呂建寶 張向陽 李娟 楊甫德

氯氮平治療相關(guān)心電圖校正QT間期延長及其危險因素☆

呂建寶*張向陽△李娟**楊甫德***

目的調(diào)查精神分裂癥患者在氯氮平治療期間心電圖校正QT間期（corrected QT interval，QTc）的變化及其相關(guān)因素。方法收集使用氯氮平治療的210例精神分裂癥患者，檢測心肌酶等生化指標(biāo)，檢查心電圖，按Bazett’s公式計算QTc間期，并以橈動脈搏動次數(shù)作為心率。結(jié)果QTc間期延長發(fā)生率15.24%，女性QTc間期延長發(fā)生率高于男性（29.23%vs.8.98%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。女性QTc間期比男性長[（427.30± 24.33）ms vs.（410.39±25.80）ms]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。QTc間期與年齡（r=0.203，P=0.003）、心率（r= 0.326，P＜0.001）呈正相關(guān)，與氯氮平劑量、治療時間無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)（均P＞0.05）。多因素線性回歸分析示，心率與QTc間期有關(guān)聯(lián)（β=0.719，標(biāo)準(zhǔn)化β=0.691，P=0.027）。結(jié)論精神分裂癥患者在氯氮平治療期間QTc間期延長發(fā)生率高，心率快可能是其危險因素。

精神分裂癥 氯氮平 QTc間期延長

氯氮平是難治性精神分裂癥最常用的治療藥物。近年來，抗精神病藥引起心電圖校正QT間期（corrected QT interval，QTc）延長的問題逐漸受到重視，QTc間期延長可增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsades de pointes，TdP）及猝死的風(fēng)險[1]，是藥物心臟毒性的標(biāo)志[2]。文獻(xiàn)報道氯氮平治療后QTc間期延長[3]，也有研究發(fā)現(xiàn)氯氮平治療后QTc間期與治療前無差異[4]。調(diào)查氯氮平治療期間QTc間期延長情況及其相關(guān)因素，對于安全用藥具有重要意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象來自2009年12月在北京回龍觀醫(yī)院住院的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③穩(wěn)定劑量的氯氮平治療一周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并確診的心臟疾病或嚴(yán)重肝、腎功能不全者；②合并糖尿病、甲亢等內(nèi)分泌疾病者；③有精神活性物質(zhì)濫用史者；④電解質(zhì)紊亂者；⑤軀體嚴(yán)重傷殘者；⑥正在使用β-受體阻滯劑、抗抑郁藥等治療者；⑦有反復(fù)發(fā)作暈厥病史等。共入組210例患者，其中男145例，女65例；年齡21～73歲，平均（50.0±9.6）歲；受教育年限2～16年，平均（9.7±2.5）年；未婚121例，已婚50例，離異37例，其他2例；漢族198例，回族8例，其他民族4例。患者的所有化驗檢查均為臨床診療需要，被調(diào)查者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料的收集 采用橫斷面調(diào)查設(shè)計，使用自行設(shè)計的調(diào)查表收集患者年齡、性別等社會人口學(xué)資料，以及病程等臨床資料，以陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評估患者臨床癥狀嚴(yán)重程度。

1.2.2 血清標(biāo)本采集與生化指標(biāo)測定 患者在入組次日晨6時抽血，抽血前禁食12 h以上，取肘靜脈血5 mL，離心取血清，測定天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate amino transferase，AST）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、血鈣（calcium，Ca）、血鉀（kalemia，K）等生化指標(biāo)。

1.2.3 心電圖檢查與心率測量 心電圖檢查與抽血同一天完成，檢查前12 h禁食咖啡、巧克力等，患者于上午9時進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖檢查，心電圖QT間期測定采用Ⅱ?qū)?lián)，測量從QRS復(fù)合波起始至T波終止的時間。采用Bazett’s公式計算QTc間期，QTc=QT/R-R1/2（R-R表示心電圖R-R間期），以QTc＞440ms作為QTc間期延長標(biāo)準(zhǔn)[5]。心電圖檢查完成后患者取平臥位，停止交談，測查者以右手二、三、四指端，輕輕地按在患者橈動脈上，以秒表計時，測量1 min動脈搏動次數(shù)作為心率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法運用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。不同性別、年齡段、不同劑量組QTc間期等比較采用獨立樣本t檢驗，QTc間期延長發(fā)生率的比較采用χ2檢驗。QTc間期與性別、心電圖異常的相關(guān)分析采用Kendall’s tau-b相關(guān)分析，與年齡、心率、PANSS分等相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)。納入年齡、心率、氯氮平劑量、血糖、血脂等因素進(jìn)行QTc間期多因素線性回歸分析，stepwise法篩選變量。檢驗水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征所有患者PANSS總分平均（60.74±14.30）分，病程平均（142.09±108.80）月，平均住院（3.69±2.36）次，氯氮平平均劑量（347.63± 168.74）mg。合并使用其他抗精神病藥者32例（15.2%），其中使用利培酮14例，阿立哌唑、舒必利各4例，奮乃靜、奧氮平各3例，喹硫平、氟哌啶醇各2例；合并使用苯二氮?類藥物者29例（13.8%）?；颊逹Tc間期329.32～520.69 ms，平均（415.62±26.48）ms，中位數(shù)414.06 ms，QTc間期延長發(fā)生率15.24%（32/210例）。

2.2 QTc間期延長者與QTc間期正常者比較QTc間期延長患者32例，其中女19例（59.38%），男13例（40.62%），平均年齡（52.00±6.45）歲，受教育年限平均（9.28±2.45）年；QTc間期正?；颊?78例，其中女46例（25.84%），男132例（74.16%），平均年齡（49.68±10.02）歲，受教育年限平均（9.75± 2.45）年。兩組性別分布具有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2＝14.270，P＜0.001），年齡（t=1.262，P=0.208）與受教育年限（t=1.043，P=0.298）差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。QTc間期延長組其他心電圖異常率21.9%（7/ 32例），QTc間期正常組其他心電圖異常率10.1%（18/178例），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.578，P=0.059）。QTc間期延長組QTc間期平均（457.90±17.54）ms，QTc間期正常組平均（408.02± 19.81）ms，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-13.328，P＜0.001）。其他臨床資料及比較見表1。

2.3 男性和女性心電圖QTc間期比較女性患者平均QTc間期（427.30±24.33）ms，男性（410.39± 25.80）ms，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-4.467，P＜0.001）。女性QTc間期延長發(fā)生率29.23%（19/65例），男性8.98%（13/145例），兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.270，P＜0.001）。

2.4 不同年齡段患者心電圖QTc間期比較患者按年齡分為≥55歲組和＜55歲組，兩組平均QTc間期分別為（420.70±25.57）ms與（413.03±26.65）ms，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.001，P=0.047）?！?5歲組QTc間期延長發(fā)生率16.90%（12/71例），＜55歲組14.39%（20/139例），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.230，P=0.632）。

2.5 使用不同氯氮平劑量患者心電圖QTc間期比較按照納入研究時患者服用氯氮平的劑量將患者分為＜300 mg組和≥300 mg組，兩組平均QTc間期分別為（412.92±28.19）ms與（417.22±28.19）ms，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.140，P=0.256）。＜300 mg組QTc間期延長發(fā)生率19.23%（15/78例），≥300 mg組12.88%（17/132例），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 1.532，P=0.216）。

2.6 QTc間期與性別、年齡、心率、藥物劑量、心肌酶等相關(guān)分析和回歸分析將QTc間期（正常=1，延長=2）分別與性別（男性=1，女性=2）、心電圖（正常=1，異常=2）進(jìn)行Kendall’s tau-b相關(guān)分析，QTc間期與性別（r=0.290，P＜0.01）、心電圖（r=0.110，P＜0.05）呈正相關(guān)。Pearson相關(guān)示QTc間期與年齡（r=0.203，P=0.003）、心率（r=0.326，P＜0.001）呈正相關(guān)，與血糖、血脂、心肌酶等無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)（均P＞0.05）。見表2。

將QTc間期作為因變量，患者年齡、心率、氯氮平劑量、血糖、血脂等因素作為自變量進(jìn)行多因素線性回歸分析，結(jié)果只有變量心率進(jìn)入回歸方程（β=0.719，標(biāo)準(zhǔn)化β=0.691，P=0.027）。

表1 QTc間期延長與QTc間期正常患者臨床資料（±s）

表1 QTc間期延長與QTc間期正?；颊吲R床資料（±s）

1）與QTc間期正常組比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，P＜0.001

組別QTc延長組QTc正常組n 32 178 PANSS分60.28±13.99 60.83±14.39總病程（月）139.80±127.70 142.50±105.50氯氮平劑量（mg）307.19±155.45 354.90±170.41治療時間（月）57.16±51.08 66.62±61.38心率（次/min）88.50±11.37 84.61±11.27組別QTc延長組QTc正常組QTc間期（ms）457.90±17.541）408.02±19.81 AST（U/L）30.00±8.53 31.83±12.68 LDH（U/L）177.18±36.40 177.41±44.66 CK（U/L）103.59±105.74 133.08±267.20 FPG（mmol/L）5.84±1.70 5.58±1.05 TC（mmol/L）4.82±1.07 4.56±0.89組別QTc延長組QTc正常組其他心電圖異常率21.9% 10.1% TG（mmol/L）2.32±1.18 2.05±1.20 HDL-C（mmol/L）1.33±0.22 1.31±0.26 LDL-C（mmol/L）2.89±0.72 2.81±0.54 K（mmol/L）4.56±0.57 4.45±0.55 Ca（mmol/L）2.36±0.18 2.36±0.21

表2 氯氮平治療期間精神分裂癥患者QTc間期與各因素相關(guān)分析

3 討論

某些非抗心律失常藥具有心臟復(fù)極延長作用，表現(xiàn)為QT或QTc間期延長，QT間期代表心室除極和復(fù)極的全過程，QTc間期是排除心率影響的QT間期，可以更好地評價心肌電生理狀況，QTc間期延長可以作為TdP的生物學(xué)標(biāo)志[1]?？咕癫∷幨且活惾菀讓?dǎo)致QTc間期延長的藥物，因此，研究氯氮平治療期間QTc間期變化及其相關(guān)因素具有重要的意義[6-7]。

本研究顯示氯氮平治療期間，精神分裂癥患者QTc間期延長發(fā)生率較高（15.24%）。文獻(xiàn)報道奧氮平、利培酮等治療后QTc間期延長[8]，氯氮平治療也會延長QTc間期[3]，其他抗精神病藥換為氯氮平治療后出現(xiàn)QTc間期延長[9]，在豚鼠心肌模型發(fā)現(xiàn)氯氮平呈劑量依賴式延長QTc間期[10]，也有研究發(fā)現(xiàn)氯氮平治療后QTc間期無變化[4]。本研究發(fā)現(xiàn)氯氮平劑量、治療時間與QTc間期延長無關(guān)，可能是因為納入的患者病程和治療時間長。

Merrill等[11]進(jìn)行文獻(xiàn)綜述認(rèn)為，氯氮平可能與其他因素共同導(dǎo)致QTc間期延長，如女性、高齡等[12-13]。健康男性和女性QTc間期延長發(fā)生率分別為6.2%和12.8%[14]，男性QTc間期延長發(fā)生率低可能是因為雄性激素有縮短QT間期的作用，以及男性心肌細(xì)胞膜上的鉀離子通道密度與女性不同[7]。本研究中氯氮平治療的女性患者QTc間期延長發(fā)生率（29.23%）明顯高于文獻(xiàn)中健康女性，而男性患者（8.98%）略高于健康男性[14]，提示氯氮平可能對女性患者QTc間期影響較大。目前對QTc間期延長的判斷尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用傳統(tǒng)的440 ms作為QTc間期延長標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者建議采用性別差異化QTc間期延長標(biāo)準(zhǔn)[14]，性別差異化標(biāo)準(zhǔn)可能消除QTc間期性別生理差異的影響，更好地反映氯氮平對QTc間期延長的影響。另外，高齡也與QTc間期延長有關(guān)，本研究納入患者平均年齡為（50.0±9.6）歲，≥55歲組較＜55歲組QTc間期長，提示高齡可能與QTc間期延長發(fā)生率高有關(guān)。本研究QTc間期延長發(fā)生率高可能是上述因素共同作用的結(jié)果。

Yang等[13]發(fā)現(xiàn)合并心血管疾病等是QTc間期延長的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)QTc間期延長組心電圖異常率較高，但與QTc間期正常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.059），可能與樣本量較小有關(guān)，需擴大樣本進(jìn)一步明確QTc間期延長與其他心電圖異常的關(guān)系。文獻(xiàn)報道糖尿病、低血鉀與QTc間期延長有關(guān)[15-16]，本研究相關(guān)分析未發(fā)現(xiàn)血鉀、血糖等與QTc間期相關(guān)，可能與入組時排除合并電解質(zhì)紊亂、糖尿病的患者有關(guān)。

相關(guān)分析結(jié)果顯示QTc間期與心率呈正相關(guān)，回歸分析顯示QTc間期與心率有關(guān)。氯氮平治療期間QTc間期和心率的關(guān)系可能與糖尿病類似，后者與心臟自主神經(jīng)受損有關(guān)[16]，給予糖尿病患者β-受體阻滯劑可使心率和QTc間期均降低[17]，給予糖尿病大鼠α-腎上腺素受體激動劑可使QTc間期延長[18]，QTc間期具有預(yù)測糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的價值[19]。心率變異是反映自主神經(jīng)功能的可靠指標(biāo)，使用氯氮平治療的精神分裂癥患者心率變異比氟哌啶醇、奧氮平治療的患者或健康對照大，提示交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)功能失衡，自主神經(jīng)功能受損[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)氯氮平治療期間某些因素可能與QTc間期延長有關(guān)，這些因素還需要大樣本、前瞻性研究驗證，并且需要進(jìn)一步采用性別差異化QTc間期延長診斷標(biāo)準(zhǔn)以及設(shè)立健康對照組等進(jìn)一步研究。

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Electrocardiographic corrected QT interval prolongation and its risk factors in patients with clozapine treatment.

LV Jianbao,ZHANG Xiangyang,LI Juan,YANG Fude.Beijing Huilongguan Hospital,Beijing 100096,Chi na.Tel：010-62715511.

ObjectiveTo investigate risk factors of corrected QT(QTc)interval prolongation in schizophrenia patients treated with clozapine.MethodsTwo hundred and ten schizophrenia patients treated with clozapine were included in the study.Measurement of myocardial enzymes and electrocardiography were performed to determine QTc interval. QTc interval was calculated according to Bazett’s formula.ResultsQTc prolongation prevalence rate was 15.24%,The QTc prolongation prevalence rate was higher in female than in male(29.23%vs.8.98%,P＜0.001).The mean QTc interval was longer in female than in male[(427.30±24.33)ms vs.(410.39±25.80)ms,P＜0.001].The QTc interval showed weak positive correlation with age(r=0.203,P=0.003)and heart rate(r=0.326,P＜0.001).There was no correlation between QTc interval and clozapine dosage or therapy course(P＞0.05).Multi-factors linear regression analysis showed that heart rate was related with QTc interval(β=0.719,standardizedβ=0.691,P=0.027).ConclusionsQTc interval prolongation prevalence rate is high in patients treated with clozapine.And increased heart rate might be risk factor of QTc interval prolongation.

schizophrenia clozapine QTc interval prolongation

R749.3

A

2014-01-22）

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.07.008

☆北京市科技計劃項目（編號：D121100005012005）

*北京回龍觀醫(yī)院臨床一科（北京100096）

**北京回龍觀醫(yī)院醫(yī)務(wù)科

***北京回龍觀醫(yī)院

△Baylor College of Medicine