直腸癌治療新進(jìn)展

趙忠新 鐘武 張磊昌 陳利生

（1融水縣人民醫(yī)院 545300；2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

直腸癌是常見的惡性腫瘤，目前發(fā)病率有逐年增高趨勢，在發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率較高［1］，其發(fā)生率約占結(jié)直腸癌總數(shù)的70%［2］。治療上以手術(shù)治療為主，進(jìn)展期（Ⅱ、Ⅲ期）直腸癌根治術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率為15%～65%，即使行全直腸系膜切除術(shù)，Ⅲ期患者的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率仍可達(dá)20%～30%，術(shù)后5年生存率約50%左右。目前直腸癌治療已經(jīng)步入了多學(xué)科綜合治療的階段，近年來手術(shù)、新輔助治療、輔助治療等方面的發(fā)展，直腸癌患者的生存率得到了明顯改善。隨著臨床研究的進(jìn)展，越來越多的證據(jù)表明，術(shù)前放化療使部分腫瘤病理完全緩解，縮小原發(fā)瘤，減少了局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，從而達(dá)到降低腫瘤分期，提高了手術(shù)的療效。本文就直腸癌的治療進(jìn)展綜述如下。

1 直腸癌的手術(shù)治療

在中國，直腸癌以低位直腸癌多見，約3／4的病變位于腹膜返折平面以下［3］，距離肛門越近，保留肛門的難度越大，而如何選擇合適的手術(shù)方式以最大程度的保留肛門、盡可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險、保持肛門功能的完整性成為研究的焦點。Miles［4］首次在Lancer上介紹現(xiàn)代直腸癌的基本術(shù)式—Miles手術(shù)，很長一段時間里是低位性直腸癌根治術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于需在腹壁行永久性人工肛門造口，給患者帶來很大的心理負(fù)擔(dān)及生理負(fù)擔(dān)，很多患者難于接受，甚至放棄手術(shù)治療。隨著人們對直腸癌術(shù)后生活質(zhì)量要求的提高，要求保肛的患者越來越多，近年來對直腸癌生物學(xué)特性認(rèn)識的深化及淋巴引流理論的更新［5］，吻合器等手術(shù)器械的發(fā)展，越來越多的患者得以保留肛門，目前近80%以上的直腸癌手術(shù)患者為保肛手術(shù)［6］，保留肛門的直腸癌根治術(shù)也成為低位直腸癌的主要手術(shù)式。手術(shù)方式的選擇，術(shù)前了解腫瘤的分期很重要。現(xiàn)常用方法：直腸指檢、直腸內(nèi)鏡超聲、盆腔CT、直腸 MRI和PET。直腸指檢主觀性強(qiáng)，準(zhǔn)確性差；對T而言，作直腸內(nèi)鏡超聲、直腸MRI較為合適，直腸內(nèi)鏡超聲簡便易行，有經(jīng)驗的醫(yī)生判斷T分期準(zhǔn)確率可達(dá)85%以上［7］。判斷N分期，直腸 MRI具有較高的準(zhǔn)確性，盆腔CT及PET在針對T和N的術(shù)前分期中有較大的局限性。癌腫局部切除術(shù)僅適用于早期直腸癌病例，美國綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）所制定的臨床腫瘤指南（NCCN指南）2010版本［8］中認(rèn)為局部切除適用于：僅限于T1期腫瘤；良好或中等分化的腫瘤；沒有淋巴血管或神經(jīng)周圍的浸潤；沒有區(qū)域淋巴結(jié)腫大等，局部切除可經(jīng)肛門內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)、經(jīng)肛門途徑傳統(tǒng)手術(shù)入路、經(jīng)骶尾部入路完成，其特點在于保留肛門，損傷相對較小，避免造口，同時幾乎保持了排尿及性功能的的完整性，但其有相對較高局部的復(fù)發(fā)率及較低的遠(yuǎn)期存活率，因而尚受到爭議。有學(xué)者認(rèn)為不符合以上條件的的情況下首選保留肛門TME＋Dixon術(shù)，直腸癌的全系膜切除（total mesorectial excision，TME）術(shù)式最早由英國的 Heald提出［9］，20世紀(jì)90年代，TME成為直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式［10］。TME能將可能存在于直腸系膜中的小癌巢或轉(zhuǎn)移病灶切除，從而可以在很大程度上降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率，對提高直腸術(shù)后生存率起很大作用。臨床資料表明，腫瘤遠(yuǎn)端直腸系膜內(nèi)的擴(kuò)散范圍一般不超過5cm，因此要求在術(shù)中腫瘤遠(yuǎn)端直腸系膜的切除不少于5cm［11］。TME的要求：①直視下在骶前間隙中行銳性分離；②必須保持盆筋膜臟層的完整無破損；③如為中高位直腸癌，腫瘤遠(yuǎn)端直腸系膜的切除不得少于5 cm。在直腸癌手術(shù)中，只有符合以上3項條件，才能稱為TME，TME手術(shù)使直腸癌的局部復(fù)發(fā)率降至2.2%～7.3%之間［12］，環(huán)周切緣（circumferntial resection margin，CRM）是包繞受到腫瘤浸潤最深處腸壁的腸管周圍組織的切緣。CRM是否受累也影響著術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和生存率。Bait等研究發(fā)現(xiàn)CRM陰性者的5年局部得發(fā)率為11.3%，陽性者為 35.2%［13］。NCCN 的 研 究 顯 示［14］CRM ＜1 mm，局部復(fù)發(fā)率為25%，CRM＞1mm，局部復(fù)發(fā)率僅為3%。TME、CRM等的提出為保肛手術(shù)、降低復(fù)發(fā)率、提高術(shù)后生存率提供了理論基礎(chǔ)。關(guān)于保肛手術(shù)，20世紀(jì)80年代后2cm遠(yuǎn)切緣的證實和吻合器械的應(yīng)用使得保肛手術(shù)取得劃時代的進(jìn)步，距齒狀線3cm以上的腫瘤理論上可以保留肛門。而NCCN2008年腫瘤臨床實踐指南［15］建議下切緣大于1cm即可，如小于1cm需行快速病理檢查，以保證切緣陰性。有的學(xué)者研究認(rèn)為，在保證切緣陰性且吻合口距離肛門不是很近的情況下應(yīng)首選TME＋Dixon術(shù)，對遠(yuǎn)切緣有懷疑的可作術(shù)中快速病理檢查以確定無腫瘤殘留，反之或發(fā)現(xiàn)盆底腹膜有播散者可改行Miles術(shù)，此外，巨大腫瘤腸外廣泛浸潤轉(zhuǎn)移肛管癌、盆腔過小，尤其是肥胖、復(fù)發(fā)性腫瘤等情況，應(yīng)避免保肛手術(shù)以確保手術(shù)效果［16］，對于腸側(cè)方淋巴結(jié)清掃，一些學(xué)者［17］通過對側(cè)方淋巴結(jié)的清掃發(fā)現(xiàn)直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為5%～20%，認(rèn)為側(cè)方淋巴結(jié)清掃可降低盆腔局部復(fù)發(fā)率。但其增加了手術(shù)時間、手術(shù)創(chuàng)傷及出血量，術(shù)后患者能否提高生存率及保證生活質(zhì)量尚存在爭議。東、西方學(xué)者也存在較大的爭議，其焦點在于直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率。日本學(xué)者認(rèn)為在10%左右，當(dāng)然與腫瘤大小和分期有關(guān)；而西方學(xué)者認(rèn)為在2%左右。目前少有循醫(yī)學(xué)證據(jù)證明它的必要性。因此，僅在日本和我國北方的一些醫(yī)院將此作為常規(guī)淋巴結(jié)清掃［19］。

近年來腹腔鏡下結(jié)直腸手術(shù)得到深入研究與廣泛開展，有的學(xué)者研究認(rèn)為，腹腔鏡腫瘤根治術(shù)能達(dá)到與開腹手術(shù)一樣的根治腫瘤效果［20］，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表一篇對腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)和開腹手術(shù)進(jìn)行隨機(jī)對照實驗的研究［21］，得出兩者術(shù)后5年總生存率相同的結(jié)論。腹腔鏡直腸癌根治術(shù)有以下的優(yōu)點：①短期優(yōu)勢較明顯，以高齡患者中更為明顯［22］，術(shù)后疼痛較輕，腸功能恢復(fù)較早，住院時間較短，且不增加腸瘺、吻合口出血等并發(fā)癥；②住院總費(fèi)用較開放手術(shù)無差異；長期療效即長期生存率、復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及切口種植率與開腹手術(shù)相比無差異［23、24］。但從目前完成的臨床多中心隨機(jī)研究結(jié)果分析，其入組病例中直腸癌的比較少，更少有單純針對直腸癌的臨床實驗。腹腔鏡在某些術(shù)式具有較大的優(yōu)勢，如直腸上段癌前切除和腹會陰聯(lián)合切除術(shù)。對于腫瘤下緣距肛緣5cm左右的低位直腸癌，由于腹腔鏡下缺乏術(shù)者的觸感等，完全性腹腔鏡操作可能存在遠(yuǎn)切緣切除不足或判斷不準(zhǔn)確的情況。鑒于現(xiàn)在少有腹腔鏡直腸癌手術(shù)的前瞻性研究結(jié)果，開腹手術(shù)仍然是中低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式［19］。

轉(zhuǎn)移病灶的外科治療：有50%～60%的直腸患者在確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移。有15%～25%的直腸癌患者同時伴有肝臟轉(zhuǎn)移，其中80%～90%的患者初次評估時肝臟轉(zhuǎn)移灶無法切除。轉(zhuǎn)移灶更常在直腸癌治療后異時性發(fā)生，肝臟是常見的轉(zhuǎn)移部位。許多研究結(jié)果表明，未經(jīng)手術(shù)治療的肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率為零，并且肝臟轉(zhuǎn)移灶是大多數(shù)患者死亡原因。最近的研究報道顯示，直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)之后的5年生存率超過50%。因此，患者是否適宜手術(shù)，或是否有可能適宜手術(shù)以及后繼的轉(zhuǎn)移性直腸癌手術(shù)的選擇，是處理直腸癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)健問題。判斷肝轉(zhuǎn)移灶是否合適手術(shù)或可否外科治愈的標(biāo)準(zhǔn)正在演變中，人們逐漸將重點放在保留足夠肝臟的同時，獲得陰性手術(shù)切緣上，而非肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量等其他一些標(biāo)準(zhǔn)［25］。轉(zhuǎn)移病灶的大小、數(shù)目、部位等不再是影響直腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除的關(guān)健因素。目前認(rèn)為，在患者一般情況允許的前提下，如能保證足夠的術(shù)后殘余肝臟體積（約30%的正常肝臟或50%的硬化肝臟）并切除所有病灶，即應(yīng)該手術(shù)切除［26］直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)絕對禁忌證為：①術(shù)后肝臟殘余量不足；②不能獲得RO切除。如果肺部出現(xiàn)孤立的轉(zhuǎn)移性腫瘤，外科手術(shù)切除同樣是有效的，肺部及肝的轉(zhuǎn)移性腫瘤如果經(jīng)外科手術(shù)清除后復(fù)發(fā)，可能會有再次手術(shù)機(jī)會，第二次轉(zhuǎn)移灶的外科清除對于這些病人來說可以延緩其疾病的進(jìn)程。

2 直腸癌的化療

2.1 術(shù)中化療 （1）腸腔化療。1960年Rousselot等首先倡導(dǎo)使用術(shù)中腸腔內(nèi)灌注5-FU化療作為輔助治療。（2）肝門靜脈化療。肝臟是直腸癌最常見及最早發(fā)生轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)處臟器。預(yù)防肝轉(zhuǎn)移是提高直腸癌術(shù)后5年生存率的關(guān)健。具體方法是經(jīng)腸系膜上靜脈分支或胃網(wǎng)膜右靜脈插管，手術(shù)當(dāng)天起連續(xù)緩慢滴注5-FU進(jìn)行門靜脈化療。（3）術(shù)中溫?zé)峁嘧⒒?。直腸癌術(shù)中腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒熃晔艿絿鴥?nèi)外的重視，臨床研究表明可減少腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

2.2 術(shù)后輔助化療 可切除直腸癌的術(shù)后化療沿用于結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)，適用于Ⅲ期和高危Ⅱ期的病例。化療方案有多種，常用方案為奧沙利鉑＋5-FU＋甲酰四氫葉酸鈣等，含奧沙利鉑的方案已經(jīng)成為可切除直腸癌的化療標(biāo)準(zhǔn)。在眾多方案化療中，應(yīng)遵循這樣的原則：①由于Ⅲ期病例在化療中的獲益率較高，那么治療重點在于提高療效，可以選擇FOLFOX系列（52FU／奧沙利鉑）、XELOX（卡培他濱／奧沙利鉑）方案。②高危Ⅱ期的病例，化療的獲益率相對較低，化療的安全性應(yīng)該得以重視，需避免出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，可選用 Mayo Clinic、De Gramont、卡培他濱單藥等方案。

3 直腸癌的放療

直腸癌大多為腺癌，對放射線敏感度較低。放射治療主要用于：①根治性的輔助放療；體外照射加近距離照射用于有禁忌或拒做手術(shù)的直腸癌患者；③姑息性體外照射治療用于晚期直腸癌緩解疼痛、改善癥狀；④術(shù)前新輔助放療。

4 新輔助治療

針對于直腸癌術(shù)前采取的一些治療方法統(tǒng)稱為新輔助治療。包括術(shù)前予放療、化療或聯(lián)合放化療等治療，通過對腫瘤降期、降級來提高腫瘤手術(shù)治療的根治率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)率。新輔助聯(lián)合治療（術(shù)前放化療）是中低位直腸癌主要輔助治療手段之一。近年來，國外多個前瞻性隨機(jī)對照研究及Meta分析報道了中低位直腸癌術(shù)前放化療降期并降低術(shù)后復(fù)發(fā)率等作用，特別是術(shù)前新輔助放化療與TME技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用后，新輔助治療受到廣泛的關(guān)注和認(rèn)可，雖然新輔助治療的具體方法還存在爭議，但它必將引導(dǎo)我們對直腸癌的治療進(jìn)行更深入的研究。

5 其他輔助治療

免疫治療、導(dǎo)向治療、基因治療目前仍處于實驗室和臨床研究階段，有著良好的應(yīng)用前景。近年來，靶向治療藥物的誕生和應(yīng)用，如表皮生長因子受體（EGFR）拮抗藥（Cetuximab，C225）、重組人源性抗VEGF單克隆抗體等對晚期直腸癌的治療提供了令人振奮的治療效果。

6 直腸癌治療的研究方向

新輔助治療能使部分直腸癌病例達(dá)到病理學(xué)上的完全緩解，但后續(xù)治療措施仍存在爭議，焦點集中在是否需要外科手術(shù)治療。因臨床診斷的完全緩解（clinical complete response，cCR）只占病理診斷完全緩解（pathological complete response，pCR）的25%，且pCR病例只有通過獲取根治性外科手術(shù)標(biāo)本才能準(zhǔn)確判定，其次，有的患者在新輔助治療后病理分期可能為TON（＋），即使術(shù)前行切取活檢亦難發(fā)現(xiàn)腸壁之外存在腫瘤細(xì)胞，但若不進(jìn)行根治性手術(shù)，直腸系膜中轉(zhuǎn)移的淋巴細(xì)胞將成為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的根源。所以，建議所有的新輔助治療后病例均應(yīng)接受手術(shù)治療。盡管放療或放化療在直腸中的應(yīng)用能夠降低局部復(fù)發(fā)率和改善無病生存時間，但這些多學(xué)科綜合治療模式的應(yīng)用對于直腸癌總的生存時間的改善仍然不理想，如何根據(jù)現(xiàn)有的藥物、技術(shù)和理念，能否使每一個患者得到個體化的治療，提高遠(yuǎn)期療效，這是治療直腸癌的一個方向。

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