姚東剛 張選奮

皮膚或其他組織器官創(chuàng)傷可引發(fā)創(chuàng)緣組織一系列細(xì)胞活動，包括炎癥、細(xì)胞增殖和遷移、細(xì)胞因子及信號分子的產(chǎn)生，影響創(chuàng)面愈合。膠原蛋白（collagen，COL）是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的主要組成物質(zhì)，在皮膚修復(fù)和瘢痕形成中發(fā)揮重要作用，通常ECM中COL合成和降解存在良好的動態(tài)平衡，但當(dāng)COL過度合成、降解不足、無序積累，可導(dǎo)致組織纖維化或病理性瘢痕形成，影響其正常功能或使其功能完全喪失。

1COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在正常皮膚中的表達

COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在皮膚各層中分布具有明顯差異。這種分布特點不僅使其能夠提供結(jié)構(gòu)性支持，而且能夠促進局部微環(huán)境的調(diào)控，在生長、傷口愈合、病理性瘢痕及纖維化過程中起重要作用[1]。COL Ⅳ由成纖維細(xì)胞與表皮細(xì)胞共同合成，可分布于所有的結(jié)締組織[2]，是皮膚真皮、表皮連接處的主要組成部分，真皮乳頭層有少量分布，而在真皮網(wǎng)狀層幾乎檢測不到。

COL Ⅵ廣泛分布于整個真皮基質(zhì)，散在分布于真皮表皮連接處、血管及神經(jīng)組織中［3］。采用單克隆抗體及免疫電鏡檢測到[3]COL Ⅵ在胚胎（孕18周）和新生兒的小腿皮膚均勻地分布于整個真皮層，形成串珠狀細(xì)絲，這種串珠狀細(xì)絲相互交錯形成網(wǎng)絡(luò)，貫穿于整個真皮基質(zhì)，伴有不同程度的彈力特性，這種獨特結(jié)構(gòu)表明其在真皮深層不僅加強皮膚彈性，而且可以在真皮乳頭層及真皮表皮連接處起錨定作用，還可能與其細(xì)胞粘附或結(jié)合性能有關(guān)。

COL XII、XIV[4]屬具有FACITs結(jié)構(gòu)的原纖相聯(lián)膠原，這些膠原在真皮組織、毛囊、血管及腺體周圍廣泛分布，在真皮成纖維細(xì)胞中保持極低的水平[5]。使用免疫組化技術(shù)研究[6]牛胎兒皮膚的分化過程，在妊娠19周的胎兒整個真皮層（乳頭層及網(wǎng)狀層）、表皮和毛囊周邊檢測到COL XII均勻分布，之后逐漸減少，真皮乳頭層除外；免疫電子顯微鏡清楚地表明，COL XII與真皮乳頭層中的COL I組合成特殊結(jié)構(gòu)；COL XIV分布與COL XII完全不同，妊娠19周，在基底膜、毛囊周圍、真皮乳頭層廣泛分布，妊娠20周，出現(xiàn)在真皮網(wǎng)狀層，分布較少，皮膚附屬物的分化伴隨著上述兩種膠原纖維的出現(xiàn)[6]。據(jù)推測，COL XII、XIV的這種分布特點，可能與其介導(dǎo)膠原纖維之間的相互作用，調(diào)節(jié)ECM的變形能力有關(guān)。

COL XVI[7]主要分布于真皮表皮連接處、血管基底膜附近的狹窄區(qū)域及真皮層的成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中，其與基因轉(zhuǎn)錄、生物合成及表達與細(xì)胞的生長停滯密切相關(guān)。Susanne等[8]通過人正常皮膚雙免疫染色研究發(fā)現(xiàn)：COL XVI在真皮乳頭層分布較廣，網(wǎng)狀層分布較少。Akagi等[9]將真皮分為上、中、下三層，而這三層中成纖維細(xì)胞分泌的（α1）COL XVI mRNA量顯著不同，真皮淺層成纖維細(xì)胞比深層合成更多的COL XVI，通過COL XVI特異性抗體染色正常皮膚組織冰凍切片顯示基底膜區(qū)和血管周圍及真皮淺層信號強烈。Akagi等[10]采用mRNA的核糖核酸酶定量分析不同皮膚層次中COL XVI mRNA的豐度，發(fā)現(xiàn)COL XVI mRNA在真皮乳頭層的表達水平是網(wǎng)狀層的4倍以上。COL XVI與原纖蛋白-1、-2形成微纖絲，從真皮乳頭層垂直插入基底膜，與彈性纖維逐漸合并，形成叢平行于基底膜，而另一頭延伸至真皮深層。這種結(jié)構(gòu)可能為皮膚提供抗摩擦外力及確保皮膚彈性的作用[7]。

2COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)中的變化

在皮膚傷口愈合各期，傷口內(nèi)不同的蛋白質(zhì)，特別是各亞型膠原蛋白的合成增加，取代壞死組織，促進愈合。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，在胎鼠傷口中，傷后48～72h可觀察到COL Ⅳ如同COL III彌漫分布于整個ECM；而在新生鼠傷口，2～5天毛囊周圍的COL Ⅳ缺失，其余部位呈網(wǎng)格狀分布；而在成年鼠，COL Ⅳ在傷后5～12天平行于傷口分布，表明COL Ⅳ在傷口愈合過程中起某種作用。在炎癥或重新塑形時，COL Ⅳ可能是被蛋白酶首先消化釋放的ECM 分子之一，這些被釋放的COL Ⅳ片段，作為自分泌或旁分泌介質(zhì)，促進間質(zhì)細(xì)胞有絲分裂，迅速修復(fù)傷口。脊髓損傷早期[11]，星形膠質(zhì)細(xì)胞不表達COL Ⅳ，但傷后1個月，受傷部位的星形COL Ⅳ膠質(zhì)細(xì)胞中COL Ⅳ開始升高，而周圍未損傷組織無升高；傷后4個月，COL Ⅳ表達開始下降。在移植物內(nèi), 細(xì)胞的滲入和新基質(zhì)形成的最早信號是COL Ⅳ的出現(xiàn)[12]。COL Ⅵ在傷后的表達具有時間依賴性[13-14]，在傷口愈合過程的早期，其表達增加，COL Ⅵ mRNA同時增加，傷后2周達高峰，之后COL Ⅵ和COL III表現(xiàn)出自限性減少的過程，而COL I合成則增加[13,15]。在16天胎鼠皮膚[4]損傷后48h可觀察到COL Ⅵ彌漫分布于ECM內(nèi)間充質(zhì)細(xì)胞中，少量分布于傷口內(nèi)，高倍鏡觀察到COL Ⅵ在傷口內(nèi)染色較淡；傷后5天傷口無瘢痕愈合，COL Ⅵ 表現(xiàn)出正常的再生模式。在新生鼠，COL Ⅵ在傷后48h出現(xiàn)在傷口內(nèi)，毛囊周圍缺失，呈網(wǎng)格狀排列，與傷后5天 COL III的分布模式相同。在成年鼠，COL Ⅵ在傷后5天出現(xiàn)在傷口內(nèi)，第12天 COL Ⅵ平行于傷口表面伴瘢痕形成。據(jù)此我們推測COL Ⅵ在傷口愈合過程中起重要作用，有研究顯示這種作用不僅僅與COL Ⅵ的沉積量有關(guān)，更與其6個α鏈的空間構(gòu)型、與其他各型COL及蛋白聚糖的相互作用密切相關(guān)。

在角膜傷口損傷的小鼠模型中，Gassner等[16]發(fā)現(xiàn)，傷后7天、14天、21天，COL XII在角膜傷口附近的上皮下區(qū)域集中表達；傷后28天，COL XII表達開始下降，但仍高于對照。Massoudi 等[17]通過小鼠模型及人類角膜瘢痕研究結(jié)果與Gassner KM一致，且發(fā)現(xiàn)這一研究結(jié)果與人類相似。通過對永久性角膜瘢痕的觀察研究，可推測COL XII可以促進瘢痕ECM的形成和維持。在機體發(fā)育早期及傷口未愈合時COL XIV呈高表達，而在組織成熟或傷口愈合后表達降低[18]，有研究發(fā)現(xiàn)其部分功能被COL XII所替代，但具體機制尚不明確[19]。目前尚未見到COL XVI在創(chuàng)面愈合過程中的相關(guān)報道。

3 COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在皮膚各種瘢痕組織及其演變過程中的變化

通常ECM中COL合成和降解存在良好的動態(tài)平衡，但當(dāng)COL過度合成、降解不足、無序積累，將導(dǎo)致病理性瘢痕形成。所有病理性瘢痕中均有COL Ⅳ表達[4]，在增生性瘢痕中的表達強于、且多于瘢痕疙瘩，但兩者在瘢痕表皮組織、皮膚殘留附件及血管壁上的表達相似。創(chuàng)傷早期傷口中未見到明顯的COL Ⅳ合成，在創(chuàng)傷修復(fù)中晚期生成逐漸增多，通過細(xì)胞凋亡進行組織重建，是誘發(fā)瘢痕轉(zhuǎn)歸的重要因素，但其凋亡的啟動因素、作用時間、在瘢痕轉(zhuǎn)歸及創(chuàng)傷在活躍期瘢痕中的作用還有待進一步研究[4]。周智等[20]采用免疫組化方法研究COL Ⅳ的表達，發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕的血管壁中COL Ⅳ呈現(xiàn)深褐色、粗大的顆粒狀，而無論染色深度、顆粒狀物質(zhì)密度及其大小都比瘢痕疙瘩明顯。有研究表明，COL Ⅳ與各種結(jié)締組織修復(fù)及纖維增生性疾病密切相關(guān)。侯元婕[21]在肌性斜頸相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)COL Ⅳ在ECM中過度沉積導(dǎo)致胸鎖乳突肌間質(zhì)增生及纖維化，是肌性斜頸發(fā)生的主要原因。隨著胸鎖乳突肌纖維化程度的加重，COL Ⅳ表達逐漸增加。侯元婕認(rèn)為是降解COL Ⅳ的膠原酶受到抑制因子的抑制，活性下降，致COL Ⅳ降解不足，在間質(zhì)中病理性沉積致纖維化。

在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕早中期[3]檢測到細(xì)線性纖維COL Ⅵ與周圍較粗的膠原纖維束平行走形，免疫組化染色證實早中期間質(zhì)細(xì)胞ECM中COL Ⅵ 明顯增加，瘢痕成熟期表達下降。Zhang LQ等[22]發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩中COL Ⅵ mRNA表達顯著增高，而增生性瘢痕及成熟瘢痕中COL Ⅵ mRNA的表達相比對照組呈中度增加。COL Ⅵ在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕中表達的具體豐度差異性尚未見到報道。

軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）、COL XII和纖維蛋白-1在結(jié)節(jié)性硬皮病的皮膚結(jié)節(jié)中的分布與瘢痕疙瘩極為相似，與其均缺乏肌成纖維細(xì)胞有關(guān)，它們可以利用這種結(jié)構(gòu)特性大量COL I、XII。COL XII在結(jié)節(jié)性硬皮病的沉積分布較正常皮膚更為廣闊。通過透射電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)[23]，整個結(jié)節(jié)COL XII染色異常強烈，而在結(jié)節(jié)外區(qū)域COL XII分布介于結(jié)節(jié)與正常皮膚之間，在基底膜、真皮乳頭層分布與正常皮膚相同，而在更深的真皮網(wǎng)狀層，COL XII的分布明顯增多。在角膜瘢痕形成的研究中，發(fā)現(xiàn)COL XII在瘢痕肌成纖維細(xì)胞的中過度表達，進一步分析發(fā)現(xiàn)COL XII表達和mRNA剪接變異體可調(diào)節(jié)角膜傷口愈合和瘢痕形成[16]。COL XII可能在原纖維基質(zhì)結(jié)構(gòu)、纖維組織和COL XIV的調(diào)節(jié)中起到了重要作用[24]。COL XIV在增生性瘢痕中廣泛表達[25]，膠原纖維束的數(shù)目明顯增加，與周圍正常組織有明顯的界限。瘢痕疙瘩中COL XIV的分布與正常皮膚組織無明顯差異。成熟瘢痕組織中表達較少，可能與其下調(diào)速度比其他ECM中COL快有關(guān)[26]。

COL XVI mRNA水平在系統(tǒng)性硬皮病比局限性硬皮病升高明顯，定量分析[10]發(fā)現(xiàn)COL XVI mRNA水平在局限性硬皮病升高2.3倍，而在系統(tǒng)性硬皮病成纖維細(xì)胞增加3.6倍，且其在淺層與抗體反應(yīng)強烈，在真皮深層反應(yīng)弱或無反應(yīng)。瘢痕疙瘩中COL XVI mRNA表達水平與正常對照組相比無顯著變化。I型膠原在瘢痕疙瘩的表達遠(yuǎn)超過III型膠原，研究認(rèn)為[27]COL Ⅲ 、XVI可能未積極參與瘢痕疙瘩纖維化。COL XVI[9]主要位于正常腸壁的基底膜，直接融入微纖維中與真皮乳頭層相連，其有助于穩(wěn)定和維護腸壁的正常功能，當(dāng)腸管發(fā)生炎癥時，早期COL XVI基因及蛋白表達即明顯增加，增強單個細(xì)胞的機械傳遞力，從而更有效地觸發(fā)整合素與細(xì)胞基質(zhì)間的相互作用，促進局灶性粘連的形成，這可能是腸道收縮及狹窄形成的主要原因；Ratzinger 等[28]發(fā)現(xiàn)克羅恩病伴纖維性狹窄的腸管肌層及黏膜固有層比正常腸管COL XVI沉積多，而克羅恩病不伴纖維性狹窄的腸管肌層及黏膜固有層與正常腸管COL XVI表達無明顯差異。

4補充或減少COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI對皮膚創(chuàng)傷愈合結(jié)果的影響

COL Ⅳ可以激活和促進基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）的分泌[29]。MMP-9能夠降解許多ECM成分尤其是COL，對組織重塑起重要作用；但MMP-2、9均可以降解COL Ⅳ[30]，使基底膜形成許多空隙，有助于激活的間質(zhì)成纖維細(xì)胞游走和遷移, 通過釋放COL I、III加重組織纖維化[31]。外源性細(xì)胞因子[32]可以誘導(dǎo)受傷部位的星形膠質(zhì)細(xì)胞中COL Ⅳ表達，而腦內(nèi)注射2,20-聯(lián)吡啶后，星形膠質(zhì)細(xì)胞中COL Ⅳ表達明顯下降，病灶中心未發(fā)現(xiàn)纖維化瘢痕，已證明COL Ⅳ是引起脊髓損傷處纖維化瘢痕形成的主要物質(zhì)，但降低COL Ⅳ表達能否促進脊髓組織再生尚存在爭議。

COL Ⅵ呈纖細(xì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，分布在COL I、III 、V纖維束間，使COL I、III和基底膜相連接。在硬皮病皮膚成纖維細(xì)胞中的COL Ⅵ基因表達增加，可觀察到其促進成纖維細(xì)胞粘附[16]。有研究認(rèn)為[33]是作為COL I、 III的纖維和基底膜之間的錨固元件和細(xì)胞結(jié)合基板而發(fā)揮作用。COL Ⅵ作為COL之間的錨定點及細(xì)胞在ECM中的附著位點，表明其在ECM自身穩(wěn)定中起重要作用[34]。COL Ⅵ[3]可以在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕早中期被檢測到，且呈現(xiàn)出差異性表達，而COL Ⅵ缺失使結(jié)締組織纖維化減弱。據(jù)此，我們推測VI型膠原蛋白可能參與組織重塑的早中期階段，且在不同組織纖維形成機制中扮演不同的角色。也有相關(guān)研究認(rèn)為[11]發(fā)現(xiàn)COL Ⅵ基因是一個腱糖蛋白（Tenascins，TN）調(diào)節(jié)基因。COL Ⅻ、XIV[35]亦可與腱糖蛋白-X（TNX）相互作用。Egging等[36]通過研究發(fā)現(xiàn)TNX主要存在于真皮膠原纖維內(nèi)，能夠促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和加快上皮細(xì)胞的遷移從而促進傷口愈合[37]。TNX可促進TNC的黏附，而TNC在創(chuàng)傷后真皮乳頭層的表達增加，可促進真皮再生[38],可抑制瘢痕的過度生長，但具體機理尚不明確。COL XIV可以和大量的ECM分子相互作用[39]，包括COL I、II、IV、XIV，微纖絲-相聯(lián)糖蛋白1，基底膜蛋白多糖，核心蛋白聚糖，二聚糖，透明質(zhì)酸，肝素，纖維連接蛋白和整合素與細(xì)胞表面的蛋白聚糖NG2。例如COL XIV可以調(diào)節(jié)核心蛋白聚糖與膠原纖維之間的相互作用[40]，而核心蛋白聚糖在皮膚缺損達真皮乳頭層時會丟失，且在愈合過程中其表達減少[41]，核心蛋白聚糖可通過上調(diào)強效抑制性細(xì)胞周期蛋白P21抑制細(xì)胞生長，亦可拮抗TGF-β刺激成纖維細(xì)胞增殖作用，達到抗纖維化減少瘢痕生成的作用。COL XIV既能表現(xiàn)出部分與TNX、纖維鏈接蛋白相近的作用，又能表現(xiàn)出獨特的作用，可能與COL XIV與TNX具有33%的DNA同源性，與纖維鏈接蛋白具有42%的DNA同源性有關(guān)[42]。

5小結(jié)與展望

COL是ECM的主要組成成分，其表達異常直接影響細(xì)胞周圍環(huán)境，從而誘發(fā)一系列的細(xì)胞異常活動，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和信號分子大量產(chǎn)生；COL亦是多種器官或結(jié)締組織組成成分，其合成增多或減少直接導(dǎo)致其功能異常，從而引發(fā)組織纖維化或其他疾??；兩者相互作用，使其生物學(xué)行為紊亂，加重病情發(fā)展。COL對組織損傷的修復(fù)是通過本身的填充修復(fù)及與其他細(xì)胞及相關(guān)生長因子的介導(dǎo)作用完成的。近年來在組織損傷修復(fù)及組織器官纖維化方面的研究取得了巨大進展，但COL種類多，結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)行為復(fù)雜，其具體作用機制仍然了解不足。從目前研究現(xiàn)狀可知，COL的基因調(diào)控、COL 單鏈空間結(jié)構(gòu)的變化、各型COL之間及其單鏈之間的相互作用、COL與信號分子之間的信號通路將是進一步的研究方向。對組織、器官創(chuàng)傷愈合及纖維化過程中COL及ECM的研究，有助于對組織、器官創(chuàng)傷再生愈合及瘢痕愈合（纖維化）過程及調(diào)控機制的了解，從而促進組織、器官再生愈合，減輕組織纖維化程度，降低對組織、器官功能的損害。

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[收稿日期]2014-02-21 [修回日期]2014-03-17

編輯/李陽利

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