王曉敏 張晨

·綜述·

條件回避反應(yīng)模型在精神藥理學(xué)研究中的應(yīng)用進(jìn)展*

王曉敏 張晨

條件回避反應(yīng)模型是一種實驗性藥物評估手段，通過測量經(jīng)抗精神病藥物處理后的動物行為學(xué)變化了解抗精神病藥物的療效。本文簡述條件回避反應(yīng)模型的理論基礎(chǔ)以及相關(guān)研究進(jìn)展。

條件回避反應(yīng)模型精神藥理學(xué)行為學(xué)

上世紀(jì)50年代，臨床實踐發(fā)現(xiàn)氯丙嗪對于精神分裂癥陽性癥狀具有卓越療效，從此氯丙嗪作為首個抗精神病藥物開辟了精神疾病治療的新紀(jì)元。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，已有十余種抗精神病藥物投入臨床使用。為了評估各類抗精神病藥物的療效，一種實驗性藥物評估手段“條件回避反應(yīng)”(conditioned avoidance response，CAR)模型應(yīng)運(yùn)而生。CAR通過測量經(jīng)抗精神病藥物處理后的動物(主要以大鼠為研究對象)行為學(xué)變化了解抗精神病藥物的療效。迄今已有多項研究通過CAR模型對抗精神病藥物藥理學(xué)和行為學(xué)進(jìn)行了研究，本文就CAR模型的理論基礎(chǔ)以及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CAR模型簡介

CAR模型理論主要以巴浦洛夫在1927年提出的經(jīng)典條件反射理論為基礎(chǔ)。以后，實驗心理學(xué)家斯金納對經(jīng)典條件反射理論進(jìn)行了深入的闡述。斯金納發(fā)現(xiàn)行為后果往往決定行為本身能否繼續(xù)維持(比如行為被犒賞－正性強(qiáng)化;行為被懲罰－負(fù)性強(qiáng)化)，這種類型的行為被稱為“操作性行為”。在CAR測試中，回避行為就是一種負(fù)性強(qiáng)化的操作性行為。

CAR測試箱通常由一個障礙物隔開，分為兩個隔間，動物有足夠的空間能夠在CAR測試箱中雙向穿梭。參與CAR測試的所有動物需要事先進(jìn)行條件回避訓(xùn)練。當(dāng)測試箱中在一段時間內(nèi)呈現(xiàn)條件刺激(通常為聲音或視覺信號)時，動物從一個隔間移動至另一個隔間。這種情況記為一次“回避”。如果動物反應(yīng)延遲了，在條件性刺激呈現(xiàn)的同時測試箱內(nèi)的金屬地板呈現(xiàn)非條性刺激(通常是較弱的電刺激)直到動物移動至另一個隔間。這種情況記為一次“逃跑”。如果動物在同時呈現(xiàn)條件性刺激和非條件性刺激的設(shè)定時間內(nèi)未做出反應(yīng)，一次訓(xùn)練即結(jié)束。這種情況記作一次“逃跑失敗”。因此，在CAR測試中所記錄的變量為:回避(在設(shè)定時間內(nèi)對條件性刺激做出反應(yīng));逃跑(在固定時間內(nèi)對條件性刺激+非條件性刺激做出反應(yīng));逃跑失敗(對條件性刺激+非條件性刺激未做出反應(yīng))。在CAR測試中，抗精神病藥物對于經(jīng)過訓(xùn)練的動物具有獨(dú)特的行為學(xué)效應(yīng)，在一定劑量范圍內(nèi)可選擇性抑制動物的回避行為，但對于逃跑沒有作用［1］。

動物模型是否有效往往取決于其結(jié)構(gòu)效度(construct validity)以及預(yù)測效度(predicative validity)。結(jié)構(gòu)效度是指一個測驗實際測到所要測量的理論結(jié)構(gòu)和特質(zhì)的程度;預(yù)測效度指一個測驗對處于特定情景中的個體的行為進(jìn)行預(yù)測的有效性［2］。對此，大量研究證實所有臨床使用有效的抗精神病藥物在有效劑量范圍內(nèi)，均能有效抑制動物在CAR模型內(nèi)的回避反應(yīng)。而其他精神類藥物，如苯二氮類、抗抑郁劑等并沒有類似選擇性抑制作用［3］。由此表明CAR作為抗精神病藥物預(yù)測模型，能夠有效地模擬抗精神病藥物效果，具有良好的結(jié)構(gòu)及預(yù)測效度。因此，CAR測試在抗精神病藥物行為學(xué)及藥理學(xué)研究中具有重要價值。

2 CAR測試相關(guān)的神經(jīng)受體機(jī)制

利用神經(jīng)成像技術(shù)(emission tomography，PET)，對D2受體與抗精神病藥物療效之間的關(guān)系展開了一系列的探索［4］。他們發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物對多數(shù)精神分裂癥患者的起效劑量可導(dǎo)致紋狀體多巴胺D2受體占有率約65%，而紋狀體多巴胺D2受體占有率超過80%的藥物劑量可引起明顯的錐體外系不良反應(yīng)。隨著測量大鼠紋狀體多巴胺D2受體占有率標(biāo)準(zhǔn)方法的建立，對于抗精神病藥物一定劑量范圍內(nèi)的紋狀體多巴胺D2受體占有率與大鼠行為之間的關(guān)系開展了一系列的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)目前常用的抗精神病藥物產(chǎn)生CAR抑制效果的劑量對大鼠紋狀體多巴胺D2受體占有率與抗精神病藥物治療精神分裂癥的有效劑量產(chǎn)生的人體紋狀體多巴胺D2受體占有率相當(dāng)，約為65%～80%［5］。D2受體拮抗劑對CAR的抑制作用可能通過紋狀體中的中腦邊緣多巴胺傳遞，特別是在伏隔核殼區(qū)產(chǎn)生效果。通過微注射方式在大鼠多個腦區(qū)注射選擇性多巴胺D2受體拮抗劑舒必利，研究者發(fā)現(xiàn)只有在伏隔核內(nèi)注射才會出現(xiàn)與抗精神病藥物類似的CAR選擇性抑制［6］。

目前已有大量研究顯示傳統(tǒng)抗精神病藥物(如氟哌啶醇)的多巴胺D2受體拮抗作用與其產(chǎn)生選擇性CAR抑制作用有關(guān)。其他多巴胺D2受體拮抗劑，如瑞莫必利和雷氯必利，也會產(chǎn)生選擇性CAR抑制作用。而臨床實驗發(fā)現(xiàn)這些藥物同樣能有效治療精神分裂癥。因此，抗精神病藥物能選擇性抑制CAR可能因為回避反應(yīng)行為主要對抑制多巴胺D2受體的藥物較為敏感。但是，多項研究指出CAR測試抗精神病藥物活性的能力不止于此。首先，新型抗精神病藥物(如氯氮平)的多巴胺D2受體親和力顯著低于傳統(tǒng)抗精神病藥物，但其主要拮抗5－羥色胺2(5－HT2)受體，α1和α2腎上腺素能受體以及乙酰膽堿受體，并具有5－HT1受體部分激動作用。氯氮平同傳統(tǒng)抗精神病藥物一樣，在一定劑量范圍內(nèi)能選擇性抑制CAR，而這些劑量氯氮平所產(chǎn)生的紋狀體D2占有率約為50%左右。與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，盡管在有效劑量范圍內(nèi)氯氮平引起的紋狀體D2占有率較低，但其臨床療效更優(yōu)，且顯著降低錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。由此提示造成CAR選擇性抑制不僅與多巴胺D2阻滯有關(guān)，而且可能牽涉其他多個神經(jīng)受體系統(tǒng)。有學(xué)者提出氯氮平的優(yōu)越療效可能與低多巴胺D2/高5－羥色胺比率有關(guān)［7］。根據(jù)這一理論假設(shè)，先后開發(fā)了第一代新型抗精神病藥物利培酮和奧氮平。這兩種藥物在一定劑量范圍內(nèi)均能選擇性抑制CAR，相應(yīng)的紋狀體D2占有率分別為50%～78%(利培酮)和74%～94% (奧氮平)。臨床上，新型抗精神病藥物有效劑量所致的D2占有率低于傳統(tǒng)抗精神病藥物有效劑量產(chǎn)生的D2占有率。因此，新型抗精神病藥物產(chǎn)生的5－HT受體作用與藥物療效有關(guān)。低劑量選擇性多巴胺D2受體拮抗劑雷氯必利(0．05～0．1 mg/kg，紋狀體D2受體占有率約55%～65%)合并5－HT2受體拮抗劑利坦色林對CAR有明顯的選擇性抑制作用。同樣，低劑量氟哌啶醇(0．025 mg/kg，紋狀體D2占有率約46%)合并5－HT2A受體拮抗劑M100．907能有效抑制CAR。這些研究提示CAR的選擇性抑制作用的形成與5－HT2受體有關(guān)［8］。

第二代新型抗精神病藥物齊拉西酮以及阿立哌唑增加了5－HT1受體激動作用。實驗發(fā)現(xiàn)選擇性5－HT1A激動劑合并D2受體拮抗劑0．05 mg/kg(紋狀體D2占有率約55%)能產(chǎn)生選擇性CAR抑制作用［9］。另一種新型抗精神病藥物齊拉西酮對CAR的選擇性抑制作用具有劑量依賴性，劑量范圍從1～10 mg/kg。從D2占有率角度，40 mg/kg齊拉西酮在小鼠紋狀體D2僅產(chǎn)生50%左右的占有率。根據(jù)既往研究結(jié)果，齊拉西酮對5－HT1A受體激動作用在臨床療效以及CAR測試中的表現(xiàn)具有重要的作用，但其中的具體機(jī)制尚不清楚。最近的研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑在10～30 mg/kg的劑量范圍能有效抑制CAR，這些劑量對大鼠可造成＞85%的D2占有率［10］。由于阿立哌唑有明顯的5－HT2受體拮抗作用以及5－HT1A受體激動作用，目前仍無法解釋阿立哌唑產(chǎn)生抗精神病作用或產(chǎn)生CAR抑制作用的神經(jīng)生理過程。對此，還有待進(jìn)一步的研究說明。

3 CAR在新藥研發(fā)中的作用

氯氮平除了有較快的分離率以及較低的D2受體結(jié)合率(相對其他受體結(jié)合率而言)，對α2腎上腺素能受體有較強(qiáng)的拮抗作用。臨床研究報道使用選擇性α2腎上腺素能受體拮抗劑咪唑克生合并傳統(tǒng)抗精神病藥物羥哌氟丙嗪比氯氮平能更有效地改善精神病性癥狀［11］。使用CAR測試發(fā)現(xiàn)咪唑克生合并低劑量雷氯必利0．05 mg/kg(紋狀體D2結(jié)合率約為55%)，或氟哌啶醇0．025 mg/kg(紋狀體D2結(jié)合率約為46%)均能顯著提高CAR的選擇性抑制作用［8］。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者往往存在認(rèn)知功能障礙，從而對患者的生活質(zhì)量和社會功能造成嚴(yán)重的影響。因此，研究者嘗試使用認(rèn)知功能改善藥物，如治療阿爾茨海默病藥物加蘭他敏，合并低劑量不典型抗精神病藥物，特別是利培酮，對患者進(jìn)行干預(yù)。臨床研究以及個案報道發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿能抑制劑尼古丁α7受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑加蘭他敏合并利培酮能有效改善精神分裂癥患者的陰性癥狀以及認(rèn)知功能障礙［12］。加蘭他敏提高抗精神病藥物的效果在CAR測試中也被印證，研究顯示低劑量加蘭他敏合并利培酮0．2 mg/kg(紋狀體D2占有率約50%)顯著提高CAR的抑制效果［13］。同樣，Wiker C等［14］報道加蘭他敏能提高低劑量raclopride(0．075 mg/kg，紋狀體D2占有率約60%)對CAR的抑制效果。由于CAR測試能有效預(yù)測抗精神病藥物效果，因此，其在新藥研發(fā)中也具有重要的價值。

4 小結(jié)

精神分裂癥病因復(fù)雜，動物模型往往只能反映精神分裂癥相關(guān)機(jī)制中的某個斷面，目前尚沒有一個模型能模擬精神分裂癥的各類癥狀。通過大量研究，現(xiàn)已明確CAR與抗精神病藥物的效果之間存在重要的聯(lián)系。CAR測試具有很好的抗精神病藥物療效預(yù)測作用，因此CAR模型為抗精神病藥物藥理學(xué)研究提供了行之有效的研究工具。在理解抗精神病藥物的神經(jīng)生化機(jī)制，以及新藥開發(fā)研究中，該模型均具有重要的價值。目前CAR模型的機(jī)制尚不清楚，很可能與多受體聯(lián)合作用有關(guān)，對此有必要開展更為深入的研究。

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2014－04－01)

國家自然科學(xué)基金面上項目(編號:81471358);國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目(編號:81000581);上海市科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金(編號:12140904200);國家臨床重點(diǎn)?？疲虾Ｊ芯裥l(wèi)生中心(編號:衛(wèi)生部醫(yī)政司2011－873)

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