段麗娟 陳紅昊 劉媛媛

齊拉西酮合并艾司西酞普蘭治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥對照研究

段麗娟 陳紅昊 劉媛媛

目的探討齊拉西酮合并艾司西酞普蘭治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥的療效和安全性。方法將86例以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者隨機分為研究組(齊拉西酮合并艾司西酞普蘭治療)和對照組(單用齊拉西酮治療)，各43例。于治療前及治療后第2、4、8、12周末采用陽性和陰性綜合征量表(PANSS)和陰性癥狀量表(SANS)評定兩組的療效，治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評定兩組的不良反應(yīng)。結(jié)果治療后第2周末起研究組PANSS總分及陰性癥狀因子分較治療前下降(P＜0．05)，研究組治療后第2周末起PANSS總分及陰性癥狀因子分低于對照組(P＜0．05)。治療后第4周末研究組SANS總分、情感平淡、注意障礙因子分低于對照組(P＜0．05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異(P＞0．05)。結(jié)論齊拉西酮合并艾司西酞普蘭治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥起效快、療效好，且未增加不良反應(yīng)。

精神分裂癥齊拉西酮艾司西酞普蘭陰性癥狀

以陰性癥狀為主的精神分裂癥治療效果差，病程持續(xù)常發(fā)展為精神殘疾。多項研究顯示齊拉西酮對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀及情感癥狀有肯定療效［1～4］，且對代謝指標(biāo)的影響?。?］。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，選擇性5－羥色胺(5－HT)再攝取抑制劑能夠顯著改善精神分裂癥的陰性癥狀［6，7］。本研究使用齊拉西酮合并艾司西酞普蘭與單用齊拉西酮作對照，探討二者聯(lián)用對以陰性癥狀為主的精神分裂癥臨床療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1．1 對象為2012年6月～2013年12月在天津市安定醫(yī)院住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)符合國際疾病分類第十次修訂本(ICD－10)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn); (2)符合Andreasen提出的Ⅱ型精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn); (3)入組前陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分，陰性因子分＞30分;(4)排除腦器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重軀體疾病、抑郁癥、精神分裂癥后抑郁、酒精、藥物依賴及濫用者，妊娠及哺乳期婦女、既往有類似藥物過敏史者;(5)治療前血常規(guī)、肝、腎功能、血糖、血脂及心電圖均正常;(6)受試者簽署知情同意書(法定監(jiān)護人和/或患者同意參加本研究)。共入組86例，根據(jù)隨機數(shù)字方法將入組患者隨機分為研究組(齊拉西酮合并艾司西酞普蘭組)和對照組(單用齊拉西酮組)，研究組入組43例，其中男24例，女19例;年齡20～57歲，平均年齡(43．7±10．9)歲;平均病程(9．9±5．2)年，平均住院次數(shù)(4．7±1．8)次。對照組入組43例，其中男26例，女17例;年齡19～56歲，平均年齡(42．5±9．6)歲;平均病程(10．1±5．1)年，平均住院次數(shù)(4．9±1．9)次。兩組上述資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。

1．2 方法

1．2．1 治療方法入組前正在服用其他抗精神藥物、抗抑郁藥物者均經(jīng)過2周清洗期(停藥清洗期)，PANSS總分下降＜20%者入組。研究組使用齊拉西酮治療，起始劑量為40 mg/d，2周內(nèi)加至60～160 mg/ d，分兩次與食物同服，平均日劑量(82．73±16．42) mg/d，同時每日早餐后服用艾司西酞普蘭，起始劑量5 mg，2周內(nèi)加至10～15 mg/d，平均日劑量(10．72± 3．26)mg/d。對照組單純服用齊拉西酮治療，用法用量同研究組，平均日劑量(85．24±15．86)mg/d，兩組齊拉西酮日劑量比較無顯著性差異(P＞0．05)。兩組觀察治療12周，治療期間不合并使用其他抗精神病藥，有嚴(yán)重焦慮及失眠者臨時給予苯二氮類藥物(＜2周)，有其他不良反應(yīng)者對癥處理。

1．2．2 評定方法采用PANSS、陰性癥狀量表(SANS)、治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評定臨床療效及不良反應(yīng)。各量表均有由兩名經(jīng)過一致性培訓(xùn)的中級職稱以上的精神科醫(yī)師評定(一致性檢驗Kappa值為0．89)。分別在治療前及治療后第2、4、8、12周末各評定1次。以治療后第12周末PANSS減分率評定臨床療效，減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～49%為進(jìn)步，＜25%為無效［8］。治療前及治療后第4、8、12周末檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、血脂、肝、腎功能及心電圖。

1．2．3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17．0軟件分析，對計量資料進(jìn)行t檢驗、計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗。P＜0．05作為具有顯著性差異的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2．1 兩組臨床療效比較兩組治療前PANSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。治療后第12周末研究組痊愈4例，顯著進(jìn)步16例，進(jìn)步13例，無效10例，有效率76．74%;對照組痊愈2例，顯著進(jìn)步8例，進(jìn)步12例，無效21例，有效率51．16%，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6．1032，P＜0．05)。

2．2 兩組治療前后PANSS評分比較研究組在治療后第2周末PANSS總分及陰性癥狀因子分較治療前顯著下降(P＜0．05)，治療后第4、8、12周末兩組PANSS總分及各因子分均較治療前顯著下降(P＜0．05，P＜0．01)。兩組間比較，研究組治療后第2周末起PANSS總分及陰性癥狀因子分低于對照組(P＜0．05，P＜0．01)。見表1。

表1 兩組治療前后PANSS評分比較()

表1 兩組治療前后PANSS評分比較()

注:與治療前比較，*P＜0．05，＊＊P＜0．01;與同期對照組比較，△P＜0．05，△△P＜0．01

組別治療前治療2周治療4周治療8周治療12周研究組(n=43)總分89．60±16．9276．40±14．28＊△61．30±11．78＊＊△△49．72±8．78＊＊△△40．23±6．97＊＊△△陽性癥狀24．61±5．1222．82±5．9816．70±4．76＊＊12．46±3．72＊＊10．27±2．76＊＊陰性癥狀36．32±6．2525．28±7．37＊△19．92±5．69＊＊△△13．78±3．41＊＊△△11．46±3．24＊＊△△一般精神病理29．20±5．0827．92±8．4923．78±6．13*21．72±6．72＊＊19．21±5．73＊＊對照組(n=43)總分88．76±7．2183．61±7．3269．90±12．73＊＊62．00±10．98＊＊50．72±9．79＊＊陽性癥狀24．60±6．2122．92±5．9817．18±5．17＊＊12．86±4．78＊＊10．78±2．36＊＊陰性癥狀35．80±7．3233．20±6．7926．98±6．89*20．53±8．72＊＊18．48±3．97＊＊一般精神病理28．97±6．9526．71±5．9823．97±7．16*20．72±7．15＊＊19．34±4．71＊＊

2．3 兩組SANS評分比較治療前SANS總分及各因子分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。治療后第4周末兩組SANS總分與治療前比較顯著下降(P＜0．05，P＜0．01)，治療后第4周末研究組情感平淡、興趣缺乏、注意障礙因子分與治療前比較均顯著下降(P＜0．05，P＜0．01)，治療后第8、12周末兩組SANS總分及各因子分與治療前比較均顯著下降(P＜0．01)。治療后第4周末研究組SANS總分、情感平淡及注意障礙因子分，治療后第8周末，研究組SANS總分、情感平淡、興趣缺乏、注意障礙因子分，治療后第12周末，除意志缺乏因子分外，SANS總分及各因子分均低于同期對照組(P＜0．05，P＜0．01)。見表2。

2．4 兩組不良反應(yīng)比較研究組有坐立不安3例，嗜睡2例、便秘2例、口干1例，惡心1例，體位性低血壓1例，發(fā)生率為23．26%;對照組有坐立不安3例，嗜睡1例、便秘2例、惡心2例，口干1例，皮疹1例，發(fā)生率為25．58%。兩組不良發(fā)應(yīng)均為輕到中度，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。治療后血、尿常規(guī)、血糖、血脂、肝、腎功能及心電圖檢查均未見明顯改變。

表2 兩組治療前后SANS評分比較()

表2 兩組治療前后SANS評分比較()

注:與治療前比較，*P＜0．05，＊＊P＜0．01;與同期對照組比較，△P＜0．05，△△P＜0．01

組別治療前治療2周治療4周治療8周治療12周研究組(n=43)總分78．12±13．4574．01±13．1265．89±12．84＊＊△△56．72±8．47＊＊△△51．28±7．46＊＊△△情感平淡24．36±5．2323．18±5．2618．98±5．18＊＊△△15．32±4．98＊＊△△14．96±3．21＊＊△△思維貧乏14．25±2．9813．62±2．8713．18±2．7912．17±2．86＊＊9．98±2．78＊＊△意志缺乏13．51±3．7812．78±3．6311．88±3．7110．28±3．53＊＊9．63±3．46＊＊興趣缺乏17．46±4．1516．26±4．0314．21±4．12*12．06±3．98＊＊△10．28±3．56＊＊△△注意障礙9．45±1．988．96±1．867．23±1．38＊＊△6．68±1．67＊＊△6．16±1．38＊＊△△對照組(n=43)總分77．86±14．0575．46±12．9871．84±12．36*62．46±11．98＊＊57．92±9．63＊＊情感平淡23．78±5．1323．17±5．2321．82±5．1619．12±5．06＊＊18．21±5．21＊＊思維貧乏14．21±3．0213．86±3．2713．48±3．3112．16±3．28＊＊10．86±2．93＊＊意志缺乏13．54±3．6913．01±3．8712．78±3．6910．21±3．92＊＊9．46±3．57＊＊興趣缺乏17．21±4．3116．83±4．7215．88±4．5713．46±3．98＊＊12．23±3．64＊＊注意障礙9．27±2．168．87±2．318．48±2．567．42±1．92＊＊7．23±1．64＊＊

3 討論

精神分裂癥是一種高致殘性精神疾病，具有持續(xù)性，尤其是以陰性癥狀為主的精神分裂癥，對抗精神病藥物治療反應(yīng)差，預(yù)后不良，嚴(yán)重影響了患者的日常生活和社會功能。精神分裂癥的陰性癥狀主要表現(xiàn)為情感淡漠、思維貧乏、意志、意向減退、被動、退縮等［9］。國外研究資料表明，陰性癥狀與前額葉DA活性下降及5－羥色胺(5－HT)功能異常有關(guān)［10］。

齊拉西酮是第二代非典型抗精神病藥物，與大多數(shù)抗精神病藥物一致，齊拉西酮的作用機制尚不完全。體外研究顯示，該藥對多巴胺D2、D3、5－羥色胺(5－HT2A、5－HT2C、5－HT1A、5－HT1D)、α1－腎上腺素能受體具有較高的親和力，對組胺H1受體具有中等親和力，對包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受體/結(jié)合位點未見親和力［11，12］。齊拉西酮具有獨特的受體作用機制，強效拮抗D2、5－HT2A、5－HT1D、5－HT2C，強效激動5－HT1A受體，另外齊拉西酮是唯一同時對NE(去甲腎上腺素)和5－HT轉(zhuǎn)運體再攝取抑制都具有作用的二代抗精神分裂癥藥物。研究顯示，齊拉西酮通過其獨特的受體作用機制，增強前額葉DA神經(jīng)傳遞，改善陰性癥狀，認(rèn)知癥狀，緩解抑郁和焦慮，增強SSRIs的效果［13］。多項研究一致表明，齊拉西酮是治療精神分裂癥較為理想的藥物，尤其對陰性癥狀的效果更好，其對體質(zhì)量和脂代謝及催乳素水平、月經(jīng)等影響較小，具有明顯的長程治療的優(yōu)勢［14，15］。艾司西酞普蘭是新型的SSRIs藥物，可同時結(jié)合于5－HT轉(zhuǎn)運體的基本位點和異構(gòu)位點，具有更強的抑制5－HT轉(zhuǎn)運體的能力，強效抑制在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末梢突觸前膜5－HT的再攝取，使突觸間隙5－HT的濃度升高，增強中樞5－HT能神經(jīng)的功能［16，17］，從而改善抑郁、焦慮、情感平淡、興趣缺乏、意志減退等癥狀，改變患者的內(nèi)向性，從而使精神分裂癥患者的陰性癥狀得到有效控制。另有文獻(xiàn)報道［18］，艾司西酞普蘭可以提高精神分裂癥患者內(nèi)源性BDNF(血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)的水平，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的存活及可塑性，改善海馬神經(jīng)元的萎縮，發(fā)揮治療陰性癥狀及改善認(rèn)知功能的作用。兩藥合用可以更大程度地改善大腦前額葉低下的DA功能，同時通過調(diào)節(jié)大腦5－HT功能對陰性癥狀起到更好的療效。

本研究結(jié)果顯示:研究組與對照組治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥有效率分別為76．74%和51．16%，兩組有效率比較有顯著性差異，說明兩藥合用比單用齊拉西酮更能提高臨床療效。與治療前比較，治療4周后兩組的PANSS總分及各因子分、SANSS總分及情感平淡、興趣缺乏、注意障礙因子分均有顯著下降，提示兩組治療均有效。研究組在治療后第2周末PANSS總分及陰性癥狀因子分已較治療前顯著下降，而對照組在治療后第4周末才出現(xiàn)顯著性差異。提示研究組起效早于對照組。治療后第12周末除意志缺乏因子分外，研究組SANSS總分及各因子分均低于同期對照組，說明兩藥合用更有利于改善陰性癥狀，同國內(nèi)外大量臨床研究一致［7，18，19］，新型抗精神病藥合并SSRIs類抗抑郁藥對精神分裂癥患者的陰性癥狀及難治性抑郁癥有顯著療效。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，不良反應(yīng)均為輕至中度，治療依從性較好。

綜上所述，齊拉西酮合并艾司西酞普蘭治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥，起效快、療效好、安全性高、值得在臨床上推廣使用。本研究樣本量較少，研究周期不夠長，有待進(jìn)一步研究觀察。

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A comparative study of ziprasidone combined with escitalopram in the treatment of schizophrenia dominated by negative symptoms．

DUAN Lijuan，CHEN Honghao，LIU Yuanyuan．Tianjin Anding Hospital，Tianjin 300222，China

ObjectiveTo explore the efficacy and safety of ziprasidone combined with escitalopram in the treatment of schizophrenia dominated by negative symptoms．Methods86 schizophrenic inpatients dominated by negative symptoms were randomized into study group(43 cases)treated with ziprasidone combined with escitalopram and control group(43cases)treated with ziprasidone monotherapy．All patients were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)and Scale for the Assessment of Negative Symptoms(SANS)to evaluate the efficacy，and were assessed with Treatment Emergent Symptoms Scale (TESS)to evaluate the safety at baseline and at the end of the 2nd，4th，8thand 12thweek of the treatment．ResultsTotal score of PANSS and factor score of negative symptoms of PANSS in study group decreased significantly at the 2ndweek of the treatment when compared with the baseline(P＜0．05)，and were significantly lower than those in control group contemporarily(P＜0．05)．Total score of SANS and factor scores of apathy，attention dysfunction in study group were significantly lower than those in control group(P＜0．05)．There was no significant difference in incidence rate of side effects between the two groups(P＞0．05)．ConclusionZiprasidone combined with escitalopram has rapid response，good efficacy and good compliance in the treatment of schizophrenia dominated by negative symptoms．

SchizophreniaZiprasidoneEscitalopramNegative symptom

R749．3

A

1009－7201(2014)－06－0417－04

10．3969/j．issn．1009－7201．2014．06．005

2014－05－09)

300222，天津市安定醫(yī)院