董 樑， 夏敬文， 龔 益， 陳小東

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院， 上海 200040）

［臨 床］

連花清瘟膠囊治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效和作用機(jī)制

董 樑， 夏敬文， 龔 益， 陳小東*

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院， 上海 200040）

目的 探討連花清瘟膠囊 （連翹、 金銀花、 炙麻黃等） 對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效及對(duì)IL-8、 TNF-α水平的影響。 方法 將 60 例慢阻肺急性加重期患者分為連花清瘟治療組和常規(guī)治療組， 每組各 30 例。兩組患者均予以基礎(chǔ)治療， 對(duì)連花清瘟治療組患者加用連花清瘟膠囊， 評(píng)估臨床療效以及肺功能、 血和痰 IL-8、TNF-α水平的變化。 結(jié)果 連花清瘟治療組患者治療后臨床療效較常規(guī)治療組改善顯著 （ P＜0.01）。 與治療前比較，連花清瘟治療組患者肺功能好轉(zhuǎn)， 血 清 IL-8 水平降低 （ P＜0.05 ） ， 痰 IL-8、 TNF-α水 平 顯 著 下 降 （ P＜0.01 ） ， 血TNF-α未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化 （P＞0.05）， 而常規(guī)治療組僅痰 TNF-α較前下降 （ P＜0.05）。 結(jié)論 連花清瘟膠囊可以顯著改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效， 其作用機(jī)制可能是通過抑制相關(guān)炎癥因子 IL-8、 TNF-α的釋放。

慢性阻塞性肺疾病急性加重； 連花清瘟膠囊； 白細(xì)胞介素-8 （ 白介素-8） ； 腫瘤壞死因子-α

慢性阻塞 性肺疾 病 （ chronic obstructive pulmonary disease， COPD） 的特征是具有持續(xù)存在的氣流受限伴有慢性炎癥反應(yīng)的增加［1］， 在全世界范圍內(nèi)是一種發(fā) 病率和死亡 率 較 高的重要疾 ?。?］。慢性阻塞性肺疾病急性加重是 COPD自然進(jìn)程中的重要一環(huán)，目前認(rèn)為感染是引起慢性阻塞性肺疾病急性加重 （ acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD） 的 最 主 要 因 素［3］。當(dāng) COPD急性加重時(shí)， 呼吸道受到病毒和/或細(xì)菌感染，它們所含的某些抗原成分或代謝產(chǎn)物如脂多糖、內(nèi)毒素等可以激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生 IL-8、 TNF-α等炎癥因子［4］， 導(dǎo)致局部氣道和全身慢性炎癥反應(yīng)加重，患者的生活質(zhì)量和肺功能快速下降，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)和個(gè)人造成很大的負(fù)擔(dān)，因此研究有效的針對(duì)性藥物成為迫在眉睫的任務(wù)。中藥復(fù)方制劑連花清瘟膠囊的主要組成為連翹、金銀花、炙麻黃、炒杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草，具有廣譜的抗菌抗病毒作用，既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其能夠抑制 COPD大鼠的氣道炎癥［5］。本研究通過對(duì) AECOPD患者進(jìn)行干預(yù)， 研究連花清瘟膠囊的臨床療效，并進(jìn)一步從細(xì)胞因子水平探討它的作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料 入選 60 例于 2012 年 1 月至 2012年 6 月在我院住院或門診治療的 AECOPD患者，所有患者均自愿簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1） 根據(jù) GOLD指南，明確診斷為 COPD的患者；（2） 伴有呼吸系統(tǒng)癥狀惡化， 超出日常的變異，導(dǎo)致需要改變藥物治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)為 （1） 年齡 ＜50 或 ＞85 歲；（2）患者血?dú)夥治鍪竞粑ソ?（平靜呼吸， 海平面不吸氧時(shí) PaO2＜60 mmHg，和/或PaCO2＞50 mmHg， 1 mmHg=0.133 kPa）， 并需使用機(jī)械通氣； （3） 合并心、 腦血管等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，或合并腫瘤、自身免疫性疾病等免疫功能受損者， 精神病患者； （4）自研究之日起前兩個(gè)月內(nèi)有上、 下呼吸道感染史； （5） 36 h 內(nèi)已使用過中藥治療本??； （6） 3 個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)。

1.2 治療方法 將所有患者隨機(jī)分為兩組 （連花清瘟治療組和常規(guī)治療組）， 每組各 30 例。 兩組患者均予以 AECOPD的常規(guī)基礎(chǔ)治療 （包括吸入藥物， 沙美特羅氟替卡松 250/50 μg； 支氣管擴(kuò)張劑， 茶堿；祛痰解痙劑，氨溴索； 抗菌藥物，β-內(nèi)酰胺類，如過敏給予氟喹諾酮類；控制性氧療等），連花清瘟治療組患者加用連花清瘟膠囊1.4 g/次 ，3 次/日， 口服 7 d （ 藥 物 來(lái) 源 為 石 家 莊以嶺藥業(yè)股份有限 公司； 藥物規(guī)格 0.35 g/粒； 批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20040063）。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均在治療第 1 天和第 7天行以下各項(xiàng)評(píng)分和檢測(cè)。

1.3.1 病 情 評(píng) 分［6］（1） 痰 色、質(zhì)： 無(wú) 痰 計(jì) 0分，咳少量白黏痰計(jì)2分，咳中等量白黏或黃稠痰3 分， 咳大量白黏或黃稠痰計(jì) 4 分。 （2） 咳嗽： 無(wú)明顯咳嗽計(jì)0分，輕微咳嗽計(jì)2分，咳嗽較明顯計(jì)3 分， 咳嗽十分明顯計(jì)4 分。（3） 氣喘： 無(wú)明顯氣喘者計(jì)0分，輕微氣喘者計(jì)1分，氣喘明顯者計(jì)3分。 （4） 肺部啰音： 無(wú)明顯啰音計(jì) 0 分， 可聞及散在干濕啰音計(jì)1分，滿布濕啰音計(jì)2分。

1.3.2 肺功能測(cè)定 使用肺功能儀測(cè)定研究對(duì)象的第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEVl%預(yù)計(jì)值） 和第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比 （FEVl/FVC）。

1.3.3 細(xì) 胞因子 測(cè)定 使用 ELISA法檢測(cè)血 和痰 /誘導(dǎo)痰中 IL-8、 TNF-α的水平。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) （1） 臨床控制： 主要癥狀、體征消失或基本消失，客觀指標(biāo)恢復(fù)正常，治療前后病情積分減少≥90% （病情積分 = ［ （治療前評(píng)分 -治療后評(píng)分） /治療前評(píng)分］ ×100%）。 （2）顯效：主要癥狀、體征明顯緩解，客觀指標(biāo)恢復(fù)正常， 病情積分減少 70% ～89%。 （3）有效：主要癥狀、體征好轉(zhuǎn)，客觀指標(biāo)有所改善，病情積分減少 30% ～69%。 （4） 無(wú)效： 主要癥狀、 體征無(wú)變化，客觀指標(biāo)變化不明顯或加重，病情積分減少 ＜30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件使 用 Windows SPSS 19.0， 計(jì)數(shù)資料用 χ2檢驗(yàn)， 正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差 （） 表示， 兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。 假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)， 檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05， 以 P≤0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 連花清瘟治療組和常規(guī)治療組基線情況比較兩組患者年齡、 性別、 體質(zhì)量指數(shù) （BMI）、 吸煙史和血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05）。 見表 1。 在治療過程中， 所有患者均沒有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

2.2 連花清瘟治療組和常規(guī)治療組臨床療效比較連花清瘟治療組治療后的總有效率 （93.33%）顯著高于常規(guī)治療組 （63.33%）， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義 （P＜0.01）。 見表 2。

表 1 兩組基線情況比較 （1 mm Hg=0.133 kPa）Tab.1 Com parison of baselines of two groups（1 mm Hg=0.133 kPa）

表2 兩組臨床療效比較Tab.2 Com parison of clinical efficacy in two groups

2.3 連花清瘟治療組和常規(guī)治療組治療前后肺功能比較 連花清瘟治療組治療后 FEV1%預(yù)計(jì)值和FEV1/FVC較治療前均有增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）， 而常規(guī)治療組則未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化 （P＞0.05）。 見表 3。

2.4 連花清瘟治療組和常規(guī)治療組治療前后血和痰 IL-8、 TNF-α水平比較 連花清瘟治療組治療后痰 IL-8 和 TNF-α水平均顯著下降 （ P＜0.01） ， 血IL-8 較 治 療 前 降 低 （ P ＜0.05 ），血 TNF-α 從（71.59 ±23.30） pg/mL下降至 （66.12 ±21.46）pg/m L， 未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化 （P＞0.05），而常規(guī)治療組僅痰 TNF-α較前下降 （P＜0.05）。見表4。

表3 兩組治療前后肺功能比較 （）Tab.3 Com parison of lung function in two groups before and after treatment（）

表3 兩組治療前后肺功能比較 （）Tab.3 Com parison of lung function in two groups before and after treatment（）

注： 與治療前比較，*P＜0.05

組別 時(shí)間 FEV1預(yù)計(jì)值/% （FEV1/FVC） /%連花清瘟治療組常規(guī)治療組54.22 ±14.32 64.17 ±15.35治療前 50.28 ±15.73 63.25 ±10.25治療后 58.91 ±16.31* 69.51 ±11.51*治療前 49.71 ±18.66 60.07 ±15.25治療后

表 4 兩組治療前后血和痰 IL-8、 TNF-α水平比較 （）Tab.4 Com parison of IL-8 and TNF-αlevel in blood and sputum in two groups before and after treatment（）

表 4 兩組治療前后血和痰 IL-8、 TNF-α水平比較 （）Tab.4 Com parison of IL-8 and TNF-αlevel in blood and sputum in two groups before and after treatment（）

注： 與治療前比較，**P＜0.01，*P＜0.05

組別 時(shí) 間 IL-8/（ pg·mL-1）TNFα/（ pg·m L-1）血痰血痰21.93 ±7.56 578.32 ±200.27 71.59 ±23.30 52.87 ±25.26治療后 18.30 ±6.55* 473.36 ±200.55** 66.12 ±21.46 36.78 ±20.17**P值 0.021 0.01 0.238 0.001常規(guī)治療組 治療前 20.67 ±9.35 582.70 ±185.18 72.52 ±23.55 53.80 ±24.96治療后 19.79 ±7.87 545.02 ±168.19 67.33 ±24.03 43.42 ±21.57*P值連花清瘟治療組 治療前0.125 0.318 0.263 0.026

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將慢性阻塞性肺疾病歸于 “咳嗽”，“哮證”， “喘證”， “痰飲”， “肺熱病”， “肺脹”等范疇。發(fā)病的原因大多是因?yàn)榫貌?dǎo)致肺虛，痰瘀內(nèi)阻于體內(nèi)，又感外邪而使病情發(fā)作或加重。正如 《諸病源候論》 所說(shuō)： “肺主于氣， 邪乘于肺，則肺脹”。因此中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病，多遵循祛邪和固本兼顧的原則。連花清瘟是銀翹散與麻杏石甘湯配伍大黃、紅景天組合而成的中藥復(fù)方制劑，連翹、薄荷、麻黃外散風(fēng)寒，石膏、銀花、板藍(lán)根內(nèi)清氣熱，杏仁、魚腥草解毒排癰，大黃通腑泄肺，同時(shí)加用紅景天益氣養(yǎng)陰、調(diào)節(jié)免疫、扶正祛邪，它具有中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑和整體治療的優(yōu)勢(shì)。 本研究中，對(duì) 60 例 AECOPD患者分別采用連花清瘟膠囊加常規(guī)西藥治療與單獨(dú)常規(guī)西藥治療，通過對(duì)患者病情積分和肺功能的比較，發(fā)現(xiàn)連花清瘟治療組患者臨床癥狀體征和肺功能改善顯著， 說(shuō)明連花清瘟膠囊可以顯著改善 AECOPD患者的臨床療效。

IL-8 是細(xì)胞趨化因子家庭中的主要組成成分，屬于趨化因子家族的 C-X-C亞族， 是許多炎癥性疾病的重要介質(zhì)，主要來(lái)源于肺泡巨噬細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、淋巴 細(xì)胞和聚集的中性粒細(xì)胞［7］， 而TNF-α則是一種多效性的炎癥因子， 主要由單核巨噬細(xì)胞 系 統(tǒng)產(chǎn)生［8］。 在 AECOPD的 炎 性 反 應(yīng) 中，IL-8 和 TNF-α起相互促進(jìn)的作用， 不斷誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化，進(jìn)一步導(dǎo)致了肺泡彈性纖維破壞，氣道重塑狹窄，慢性炎癥持續(xù)。本研究中，連花清瘟治 療 組 治 療 后 痰 IL-8、 TNF-α 水 平 分 別 從（578.32 ±200.27 ） pg/mL、 （52.87 ±25.26 ）pg/mL下降至 （473.36 ±200.55）pg/mL、 （36.78 ±20.17） pg/mL， 具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）。 在 血 清 檢 測(cè) 結(jié) 果 中， IL-8 較 治 療 前 降 低（P＜0.05）， 但 TNF-α未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化（P＞0.05），這一結(jié)果與 Almansa等［9］、 Pinto-Plata等［10］對(duì) AECOPD患者治療前后多項(xiàng)炎癥因子進(jìn)行檢測(cè)的研究結(jié)果一致，可能與研究時(shí)間較短或樣本量較少有關(guān)，需進(jìn)一步行相關(guān)試驗(yàn)以證實(shí)。綜上所述， 連花清瘟膠囊針對(duì) AECOPD患者的作用機(jī)制可能是通過抑制相關(guān)炎 癥因子 IL-8、 TNF-α的釋放，從而達(dá)到減輕氣道炎癥以及全身炎癥反應(yīng)的作用。

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C linical effect of Lianhua Q ingwen Capsules on patients w ith acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and itsm echanism

DONG Liang， XIA Jing-wen， GONG Yi， CHEN Xiao-dong*
（Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai200040， China）

AIM To explore the clinical effect of Lianhua Qingwen Capsules（ LHQWC， Forsythiae Fructus，Lonicerae japonicae Flos， Ephedrae Herba， etc.） on patientswith acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）and the influence of IL-8 and TNF-αlevel.METHODS Sixty COPD patients with an acute exacerbation were divided into LHQWC therapy group （conventional therapy plus LHQWC） and conventional therapy group.The clinical effect， lung function， changes of IL-8 and TNF-α level in blood serum and sputum were evaluated in all of the patients.RESULTS The clinical effect of the LHQWC therapy group was dramatically improved as compared with thatof the conventional therapy group （ P＜0.01）.In contrastwith pretreatment， the patients in LHQWC therapy group had better lung function and lower IL-8 level in blood serum（ P＜0.05），butno significant change of blood TNF-α.The expression of sputum IL-8 and TNF-αdeclined sharply after treatmentwith LHQW （ P＜0.01） ， while only sputum TNF-αlevel in conventional therapy group dropped （ P＜0.05 ） .CONCLUSION LHQWC has a obviously clinical effect during acute exacerbation ofCOPD.Itsmechanism may be related to the release of IL-8 and TNF-α.

acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（ AECOPD） ； Lianhua Qingwen Capsules（LHQWC）； interleukin-8 （IL-8）； tumor necrosis factor alpha（TNF-α）

R287

： A

： 1001-1528（2014）05-0926-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.009

2013-05-15

董 樑 （ 1982—） ， 女， 主 治 醫(yī) 師， 碩 士， 研 究 方 向： 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病。 Tel： （ 021 ） 52888480， E-mail： tond3072@ sina.com

*通信作者： 陳小東 （1963—） ， 男， 教授， 碩士生導(dǎo)師， 研究方向： 慢性阻塞性肺疾病、 支氣管哮喘。 Tel： （021） 52888480 ， Email：xdchen8@hotmail.com