肖 飛，彭 艷，孫 杰

(1廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院老年重癥醫(yī)學(xué)科，廣州 510010；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣州 510006)

在引起藥源性出血的藥物種類中，占首位的是抗生素類，其中包括臨床應(yīng)用廣泛的頭孢菌素類抗生素[1]。在1項對住院患者抗生素藥物不良反應(yīng)的前瞻性研究[2]中發(fā)現(xiàn)，抗生素的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)24.1%，其中血液系統(tǒng)損害占32.7%，包括血小板減少和凝血時間異常。藥物不良反應(yīng)引起的出血部位各異，大量出血導(dǎo)致的低血容量性休克和重要臟器的出血(如顱內(nèi)出血等)可能危及患者生命。廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院老年重癥醫(yī)學(xué)科近期收治1例使用“頭孢哌酮舒巴坦”致全身多系統(tǒng)出血的病例，報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，84歲，因“肺炎”入院。既往有冠心病、糖尿病、慢性腎功能不全氮質(zhì)血癥期等基礎(chǔ)病。入院查體：雙肺呼吸音偏低，雙肺可聞及散在痰鳴音?；炑Ｒ?guī)：白細(xì)胞11.4×109/L，中性粒細(xì)胞92.6%，紅細(xì)胞4.92×1012/L，血紅蛋白126g/L，血小板67×109/L，生化：尿素氮61.2mmol/L，肌酐415μmol/L，降鈣素原2.86μg/L，凝血四項：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)1.30，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)44.5s，凝血酶原時間(prothrombin time，PT)17.3s，纖維蛋白原3.0g/L，白蛋白30.6g/L、D?二聚體4268.99μg/L；胸部X線提示雙肺感染，雙側(cè)胸腔積液(圖1A)。診斷：雙側(cè)肺炎。因患者近期多次住院，按醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎治療，故經(jīng)驗性選用抗生素“頭孢哌酮舒巴坦鈉”(cefoperazone sodium and sulbactam sodium，1.5g，3/d)覆蓋常見非發(fā)酵類菌，并間斷行血液凈化腎臟替代治療，同時予祛痰、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等對癥治療。抗感染治療1周，病情改善，咳嗽、咯痰明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸片見雙側(cè)肺炎有所吸收(圖1B)。擬繼續(xù)用該抗生素至2周后停藥。用藥至第10天時，患者先后出現(xiàn)皮下淤斑、持續(xù)肉眼血尿、咯血、大量黑便；當(dāng)時未行血液凈化，仍用魚精蛋白對癥治療，但凝血功能無明顯改善，多部位出血無法糾正，再次復(fù)查胸片提示雙肺滲出陰影明顯增加(圖1C)。隨后出現(xiàn)血壓下降，血氧飽和度下降，立即予緊急氣管插管，保持氣道通暢，應(yīng)用升壓藥物維持血壓。

進(jìn)一步化驗。血常規(guī)：白細(xì)胞13.9×109/L，中性粒細(xì)胞87.2%，血紅蛋白85g/L，血小板計數(shù)84×109/L；尿常規(guī)：尿蛋白3+，1.5g/L，白細(xì)胞776.60/μl，紅細(xì)胞20831.3/μl；糞常規(guī)：潛血陽性(＋)；乳酸2.0mmol/L；凝血4項：INR1.60，APTT 96.4s，PT 23.0s，纖維蛋白原2.1g/L，D?二聚體1446.46μg/L?；颊哐t蛋白由12g迅速下降至8g，提示存在危及生命的活動性大出血，估計出血量超過1000ml，伴血流動力學(xué)不穩(wěn)定。出血部位為全身多系統(tǒng)出血，包括皮下、消化道、泌尿道、呼吸道?；炓娔δ茱@著異常，考慮為內(nèi)科性大出血，嘗試使用魚精蛋白無效。立即申請紅細(xì)胞懸液、血漿輸注，考慮到可能由于上述抗生素引起全身性多系統(tǒng)出血，停用抗生素并加用維生素K治療后凝血功能明顯好轉(zhuǎn)。

2 討 論

2.1 分析

患者因“肺炎”入院，存在彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)發(fā)生的誘因，但患者血小板、纖維蛋白原、D?二聚體變化不支持DIC診斷；在已行血液凈化后出現(xiàn)出血，尿毒癥毒素本身引起出血可能性不大；患者凝血功能指標(biāo)INR和APTT均升高，可能由肝素引起，但出血加重時患者未行血液凈化，且應(yīng)用魚精蛋白后凝血功能無改善，故此原因可排除。從患者使用藥物上排查發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮舒巴坦鈉對維生素K有抑制作用，停用該藥，加用維生素K治療后凝血功能明顯好轉(zhuǎn)，故考慮主要為藥物影響。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是臨床應(yīng)用較多的第三代頭孢類廣譜抗生素，其經(jīng)肝臟代謝，由膽道及腎臟雙通路排泄，其中約84%的舒巴坦和25%的頭孢哌酮經(jīng)腎臟排泄，其余的頭孢哌酮大部分經(jīng)膽汁排泄[3]。通常情況下該藥耐受良好，主要的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏、肝酶異常、凝血功能異常等，另與乳酸林格液、萬古霉素等存在配伍禁忌[4]。有研究認(rèn)為[5]，頭孢哌酮舒巴坦鈉引起凝血功能異常與肝病、腎功能不全、進(jìn)食情況、藥物劑量有關(guān)?，F(xiàn)將其導(dǎo)致凝血功能障礙和出血并發(fā)癥的機(jī)制總結(jié)如下。

圖1 患者治療前后胸片改變Figure 1 Chest radiography before and after treatment

(1)化學(xué)誘導(dǎo)引起維生素K依賴性凝血過程阻斷所致的出血。維生素K是肝細(xì)胞微粒體羧化酶必需的輔助因子，參與凝血酶原前體中谷氨酸的γ羧化反應(yīng)。維生素K1是人類維生素K的主要來源，由飲食攝入，而維生素K2需在結(jié)腸腔微粒體中合成。因此當(dāng)飲食攝入的維生素K缺乏時，這種內(nèi)源性維生素K2就成為維生素K的重要來源。β內(nèi)酰胺類抗生素可以誘導(dǎo)結(jié)腸內(nèi)大腸桿菌和擬桿菌屬細(xì)菌的降解，使體內(nèi)合成維生素K2減少，進(jìn)而使凝血酶原的合成減少和依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，引起凝血功能異常而導(dǎo)致出血。

(2)含有N?甲基硫化四氮唑側(cè)鏈的頭孢類如頭孢美唑、頭孢哌酮、頭孢曲松等在人體內(nèi)代謝會消耗維生素K，引起凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的減少。其作用機(jī)制主要是N?甲基硫化四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，可以抑制維生素K依賴性羧基化反應(yīng)，使肝臟中的還原型谷胱甘肽發(fā)生改變，導(dǎo)致與劑量相關(guān)的氧化型谷胱甘肽的增加，進(jìn)而抑制微粒體酶等一系列反應(yīng)，使維生素K減少[6]。在這些頭孢類中，頭孢哌酮引起出血較多見，主要是因為腸道大腸桿菌對頭孢哌酮極為敏感，≤0.25mg/L的頭孢哌酮可抑制近80%的大腸桿菌[7]，大腸桿菌的抑制引起維生素K的合成顯著減少。王艷寧等[8]也報道，有4例老年患者使用頭孢哌酮舒巴坦鈉導(dǎo)致PT最高達(dá)60.1s，并有血尿、便血等臨床出血表現(xiàn)。劉鐵民[9]報道靜注頭孢哌酮引起上消化道出血2例。方忠聯(lián)等[10]報道頭孢哌酮致上消化道出血7例。祝雄等[11]報道頭孢哌酮的不良反應(yīng)引起消化道出血。Schafer等[12]對含有N?甲基硫化四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素引起的止血功能異常的患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，14例住院患者(年齡≥50歲，泌尿系感染，用藥前PT正常)，5例用拉氧頭孢，5例用頭孢哌酮，4例用頭孢噻肟，治療7d后，2例使用頭孢哌酮的患者出現(xiàn)凝血酶原時間顯著延長，并伴有凝血酶原誘導(dǎo)的維生素K缺乏；4例使用頭孢哌酮的患者和3例使用拉氧頭孢的患者出現(xiàn)內(nèi)源性維生素K的1，2，3?環(huán)氧化物，而對照組(頭孢噻肟組)沒有上述現(xiàn)象。這證實了含有N?甲基硫化四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素是肝維生素K環(huán)氧化物降解酶的抑制物，這與臨床上發(fā)現(xiàn)的低凝血酶原血癥密切相關(guān)。

(3)誘導(dǎo)血小板功能障礙。頭孢類引起出血的另一個重要原因是誘導(dǎo)血小板功能障礙，使血小板的聚集及黏附功能受損和由于藥物對骨髓的毒性損害及免疫性血小板破壞過多而致血小板數(shù)量減少而發(fā)生出血。梁曉麗等[13]報道了1例高齡男性患者因膽道感染使用頭孢哌酮舒巴坦鈉，用藥6d后血小板由164×109/L下降至68×109/L，停藥1周后血小板恢復(fù)。頭孢類抗生素可抑制骨髓中的巨核細(xì)胞系統(tǒng)，造成血小板的生成減少，并使血小板的聚集及黏附功能受損，從而引起出血。另外，抗生素還可以因過敏反應(yīng)誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)性的血小板減少。本例患者血小板通常低于正常水平，用藥后未見血小板進(jìn)行性下降，未發(fā)生血小板功能障礙。

2.2 防治

(1)維生素K缺乏導(dǎo)致的出血，可每周2次予維生素K110mg肌注，或靜脈滴注，并監(jiān)測出血時間和PT。對于進(jìn)食少，營養(yǎng)不良或腎功能不良的患者更應(yīng)注意監(jiān)測凝血功能。一旦發(fā)生出血，除立即停用相關(guān)抗生素外，應(yīng)給予大劑量維生素K1靜脈滴注，出血量大時，應(yīng)予輸血。

(2)血小板功能障礙引起的出血不能用維生素K預(yù)防，需要停止使用相關(guān)藥物并輸注新鮮血小板。

(3)抗生素與抗凝劑合用可加重出血和凝血障礙。抗維生素K的藥物(如雙香豆素類藥物)與抗生素合用時，可加速維生素K缺乏，加重出血危險性；某些血小板抑制劑(如阿司匹林)與抗生素合用，可加重出血的潛在危險。故在臨床上抗生素不宜與抗凝血藥物聯(lián)合使用。

(4)有維生素K缺乏者、出血傾向者，有慢性病或營養(yǎng)不良的患者慎用。

3 體 會

該患者為高齡老人，血小板水平通常低于正常，并有慢性腎功能不全，藥物排泄延遲，有多個出血的危險因素。同時，患者血清白蛋白水平低下，有研究顯示β內(nèi)酰胺類抗生素所致血小板凝集抑制的作用與白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[14]，增加了使用β內(nèi)酰胺類抗生素后出血的概率。應(yīng)當(dāng)注意的是，由于年齡是動脈粥樣硬化的危險因素，而該患者高齡且有“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”的直接證據(jù)，可以認(rèn)為存在全身性的動脈粥樣硬化。而在藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致廣泛的多系統(tǒng)出血過程中，動脈粥樣硬化是否是一個獨立的危險因素，仍有待進(jìn)一步證實。

總之，抗生素導(dǎo)致凝血功能障礙的原因是多樣的，與抗生素本身的代謝作用機(jī)制有關(guān)，同時又與患者自身的營養(yǎng)、器官功能、合并其他用藥密切相關(guān)[15]。β內(nèi)酰胺類抗生素引起的出血以血尿、皮下淤斑較為常見[16]，發(fā)生致命性多系統(tǒng)出血的相關(guān)報道不多。因此臨床使用廣譜抗生素時，應(yīng)對有關(guān)藥物的作用方式有深入了解，尤其要熟悉對出血和凝血機(jī)制的影響，同時應(yīng)嚴(yán)密觀察凝血指標(biāo)的變化，尤其是合并使用抗凝、抗血小板藥物的患者更應(yīng)慎重選擇抗生素，預(yù)防致死性出血事件的發(fā)生。

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