張育勤 孫琳 范開華 米婷婷 李彰 金偉華 王詩(shī)華 任建東

國(guó)內(nèi)抑郁癥與白介素-6相關(guān)性的Meta分析

張育勤*孫琳△范開華*米婷婷*李彰*金偉華*王詩(shī)華＊任建東*

目的采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)抑郁癥與白介素-6（interleukin-6，IL-6）濃度之間的關(guān)聯(lián)。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)，收集中國(guó)人群抑郁癥與IL-6相關(guān)性的病例對(duì)照研究，采用RevMan 5.2.8軟件對(duì)IL-6濃度進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入9項(xiàng)研究，包括432例抑郁癥患者和277名對(duì)照?；颊呓MIL-6濃度高于對(duì)照組（SMD=1.48，95%CI：0.78～2.18，P＜0.05）。亞組分析示，首發(fā)亞組和非首發(fā)亞組中，抑郁癥患者IL-6濃度均高于對(duì)照組[首發(fā)亞組（SMD=1.94，95%CI：0.07～3.81，P＜0.05），非首發(fā)亞組（SMD=1.26，95%CI：0.60～1.93，P＜0.05）]。結(jié)論抑郁癥與血清（血漿）中IL-6的濃度變化有關(guān)，但鑒于納入研究的局限性，IL-6濃度與抑郁癥發(fā)作性質(zhì)和嚴(yán)重程度的定量相關(guān)性，本研究并未得到證實(shí)，尚需開展更多高質(zhì)量、大樣本的研究予以證實(shí)。

抑郁癥 白介素 相關(guān)性研究 IL-6 Meta分析

近年來，抑郁癥細(xì)胞因子水平研究已成為眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn)。Maes等[1]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者外周血色氨酸濃度低下與白介素-6（interleukin-6，IL-6）濃度升高有關(guān)，并且IL-1β、IL-6濃度水平與皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)。Ur等[2]提出抑郁癥細(xì)胞因子假說，抑郁癥患者下丘腦—垂體—腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸活動(dòng)過度的原因可能是某些細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6等）水平增加，使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）活性增高，最后導(dǎo)致HPA軸活動(dòng)過度。有研究表明，抑郁癥患者存在細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫異常，IL-6等細(xì)胞因子在抑郁癥的發(fā)病過程中起到一定作用[3]。但各研究間并無一致結(jié)論。為客觀地系統(tǒng)評(píng)價(jià)抑郁癥和IL-6濃度的關(guān)系，本研究收集國(guó)內(nèi)人群有關(guān)抑郁癥與IL-6的相關(guān)性研究進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國(guó)精神障礙分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3）心境障礙抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）評(píng)分≥17分，年齡≥18歲，性別不限；②文獻(xiàn)中社會(huì)人口學(xué)資料齊全，數(shù)據(jù)完整，有患者組和對(duì)照組的樣本量或可計(jì)算出樣本量；③中文或英文；④測(cè)量指標(biāo)為血清（或血漿）中IL-6的濃度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道、理論探討和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等研究；②有明顯錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)不完整或缺乏基本數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，如文中數(shù)據(jù)不符而導(dǎo)致結(jié)果不可信，沒有報(bào)告檢測(cè)方法，IL-6檢測(cè)數(shù)據(jù)缺失等；③相同或相似內(nèi)容的重復(fù)報(bào)道或病例有重復(fù)的研究；④研究對(duì)象近2周使用治療或影響抑郁癥的藥物或治療手段，以及其他基礎(chǔ)疾病誘發(fā)抑郁發(fā)作等。

1.2 文獻(xiàn)檢索參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的檢索策略，以depression、interleukin、IL-6、抑郁癥、白介素為檢索詞并結(jié)合不同的檢索方式，檢索PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)（WanFang Data），檢索文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為1990年1月至2014年1月。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，完成后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧，通過討論或交由第3名研究者協(xié)商確定。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用病例對(duì)照研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[5]評(píng)價(jià)。NOS共包括8個(gè)條目，總分9分，5分及以上說明文獻(xiàn)質(zhì)量較好，可以予以納入，5分以下的文獻(xiàn)予以剔除。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.2.8軟件進(jìn)行Meta分析。IL-6濃度采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI為合并效應(yīng)值[6]。采用χ2檢驗(yàn)分析各文獻(xiàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I2＞50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，反之則采用固定效應(yīng)模型。根據(jù)樣本存儲(chǔ)條件行敏感性分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。繪制漏斗圖以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)268篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)149篇，排除病例/個(gè)案報(bào)道74篇，不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)20篇，不符合量表評(píng)分9篇，數(shù)據(jù)不全7篇。最終納入9項(xiàng)研究[7-15]，共709名研究對(duì)象，其中432例患者，277名對(duì)照。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。所納入的9項(xiàng)研究，NOS評(píng)分最高為6分[11,13,15,18]，最低為5分[12,14,16,17,19]，說明納入文獻(xiàn)質(zhì)量較好。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 IL-6濃度的分析 9項(xiàng)研究對(duì)IL-6濃度進(jìn)行測(cè)定，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間存在異質(zhì)性（χ2=128.03，P＜0.01，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)值SMD為1.48 pg/mL，95%CI為0.78～2.18，患者組IL-6濃度高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.13，P＜0.01）。見圖1。

按照納入患者首發(fā)和非首發(fā)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，首發(fā)亞組納入3項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2= 83.17，P＜0.01，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)值SMD為1.94 pg/mL，95%CI為0.07～3.81，患者組IL-6濃度高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.03，P=0.04）；非首發(fā)亞組納入6項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=43.93，P＜0.001，I2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)值SMD為1.26 pg/mL，95%CI為0.06～1.93，抑郁組IL-6濃度高于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.72，P＜0.01），見圖1。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.2 敏感性分析 各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析原因可能是唐立巖等[8]的研究中血清樣本儲(chǔ)存條件為-20℃，可能引起細(xì)胞因子檢測(cè)不準(zhǔn)確，故剔除該研究行敏感性分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間存在異質(zhì)性（χ2=50.78，P＜0.01，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)值SMD為1.13 pg/mL，95%CI為0.64～1.62，患者組IL-6濃度仍高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.54，P＜0.01）。

2.3.3 發(fā)表偏倚評(píng)估 對(duì)納入的9項(xiàng)研究行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

近年來，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制研究逐步從神經(jīng)內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)向細(xì)胞因子，研究認(rèn)為細(xì)胞因子可對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能等產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁發(fā)作[16]。但既往的各研究對(duì)此并無統(tǒng)一結(jié)論，國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究表明抑郁癥患者IL-6的濃度顯著高于對(duì)照，Brambilla等[17]與楊權(quán)等[18]的研究卻認(rèn)為患者IL-6水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而IL-2水平升高可能在抑郁發(fā)作中起一定的作用。本次研究采用Meta分析方法對(duì)IL-6的濃度和抑郁癥的關(guān)系進(jìn)行分析。結(jié)果表明，抑郁患者血清（血漿）中IL-6濃度顯著高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD= 1.48，95%CI為0.78～2.18，P＜0.05）。亞組分析表明，首發(fā)和非首發(fā)患者血清（血漿）中的IL-6的濃度均高于對(duì)照組，提示抑郁癥與血清（血漿）IL-6的濃度改變有關(guān)。

圖1 抑郁癥與對(duì)照組IL-6濃度的Meta分析及亞組分析森林圖

本次Meta分析納入9項(xiàng)研究，剔除血清樣本儲(chǔ)存條件為-20℃的文獻(xiàn)行敏感性分析，結(jié)果表明Meta分析結(jié)論受血清樣本儲(chǔ)存條件影響較小，研究結(jié)論較為穩(wěn)定，與最近兩項(xiàng)國(guó)外的Meta分析結(jié)論基本一致[19-20]，支持目前大多數(shù)關(guān)于IL-6在抑郁癥患者中顯著升高的研究觀點(diǎn)。納入的各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性及發(fā)表偏倚，分析原因：①各研究檢測(cè)試劑盒敏感性未提及，檢測(cè)儀器存在差異，可能會(huì)造成測(cè)量偏倚；②納入的研究為病例對(duì)照研究，患者組的來源均為門診或住院患者，未采用隨機(jī)對(duì)照，存在選擇偏倚；③各項(xiàng)研究未提及重要混雜因素的組間可比性，診斷指標(biāo)存在主觀性，可能造成混雜偏倚；④本Meta分析所納入文獻(xiàn)均為已發(fā)表的期刊文獻(xiàn)，缺乏未發(fā)表的資料，可能因漏掉陰性結(jié)果的研究而導(dǎo)致發(fā)表偏倚[21]。

有研究表明，細(xì)胞因子還能影響5-羥色胺（5-hydroxtryptamine，5-HT）系統(tǒng)，包括對(duì)5-HT合成、重?cái)z取的影響，及影響谷氨酸釋放[22]。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-hydroxtryptamine transporter，5-HTT）基因多態(tài)性與情感性精神障礙的臨床表現(xiàn)有一定的聯(lián)系，Meta分析結(jié)果表明，5-HTT基因多態(tài)性與抑郁癥有關(guān)，其中SS基因型是抑郁癥的易感基因，LL基因型可能是抑郁癥的保護(hù)因子[23]。不同種族人群基因存在差異，抑郁癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)程度有所不同，本次研究基于中國(guó)人群探討細(xì)胞因子（IL-6）與抑郁癥之間的關(guān)系。在中國(guó)人群中，血清（血漿）IL-6在抑郁癥的發(fā)病中可能起一定的作用，但血清（血漿）IL-6的濃度與抑郁發(fā)作及嚴(yán)重程度的關(guān)系尚無明確的相關(guān)性研究，本研究結(jié)論在抑郁癥發(fā)病機(jī)制的理論研究中有一定的指導(dǎo)意義，為研究新型抗抑郁藥提供新的方向。

鑒于該Meta分析納入研究數(shù)量較少，未納入外文文獻(xiàn)，且納入中文文獻(xiàn)的質(zhì)量有限，可能影響到本結(jié)果的可靠性，從而影響結(jié)果的論證強(qiáng)度。為獲得更佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議開展更多大樣本、多中心的高質(zhì)量臨床研究。

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The meta-analysis on the correlation betweende pression and interleukin-6.

ZHANG Yuqin,SUN Lin,FAN Kaihua,MI Tingting,LI Zhang,JIN Weihua,WANG Shihua,REN Jiandong.Department of Pharmacy,Chengdu GeneralMilitary Hospital,Chengdu 610083,China.Tel：028-86570425.

ObjectiveTo investigate the association of interleukin-6(IL-6)with depression using meta analysis.MethodsA systematic literature search was conducted to examine depression and interleukin-6 in Chinese patients using“depression”and“interleukin-6”in Databases including PubMed,CBM,VIP,CNKI and WanFang Data.A meta-analysis was performed to analyze correlation between depression and interleukin-6 using RevMan 5.2.8 software.ResultsA total of 9 studies were recruited,involving 432 depression patients and 277 healthy controls.The results of meta-analysis showed that concentration of IL-6 was higher in depression patients than in healthy controls（SMD=1.48，95%CI：0.78～2.18，P＜0.05）.Subgroup analysis in the first-episode subgroup and the non first-episode subgroup showed that concentration of interleukin-6 was higher in depression patients than that in controls[the first-episode subgroup（SMD=1.94，95%CI：0.07～3.81，P＜0.05）,the non first-episode subgroup（SMD=1.26，95%CI：0.60～1.93，P＜0.05）].ConclusionThere is a good correlation between depression and the serumIL-6 concentration.Due to the small number of studies and heterogeneity in different studies,the present meta-analysis has not yet confirmed the quantitative correlation between IL-6 and depression.

Interleukin Correlation IL-6 Meta-analysis

R749.4

A

2014-03-18）

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.07.010

*中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科（成都610083）

△成都軍區(qū)司令部第三門診部