潘 宇， 李順祥， 傅超凡

（1.湖南中醫(yī)藥大學藥學院， 湖南 長沙 410208； 2.湖南憨豆農(nóng)林科技有限公司， 湖南 長沙 410004）

漆樹的藥理研究進展

潘 宇1， 李順祥*， 傅超凡2

（1.湖南中醫(yī)藥大學藥學院， 湖南 長沙 410208； 2.湖南憨豆農(nóng)林科技有限公司， 湖南 長沙 410004）

目的 漆樹在東亞地區(qū)沿用歷史悠久，其炮制品干漆在中國古代常用于祛瘀、破積、通經(jīng)、止痛、殺蟲?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)漆樹的有效成分具有抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化的主要藥理作用。本文綜述了近年來國內(nèi)外漆樹藥理實驗相關(guān)研究，為深度挖掘漆樹的醫(yī)學價值提供理論依據(jù)。

漆樹；藥理成分；藥理作用；綜述

漆 樹 （ 原 Rhus verniciflua Stokes， 現(xiàn) Toxicodendron vernicifluum （ Stokes） F.A.Barkley） 在 中 國、 韓 國 與 日 本 作為一種傳統(tǒng)的草本藥，其炮制品干漆具有益氣補虛、祛瘀通經(jīng)、 消積殺蟲的功效， 最早載于 《神農(nóng)本草經(jīng)》， 列為上品?！侗静菥V目》 所載干漆其味為辛、苦，性溫，有毒，入肝、胃經(jīng)；主要功效為祛瘀、破積、通經(jīng)、止痛、殺蟲。民間常用漆樹籽油燉雞，治療產(chǎn)婦營養(yǎng)不良、腹部不適或消化不良等癥。近年來，隨著國內(nèi)外藥理研究不斷深入，漆樹的醫(yī)療價值逐漸被世人重視，特別是韓國在藥理方面研究最多， 許多試驗研究證實漆樹的提取物 （RVS） 含有的漆樹黃酮、漆樹多糖與糖蛋白具有抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化等多種藥理作用，揭示漆樹在臨床醫(yī)學領(lǐng)域具有很大的潛在開發(fā)前景。

1 藥理成分

漆樹的主要活性成分是生漆， 而漆酚 （urushiol） 是生漆主要成分， 含有量占生漆的 60% ～70%， 是一種具有 15～17 個碳原子的不同飽和度長側(cè)鏈的單元酚、 鄰苯二酚或間苯二酚的混合物，含致敏性的毒性物質(zhì)，能引起皮膚瘙癢等過敏反應(yīng)，現(xiàn)代藥理研究多除去漆酚，降低漆樹治療疾病的副作用。不少研究發(fā)現(xiàn)漆樹的提取物含有豐富的黃酮類物質(zhì)： 黃顏木素 （ fustin） 、 非瑟酮 （ fisetin） 、 硫 菊 黃素 （ sulfuretin） 、 紫鉚因 （ butein） 等化合物［1］（ 具體結(jié)構(gòu)見圖 1）， 2% ～5%的漆樹多糖 （相對分子質(zhì)量為 0.78 × 104～1.58 ×104） 和 3% ～7%的糖蛋白， 藥理研究主要集中在以上三大活性成分。

2 藥理作用

2.1 抗腫瘤作用 Kotake等［2］開始研究漆樹多糖的抗癌作用， 其動物體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)天然漆樹多糖對 S180肉瘤荷瘤小鼠具有顯著的抑制活性，證實漆樹多糖的抗癌活性取決于多糖分子量大小與側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，低劑量、低分子量漆樹多糖的抗癌活性更強。由于多糖結(jié)構(gòu)復(fù)雜以及分子量很大，對漆樹多糖的抗癌活性的作用機制，漆樹多糖不同側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的抗癌活性強弱的相關(guān)研究遠遠不夠，目前此方面的深入研究有待加強。 Choi等［3］證實了漆樹提取物的糖蛋白與黃酮類物質(zhì)能顯著抑制人體慢性B淋巴細胞白血病增殖。

隨著研究的深入，國外學者在細胞水平上開始關(guān)注漆樹提取物抑制腫瘤增殖的作用機制，并且發(fā)現(xiàn)漆樹黃酮類提取物， 具有十分明顯的抑制腫瘤生長的活性。 Samoszuk等［4］從漆樹提取的紫鉚因， 證實紫鉚因利用干預(yù)人體乳腺癌細胞系 UACC-812 與纖維細胞相互作用的間接機制， 抑制乳腺癌細胞克隆生長。 Son 等［5］證實漆樹的三氯甲烷–甲醇提取物部分 （RCMF） 能選擇性抑制與誘導(dǎo)凋亡轉(zhuǎn)移肝細胞系生長， 其選擇性抑制機制可能是與 RCMF降低BNL SV A.8 細胞系的 MnSOD （錳超氧化物歧化酶） 的活性與細胞內(nèi) GSH （谷胱甘肽） 水平有關(guān)。 后來， 人們開始從分子水平來研究漆樹的抑制腫瘤增殖的作用機制。 Huang等［6］從漆樹 科 （ Anacardiaceae） 的 野 漆 樹 （ 原 Rhus succedanea L.， 現(xiàn) Toxicodendron succedaneum （ L.） Kuntze） 汁液中分離出 3 種與烷基苯二酚 （alkyl hydroquinone） 結(jié)構(gòu)相似的氫醌類 （hydroquinone） 化合物， 發(fā)現(xiàn) 10'（Z）， 13'（E），15'（ E）-heptadecatrienylhydroquinone［ HQ17 （3） ］ 是一種 拓撲異構(gòu)酶 （Topo） Ⅱ抑制劑， 對癌細胞最具細胞毒性， 能抑制白血病 （ leukemia HL-6 ） 細胞生長， 其作 用機制是通過聚集 TopoⅡ-DNA裂解復(fù)合體， 迅速抑制 HL-60 細胞的DNA合成與破壞染色體， 不可逆抑制 TopoⅡα活性。 實驗結(jié)果說明除了黃酮類之外，漆樹極有可能還存在另外一種非常有效的抑制腫瘤活性成分，可開發(fā)為一種高效低毒的抗癌靶向藥物的替代品。

圖1 漆樹中黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)

最近，人們開始關(guān)注漆樹提取物的臨床療效試驗，證實漆樹提取物結(jié)合化學療法或者其他化學藥物具有更加明顯的抑制腫瘤增殖作用，并且能降低西藥化療的副作用與耐藥性，多例臨床試驗結(jié)果表明，利用漆樹提取物與其他療法或者藥物可作為綜合治療腫瘤的手段。

Lee等［7］證 實 漆 樹 提 取 物 能 阻 止 人 體 血 清 尿 素 氮（BUN）、 肌酐 （Cr）、 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （ALT）、 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （AST） 與一氧化氮 （NO） 增加， 同時減少肝腎組織的丙二醛 （MDA） 水平， 提高抗氧化酶 （過氧化氫酶、 谷胱甘肽與超氧化物歧化酶）的活性，能降低順鉑化療的副作用。 Kim等［8］進一步發(fā)現(xiàn)去致敏成分 （除去漆酚） 的漆樹提取物，利用抑制人體腫瘤細胞系的惡性細胞增殖、抗半胱天冬酶-9 （Caspase-9） 細胞凋亡與抑制 PI3K-Akt/PKB通道的機制，降低肝癌患者進行肝移植手術(shù)后的肝癌細胞轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)幾率， 并且降低阿霉素 （ adriamycin） 產(chǎn)生的耐藥性。 Cheon 等［9］與 Lee等［10］的抗癌臨床研究證實了除致敏成分漆樹的提取物與化療聯(lián)合治療確實能明顯降低化療抑制惡性腫瘤增殖的副作用。

Li等［11］與 Ko等［12］的研究證實漆樹提取物 （ 黃酮衍生物與漆樹多糖蛋白）是通過誘導(dǎo)癌細胞凋亡機制發(fā)揮抗癌作用， Kim等［13］證實漆樹提取物是通過激活癌細胞凋亡信號通路， 活化 Caspase和 Bax蛋白、 抑 制 Bcl-2 蛋 白 表 達、釋放細胞色素 C的機制發(fā)揮抗癌藥理作用， Kim等［13］進一步發(fā)現(xiàn)漆樹的誘 導(dǎo) 癌 細胞凋亡 機 制是通過 減 少 Bcl-2 蛋白家族表達與增加 Bax蛋白表達、 調(diào)節(jié)線粒體膜外電勢（MMP， ψΔWm） 損失與釋放細胞色素 C到胞液、 活化Caspase-9 滅活致癌因子 PI3K-Akt/PKB激酶。

以上研究說明，漆樹提取物的抗癌作用機制比較復(fù)雜，主要是抑制癌細胞增殖、誘導(dǎo)癌細胞凋亡、調(diào)節(jié)癌細胞信號通路，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達及清除自由基等達到抗腫瘤作用，表明漆樹提取物作為抗癌藥物具有潛在的開發(fā)前景。

2.2 抗炎作用 Oh 等［14］從漆樹提取的糖蛋白， 證實作用機制是通過抑制脂多糖 （LPS） 誘導(dǎo)巨噬細胞系 （RAW）264.7 的炎癥疾病信號因子： 胞內(nèi)蛋白激酶 （PKCa）、 一氧化氮 合 酶 （ iNOS ） 、 環(huán) 氧 化 酶 （ COX-2 ） 、 催 化 蛋 白-1（AP-1） 和核酸因子 （NF-κB） 水平表達， 體現(xiàn)抗炎活性。

Jung等［15］從漆樹提取出不同的酚性物質(zhì) （ PRF）， 證實作用機制是影響與炎癥密切相關(guān)的細胞信號分子活動：通過有效抑制磷酸化–氨基末端激酶 （ phospho-JNK1/2）與轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB的信號通路， 呈濃度依賴性抑制 NO、前列腺素 E2 （ PGE2）、 腫瘤壞死因子-α （ TNF-α）、 iNOS蛋白與 COX-2 蛋白表達， 利用調(diào)節(jié) LPS 誘導(dǎo)途徑–絲裂原活化蛋白激酶 （MARKs） 信號通路 （胞外信號調(diào)節(jié)酶、p38 絲裂原活化蛋白激酶和氨基末端激酶）， 顯著抑制 LPS誘導(dǎo) RAW 264.7 的炎癥反應(yīng)。

Lee等［16］證實其抗炎機制是漆樹提取物的非 瑟酮 （ fisetin） 能減少細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （ ERK） 與氨基末端激酶 （JNK） 磷酸化， 同時激活類風濕關(guān)節(jié)炎 1L-1B-誘導(dǎo)成纖維樣滑膜細胞 p38MARK磷酸化， 通過降低血管通透性、白細胞遷移，提高細胞免疫力表現(xiàn)明顯的抗炎活性，并能降低膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型的炎癥發(fā)生率與損害率。 Lee等［17］證實漆樹提取物中的硫黃菊素 （ sulfuretin） 能增強血紅素加氧酶 （HO-1） 表達， 抑制 LPS 誘導(dǎo) C57BL/6 小鼠腹膜巨噬細胞 RAW264.7 的 NO、 PGE2、 TNF-α和 IL-1β產(chǎn)生達到抗炎作用。

以上研究證實，漆樹提取物的抗炎作用機制主要是通過調(diào)節(jié)炎癥疾病信號因子表達與調(diào)控信號分子的信號通路來體現(xiàn)抗炎活性。

2.3 抗菌作用 Choi等［18］利用體外細胞培養(yǎng)方法發(fā)現(xiàn)漆酚能顯著降低大腸桿菌 （ Escherichia coli） 和酵母菌 （ Saccharomyces cerevisiae） 造成的生物淤積影響。 Kim等［19］的動物藥理實驗研究證實漆樹的黃酮類化合物結(jié)構(gòu)不同，其抑菌強度不同，抑制的菌種種屬也不同。此實驗明確了漆樹提取物的結(jié)構(gòu)與抑菌強度、 抑制菌種的關(guān)系。 Suk 等［20］研究漆樹提取的漆酚二聚體～四聚體在實驗動物體內(nèi)的抑菌機制，發(fā)現(xiàn)漆樹提取物能迅速促進小鼠體內(nèi)幽門螺桿菌（ Helicobacter pylori） 菌株內(nèi) 的 細 胞 膜 分 裂 與 細 胞 溶 解， 并降低或根除胃組織內(nèi)的白介素 （IL-1） 表達。

以上實驗說明，漆樹提取物的抑菌作用相關(guān)報道不多，多是停留在在動物體內(nèi)/體外的藥理實驗研究水平上， 通過觀察實驗抑菌參考指標來確定漆樹提取物的抑菌強度，而相關(guān)臨床研究目前尚未發(fā)現(xiàn)公開報道。

2.4 降血糖、 降血脂作用 Jung等［21］證實， 漆樹提取物能顯著抑制鏈脲霉 素 （ streptozocin） 誘 導(dǎo) 的 糖 尿 病 小 鼠 模型的血糖水平與血液硫代巴比妥酸反應(yīng)物富集 （P＜0.05）。 Lee等［1］證 實漆 樹 提 取物 比 化 學 藥物 依 帕 司 他（ Epalrestat） 、 氨基胍 （ Am inoguanidine） 具有更高的抑制血糖水平， 具 有 很 強 的 治 療 糖 尿 病 并 發(fā) 癥 的 作 用。 Jeong等［22］證實漆樹提取物通過抑制細胞因子誘導(dǎo) NO產(chǎn)物形成、 iNOS 誘導(dǎo)蛋白質(zhì)表達、 NF-κB轉(zhuǎn)錄以及胰島素分泌，保護胰腺 β-細胞來治療 I型糖尿病。

Oh 等［23］證實漆樹提取物提取的糖蛋白， 具有調(diào)節(jié) NF-κB與催化蛋白-1 的轉(zhuǎn)錄因 子水平， 引起氚 核華氏-1339 誘導(dǎo)高血脂小鼠模型總膽固醇 （TC）、 甘油三酯 （TG）、 低密度脂蛋白 （LDL） 降低、 而高密度脂蛋白 （HDL） 升高、一氧化氮產(chǎn)物 （ NO） 降低、 3-羥基-3-甲基輔酶 A （HMGCoA） 還原酶活性與硫代巴比妥酸反應(yīng)物 （TBARS） 活性顯著提高， 同時過氧化氧酶 （CAT）、 超氧化物岐化酶（SOD）、 谷胱甘肽過氧化物酶 （GPx） 活性增強。

漆樹提取物的降血糖作用研究相對較多，而降血脂作用相關(guān)研究鮮有報道，糖蛋白在降血脂起著關(guān)鍵作用，提示漆樹提取物在治療糖尿病方面可能具有利用價值。

2.5 抗凝血作用 Lee等［24］研究硫酸化漆樹多糖的抗凝血作用與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)活性大小與漆樹多糖羥基位置， 硫基位置相關(guān) （ C-6 ＞C-2 ＞C-4， 硫基主要連接在 C-2 羥基上）， 并引入羧基， 能縮短漆樹多糖的凝血時間。 實驗結(jié)果表明硫基與羧基具有協(xié)同作用， 側(cè)鏈的 6-OSO3基團在抗凝血活性具有重要作用。 Liu 等［25］采用流式細胞儀測定健康人體的細胞內(nèi)的鈣動員響應(yīng)，發(fā)現(xiàn)漆樹提取物能控制血小板膜上受體表達的構(gòu)象變化，顯著抑制鈣動員和血小板凝聚。

2.6 神經(jīng)調(diào)節(jié)作用 Sapkota等［26］證實 漆樹提取物在信使RNA與蛋白質(zhì)水平上， 能顯著調(diào)節(jié)大鼠大腦與人體多巴胺細胞系 SH-SY5YRA的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （BDNF） 和神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子 （GDNF） 基因表達。 實驗表明漆樹提取物具有神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護的作用，對帕金森病具有潛在的治療作用。 Cho等［27］證實漆樹提取物利用抗谷氨酸鹽誘導(dǎo)神經(jīng)毒性與減少活性氧族 （ROS） 產(chǎn)生的機制， 明顯保護小鼠海馬 HT22 細胞， 保護 SOD、 糖皮質(zhì)激素受體 （GR）、 GSH-Px的生物活性， 顯著抑制微神經(jīng)膠質(zhì) BV2 細胞的 LPS 誘導(dǎo) NO產(chǎn)生， 發(fā)揮明顯的抗氧化作用。結(jié)果表明，漆樹提取物中的黃酮類物質(zhì)具有治療氧化應(yīng)激與病理炎性導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病。 Kim等［28］動物實驗證實漆樹葉提取物可能對帕金森疾病具有潛在治療作用。

2.7 其他方面作用 漆樹提取物還具有抗氧化作用［29］、抗病毒作用［30］、 抗脂肪形成［31］、 治療急性腎 衰竭［25］、 治療青光眼［32］、 抗過敏［33］等。

3 結(jié) 論

中國是生產(chǎn)漆樹最多的國家，資源豐富，使用歷史悠久，古代曾有利用漆樹樹脂制成的炮制品干漆來治療多種疾病的先例。國外的研究者大多是關(guān)注漆樹提取物的有效部位或者有效成分的藥理作用，特別是黃酮類成分研究最多，如黃顏木素、非瑟酮、硫菊黃素、紫鉚因等，在抗腫瘤、抗炎、抗菌、神經(jīng)調(diào)節(jié)等藥理作用最為突出，但是對其結(jié)構(gòu)分析鑒定鮮有報道，對藥理作用與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系研究甚少。漆樹多糖與糖蛋白在抗氧化、降血糖和抗凝血方面具有顯著的生活活性。以上眾多研究顯示，漆樹提取物的抗癌與抗炎藥理作用相對突出，非常值得繼續(xù)關(guān)注。此外，漆樹提取物與其它藥物聯(lián)合運用比單獨使用漆樹提取物具有更好的生物活性，這成為今后臨床治療相應(yīng)病癥的發(fā)展趨勢。但是，各類成分深層次的活性機制方面以及不同成分之間協(xié)同拮抗機理需要深入研究，比如漆樹提取物內(nèi)的大分子物質(zhì)糖蛋白與黃酮類物質(zhì)是否具有共同發(fā)揮藥理作用，如何降低致敏性成分漆酚對人體皮膚以及腸胃的不良反應(yīng)，提高漆樹藥理成分在人體的生物利用度，將是今后一個重要研究課題。

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R285.5

： A

： 1001-1528（2014）03-0593-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.032

2013-03-17

國家中醫(yī)藥管理局 “藥用植物學” 重點學科課題 （國中醫(yī)藥發(fā) ［2009］ 30 號）； 湖南省高?？萍紕?chuàng)新團隊資助項目 （湘教通 ［2010］ 212 號）

潘 宇 （1983—） ， 男， 博士生， 研究方向： 中藥資源與成分。 Tel： 13755044140， E-mail： panyu1226@126.com

*通信作者： 李順祥 （1964—） ， 博士， 教授， 研究員， 博士生導(dǎo)師， 研究方向： 中藥有效成分與資源。 Tel：（0731）88458229， E-mail：lishunxiang@hotmail.com