關分院綜合內科，陜西延安 716000）

·綜述·

DPP-4抑制劑用于治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的新進展

王芬芬，張永莉

（延安大學附屬醫(yī)院東關分院綜合內科，陜西延安 716000）

二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-4抑制劑)是一種新的糖尿病治療藥物，其能安全有效降糖，又能改善胰島素抵抗，為2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的轉歸提供一種新的可能，是近年研究的熱點。本文就其在T2DM合并NAFLD治療中可能的療效和臨床證據(jù)進行綜述。

DPP-4抑制劑；2型糖尿??；非酒精性脂肪肝

隨著人民生活水平的提高、生活方式及飲食結構的改變，2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病率迅速增長，T2DM患者合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發(fā)病率也呈明顯的上升趨勢。事實上，最近已有報道指出脂肪肝可作為2型糖尿病未來發(fā)展的一個獨立危險因素[1]。此外，糖尿病的發(fā)展可能更進一步的促進NAFLD的發(fā)展。所以及早找到一個有效的治療方案非常重要，二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-4抑制劑)作為一種新型的降糖藥物，目前受到了極大的關注，本文將對DPP-4抑制劑在T2DM合并NAFLD治療中可能的療效和臨床證據(jù)進行綜述。

1 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的流行病學特點

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是世界范圍內最常見的肝臟疾病。NAFLD是指病理上與酒精性脂肪性肝病相似但無過量飲酒史且排除繼發(fā)性肝損傷的臨床病理綜合征，疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化及肝硬化。既往研究表明，普通成人NAFLD的發(fā)病率為20%～30%，在肥胖或糖尿病人群中則高達70%～90%[2]；在發(fā)達國家NAFLD的患病率在普通人群中為20%～30%，在T2DM中為75%[3]。日本學者研究顯示在1 950例健康體檢者中發(fā)現(xiàn)NAFLD 566例(29%)，且發(fā)現(xiàn)隨血糖水平升高NAFLD患病率增加，經校正混雜因素后示糖尿病與NAFLD獨立相關；Targher等[4]對2 839例T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，69.5%患有NAFLD。在我國，周慧等[5]收集391例T2DM患者，分析NAFLD的患病率及相關危險因素，結果顯示：T2DM中NAFLD的患病率為54.73%，男性的患病率為55.1%，女性的患病率為54.0%；蔣樹林等[6]研究發(fā)現(xiàn)NAFLD的發(fā)生多與肥胖、血脂異常、糖耐量異常和胰島素抵抗等并存，提示NAFLD與T2DM密切相關。重要的是，NAFLD的出現(xiàn)提高了T2MD的風險，在糖尿病患者中加重了心血管疾病的危險，并且使血糖更難控制。反過來，T2MD可促進脂肪肝的進展。

2 DPP-4及DPP-4抑制劑的降糖作用機制

目前，已經證實GLP-1是小腸和大腸黏膜L細胞中分泌的胰高血糖素原肽[7]，GLP-1作為一種腸源性激素，除能促進胰島素分泌及抑制胰高血糖素分泌外，還具有增加飽膩感、減緩胃排空、抑制胰島β細胞凋亡和促進β細胞增殖等作用[8-9]。但是GLP-1可被二肽基肽酶(DPP-4)快速降解，其在體內的半衰期僅有1～2 min，若能抑制DPP-4的活性則可以增加的GLP-1的循環(huán)半衰期，同時也可以抑制胰高血糖素的生成，從而有利于降低血糖水平。二肽基肽酶(DPP)為一類廣泛存在于多種器官組織內皮細胞中的絲氨酸蛋白酶[10]，包括DPP-2、DPP-6、DPP-8 DPP-9等，其中DPP-4也稱為CD26，1966年首次在大鼠肝臟中分離得到，2003年其蛋白質三維結構確定[11]。DPP-4抑制劑可以高選擇性抑制DDP-4，使GLP-1水平較平常增加2～3倍，可通過促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，還可增加飽腹感，延緩胃排空，增加肝臟胰島素敏感性等途徑，從而起到治療2型糖尿病的作用。

3 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制及治療

T2DM合并NAFLD的發(fā)病機制尚不明確，目前被廣泛接受的是Day教授于1988年提出的“二次打擊學說”。由于肥胖或糖尿病等其他因素導致胰島素抵抗(IR)，游離脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)在肝臟沉積，作為首次打擊引發(fā)脂肪變性；脂肪變的肝細胞活力下降，增多的氧化代謝產物引發(fā)了氧化應激，既“二次打擊”，進一步促進了肝臟纖維化和肝硬化的發(fā)生發(fā)展。在這一過程中IR不僅參與首次打擊，還參與了二次打擊[12]。盡管IR[13]促進脂質合成酶基因的表達，但是高胰島素血癥激活了轉錄因子固醇調節(jié)元件結合蛋白1-c的表達。此外，高胰島素血癥也可通過Foxa2的轉錄因子，促進脂肪酸氧化[14]的抑制，從而促進甘油三酯在肝臟的堆積。高血糖也可以通過激活碳水化合物反應元件結合蛋白，導致參與糖酵解和脂肪生成[15]基因的轉錄，刺激脂肪生成。并且高血糖和高胰島素促進了脂肪的從頭合成，脂肪組織分解、釋放的FFA增多，并且脂肪酸β氧化途徑受到抑制，增多的脂肪酸可直接經門靜脈排至肝臟，在肝細胞內堆積，又可通過抑制胰島素受體后信號傳導通路和減少胰島素的清除，加重IR，形成惡性循環(huán)[16]。

T2DM合并NAFLD的治療除生活方式干預作為基礎治療外，目前常見的治療包括胰島素增敏劑(二甲雙胍和噻唑烷二酮)、減肥藥(奧利司他和西布曲明)、抗氧化劑(維生素E、甜菜堿、己酮可可堿)，還可以考慮減肥手術等。但雙胍類可引發(fā)胃腸道反應，噻唑烷酮類易致體質量增加、骨折及充血性心力衰竭風險增加，此外，上述藥物長期服用或可失效[17]。因此，尋找一種新的藥物，即能安全有效降糖，又能改善胰島素抵抗，為T2DM合并NAFLD的轉歸提供一種新的可能，是近年研究的熱點。

4 DPP-4抑制劑對胰島素分泌及胰島素抵抗的影響

胰島素抵抗是正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)，指單位濃度的胰島素其細胞效應減弱，即組織對胰島素的敏感性下降，代償性引起胰島β細胞分泌胰島素增加，從而產生高胰島素血癥。而且T2DM的發(fā)生發(fā)展也是β細胞功能不能克服胰島素抵抗的結果。目前，已經證實GLP-1可促進胰島素的分泌，其作用是通過β細胞上的GLP-1R與GLP-1結合后，與G蛋白耦聯(lián)的d、B、1亞基解離，腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)被其中的d亞基激活，CAMP增高后從而激活CAMP調節(jié)的兩種蛋白；鳥嘌呤核苷交換因子Ⅱ和蛋白激酶A。這兩種蛋白促進胰島素分泌的機制為[18]：①在GLP-1和葡萄糖的共同作用下使ATP敏感的K+(KATP)通道關閉，使β細胞膜去極化，從而開放電壓門控通道，Ca2+內流，致使細胞內Ca2+的濃度增加，因而引起β細胞膜蛋白與胰島素分泌顆粒的包膜蛋白之間的相互作用。②KATP通道的恢復受到GLP-1的抑制，動作電位的興奮性增加，使動作電位延長，從而使胰島素的胞外分泌開始啟動。此外，GLP-1還可增加胰島素的基因表達，同時對其他可影響胰島素分泌的β細胞基因起調控作用[19]。GLP-1還可誘導胰島、胰管內前體細胞或干細胞分化為胰島β細胞。在一項研究中顯示：新生T2DM模型GK大鼠連續(xù)注射5 d的GLP-1，結果血糖得到改善，β細胞量增加，胰島素水平升高[20]。綜上，GLP-1可減輕胰島素抵抗。而DPP-4抑制劑因其可抑制GLP-1的降解，延長GLP-1的作用時間，所以其對胰島素抵抗也起到了一定的改善作用。Conarello等[21]的研究顯示，在DPP-4基因敲除的小鼠鏈脲菌素誘發(fā)的β細胞破壞程度減弱。Mu等[22]研究顯示，與安慰劑相比，DPP-4抑制劑維格列汀可以通過增強β細胞復制和減少凋亡來增加新生小鼠的胰島β細胞數(shù)量[(0.06±0.01)mg vs(0.11±0.02)mg，P＜0.05]。薈萃多項研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀用藥組改善B細胞功能的標志物[23]。有學者[24-26]研究中也顯示出DPP-4抑制劑對胰島素有改善作用。但是DPP-4抑制劑具體增加胰島素敏感性的機制尚待進一步的探討。

5 DPP-4抑制劑在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的作用

T2DM和NAFLD有共同的病理生理基礎：IR[27]，所以改善IR在T2DM合并NAFLD的治療中至關重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在NAFLD患者發(fā)現(xiàn)血清中存在較高的DPP-4。此外，在NAFLD的分級中，血清DPP-4的活性和肝DPP-4的表達是具有相關性的[28]。所以DPP-4抑制劑是治療T2DM合并NAFLD的一個新的切點，值得引起臨床關注。

GLP-1可抑制肝脂肪生成，通過激活AMPK通道，降低肝脂肪蓄積和營養(yǎng)物誘發(fā)的肝炎癥反應[29]。DPP-4抑制劑還可通過減少硬酯酰輔酶A去飽和脂肪酶1(SCD-1)和增加肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體-a(PPAR-a)的表達，從而減輕脂肪肝[30]。SCD-1是TG合成過程中的關鍵酶，敲除SCD-1基因的小鼠可以免于發(fā)生肥胖和脂肪肝；PPAR-a被激活后，會通過線粒體、過氧化物酶體增加脂肪酸氧化，而且在肝臟脂肪酸增多時減少肝臟甘油三酯的形成。并且有國外學者發(fā)現(xiàn)，應用DPP-4抑制劑可以改善糖尿病合并NAFLD患者肝功能以及肝纖維化程度。國外研究提示，針對T2DM患者實施高胰島素正糖鉗夾試驗后患者葡萄糖代謝清除率顯著升高，究其原因可能是口服沙格列汀后體內葡萄糖氧化增加，減少了脂肪酸的釋放，并且降低了甘油三酯水平，減輕了脂肪酸氧化代謝的脂毒性[31]。這些研究都顯示出DPP-4抑制劑在治療改善T2DM和NAFLD上取得了顯著療效。

6 展望

在治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者時，最佳的藥物應該不僅是一種安全有效的降血糖藥物，還應是一種改善胰島素抵抗，從而改善脂肪肝轉歸的藥物，同時應該避免體重增加和肝腎毒性。DPP-4抑制劑可通過改善胰島素抵抗，增加胰島素分泌及抑制胰高糖素的分泌，即可安全有效降糖，又避免體重增加，肝腎毒性小。但DPP-4抑制劑上市時間短，其對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的療效及長期的安全性尚需要大樣本的臨床研究。DPP-4抑制劑的問世給治療T2DM和NAFLD帶來了新的希望，但令人鼓舞的數(shù)據(jù)大多來自臨床前研究，缺乏臨床試驗的支持。所以，還需要進一步的隨機試驗，來確認降糖藥物的有益作用，特別是對脂肪肝組織學的改善。

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Progress in DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus with non-alcoholic fatty liver.

WANG Fen-fen,ZHANG Yong-li.
Comprehensive Department,East Branch of Affiliated Hospital of Yan'an University,Yan'an 716000,Shaanxi,CHINA

Dipeptidyl peptidaseⅣinhibitors(DPP-4 inhibitor)was a new oral drug for the treatment of diabetes,which not only decresed blood glucose safely and effectively,but also improved the insulin resistance and provided a new possibility for the outcome of type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients with non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD).This article reviewed its efficacy and clinical evidence of T2DM with NAFLD.

DPP-4 inhibitors;Type 2 diabetes mellitus;non-alcoholic fatty liver disease

R587.1

A

1003—6350（2014）22—3361—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1314

2014-05-26)

張永莉。E-mail：zyl_1218@sina.com