吉惠杰，孫 波，楊艷俊，張 儉，陳 鷥

（吉林化工學(xué)院 化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林 吉林 132022）

0 引言

胡椒為胡椒科胡椒屬常綠小喬木植物胡椒的干燥成熟或接近成熟的球形果實(shí)，原產(chǎn)于印度，分布于我國臺灣、廣東、廣西和云南等地及東南亞國家.胡椒有特異的香氣和強(qiáng)烈的辛辣味.胡椒的主要成分有胡椒堿、胡椒林堿等多種酰胺類化合物，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗驚厥、殺蟲、抗癌等效用.經(jīng)臨床證明[1]，胡椒堿有明顯的降血脂作用，對高血脂癥的治療總有效率高達(dá)93.3%，可有效地控制高血脂癥，減少心腦血管疾病的發(fā)生.胡椒堿具有重要的生理活性，是一種重要的醫(yī)藥和有機(jī)合成中間體，但胡椒中胡椒堿的含量很低，作用不明顯，可用化學(xué)方法把它變成作用明顯的胡椒酸酯[2].這樣不僅能減少藥物劑量，而且還能節(jié)省藥材，除去藥物的辣味，減少副作用.

胡椒酸作為胡椒酸酯類降血脂藥物的重要中間體，對其合成工藝的研究很有意義[3].但目前，還未有人系統(tǒng)地研究過胡椒堿合成胡椒酸的工藝與其表征方法[4-5].

本研究以胡椒堿為原料，制備胡椒酸酯的中間體胡椒酸，為此項(xiàng)研究提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù).

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)材料

胡椒堿（≥98%）：西安天本生物工程有限公司，批號TBP 101120；氫氧化鈉、氫氧化鉀、無水乙醇、碳酸鉀、三乙醇胺、鹽酸均為分析純.

1.2 儀器與設(shè)備

HH 數(shù)顯恒溫水浴鍋：江蘇金壇市中大儀器廠.JT502N 電子天平：上海精天電子儀器有限公司.DHG-9075A 電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱：上海一恒科技有限公司.SHZ-D 循環(huán)水式真空泵：河南省鞏義市英峪儀器一廠.WRS-1B 數(shù)字熔點(diǎn)儀：上海易測儀器設(shè)備有限公司.FT-IR 紅外色譜儀：Perkin Elmer instruments.

1.3 試驗(yàn)方法

反應(yīng)方程式：

試驗(yàn)步驟：稱取胡椒堿0.5 g，放入三口燒瓶中，向三口燒瓶中加入20% KOH 乙醇溶液5 mL，安裝回流裝置，水浴升溫至95 ℃，回流6 h.冷卻，抽濾析出結(jié)晶的溶液，濾餅為胡椒酸的鉀鹽.將濾餅放入50 mL 小燒杯中，加入20 mL 蒸餾水稍微加熱溶解，抽濾除去不溶物，母液中加入1 mol/L鹽酸并攪拌，使胡椒酸全部沉淀，抽濾，干燥得黃色的胡椒酸.

2 結(jié)果與分析

2.1 單因素試驗(yàn)

2.1.1 反應(yīng)時(shí)間對胡椒酸產(chǎn)率的影響

稱取0.5 g 胡椒堿，加入20%氫氧化鉀的乙醇溶液5 mL，胡椒堿與氫氧化鉀的料液比為1∶2，進(jìn)行合成反應(yīng)，考察反應(yīng)時(shí)間對胡椒酸產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖1.

圖1 反應(yīng)時(shí)間對胡椒酸產(chǎn)率的影響

由圖1 可見，反應(yīng)時(shí)間對胡椒酸的產(chǎn)率影響較大.隨著反應(yīng)時(shí)間的增長，胡椒酸的產(chǎn)率先升高后降低，這是由于反應(yīng)時(shí)間較長，發(fā)生了分解反應(yīng).在反應(yīng)時(shí)間為6 h 時(shí)，胡椒酸的產(chǎn)率達(dá)到最高.因此，選6 h 為最佳提取時(shí)間.

2.1.2 反應(yīng)堿的種類對胡椒酸產(chǎn)率的影響

稱取0.5 g 胡椒堿，加入20%堿的乙醇溶液5 mL，胡椒堿與堿溶液的料液比為1∶2，回流6 h 進(jìn)行反應(yīng).考察反應(yīng)堿的種類對胡椒酸產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖2.

圖2 反應(yīng)堿的種類對胡椒酸產(chǎn)率的影響

由圖2 可見，選擇氫氧化鉀作為反應(yīng)堿，產(chǎn)物的產(chǎn)率最高.隨著反應(yīng)堿堿性的降低，產(chǎn)物的產(chǎn)率也逐漸下降.可見，反應(yīng)堿的堿性越強(qiáng)則反應(yīng)產(chǎn)率越高.因此，選擇氫氧化鉀為反應(yīng)堿.

2.1.3 料液比對胡椒酸產(chǎn)率的影響

稱取0.5 g 胡椒堿，加入20%氫氧化鉀的乙醇溶液5 mL，回流6 h 進(jìn)行反應(yīng)，考察料液比對胡椒酸產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖3.

由圖3 可見，隨著料液比的增加，產(chǎn)物的收率先增加后減少，當(dāng)料液比增加到1∶1.2 時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最大.因此，料液比應(yīng)選擇1∶1.2.

圖3 料液比對胡椒酸產(chǎn)率的影響

2.1.4 堿濃度對胡椒酸產(chǎn)率的影響

稱取0.5 g 胡椒堿，加入氫氧化鉀的乙醇溶液5 mL，胡椒堿與氫氧化鉀的料液比為1∶1.2，回流6 h進(jìn)行反應(yīng)，考察堿濃度對胡椒酸產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖4.

圖4 堿的濃度對胡椒酸產(chǎn)率的影響

由圖4 可見，隨著所用堿濃度的增加，產(chǎn)物的產(chǎn)率先增加后減小，當(dāng)堿濃度增加到15%時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最大.因此，反應(yīng)堿的濃度以15%為宜.

2.2 正交試驗(yàn)

基于單因素試驗(yàn)，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)考察反應(yīng)時(shí)間、料液比、溶劑濃度對收率的影響.各因素水平見表1，試驗(yàn)方案和結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3.

正交試驗(yàn)結(jié)果表明，影響胡椒酸產(chǎn)率的因素依次為：反應(yīng)時(shí)間＞溶劑濃度＞料液比，胡椒酸的最佳合成條件為：A2B2C2.

表1 因素與水平

2.3 產(chǎn)物的精制

采用重結(jié)晶的方法去除胡椒酸中的雜質(zhì).將胡椒酸粗產(chǎn)品放入50 mL 圓底燒瓶中，從球形冷凝管的上部加入無水乙醇，安裝回流裝置，水浴升溫至88 ℃，加熱回流.無水乙醇應(yīng)隨著胡椒酸的溶解程度而慢慢加入直至胡椒酸全部溶解為止.用事先預(yù)熱好的抽濾裝置趁熱過濾，將濾液自然冷卻放置至室溫，有大量的胡椒酸黃色絮狀物析出，抽濾、干燥得淡黃色棱狀結(jié)晶的胡椒酸.

表2 正交試驗(yàn)方案及結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果

2.4 化合物的表征與分析

2.4.1 目標(biāo)產(chǎn)物的熔點(diǎn)測定

胡椒酸熔點(diǎn)測定結(jié)果為228～234.5 ℃.查得胡椒酸的熔點(diǎn)為229～235 ℃，可以初步判斷所得產(chǎn)品為胡椒酸，且純化后的產(chǎn)品純度較高.

2.4.2 紅外光譜分析

胡椒酸的紅外光譜如圖5 所示，波數(shù)為1 672.2 cm-1的吸收峰為共軛羰基伸縮振動，為特征峰，說明產(chǎn)物含有羰基；波數(shù)為1 261 cm-1的吸收峰為C—O—C 不對稱伸縮振動；波數(shù)為1 618.6～1 450 cm-1的吸收峰歸于苯環(huán)骨架C 伸縮振動，說明胡椒酸骨架的存在；波數(shù)為931.3 cm-1的吸收峰為O—H 彎曲振動吸收峰；波數(shù)為3 200～2 500 cm-1處為羧基中締合—OH 伸縮振動吸收峰.

圖5 胡椒酸的紅外光譜圖

3 結(jié)論

通過單因素及正交試驗(yàn)確定了胡椒酸的最佳合成工藝條件為：反應(yīng)用堿為氫氧化鉀，反應(yīng)時(shí)間5 h，氫氧化鉀乙醇溶液的濃度為15%，胡椒堿與氫氧化鉀的料液比為1∶1.2.通過對合成產(chǎn)品的熔點(diǎn)和紅外光譜的分析，確定所得產(chǎn)品為胡椒酸，純度達(dá)95%以上，產(chǎn)率達(dá)到90%.

［1］沃興德，崔小強(qiáng)，唐力華.姜黃素對食餌性高血脂癥大鼠血漿脂蛋白代謝相關(guān)酶活性的影響［J］.中國動脈硬化雜志，2003，11（3）:223-226.

［2］劉鳳琴，徐英杰.格根欽治療高血脂癥療效初步觀察［J］.中國藥理與臨床，1991，7（5）:40-41.

［3］王保偉，田克勝，許根慧.乙醇酸甲酯的合成及應(yīng)用［J］.天然氣化工：C1 化學(xué)與化工，2005，30（4）:64-68.

［4］Bradshaw J S，Krakowiak K E，Lindh G C，et al.Synthesis of macrocyclic acetals containing lipophilic substituent［J］.Tetrahedron，1987，43（19）:4271-4276.

［5］謝晶曦，常俊標(biāo)，王緒明.紅外光譜在有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中的應(yīng)用［M］.北京：科學(xué)出版社，2001：489-498.