胡晉紅

(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433，hjhong2016@126.com)

1 知情同意的定義

知情同意［1］指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。

2 醫(yī)學(xué)研究知情同意獲得的相關(guān)規(guī)定

2.1 知情同意的過程

1996年，美國、歐洲、日本醫(yī)藥管理機構(gòu)聯(lián)席召開的國際會議通過的《臨床實踐指南》明確規(guī)定:“知情同意是一個過程，個人通過這個過程在了解了決定參與試驗的所有相關(guān)方面之后，自愿表達(dá)他或她參加該項試驗的意愿”。美國生命倫理顧問委員會特別強調(diào)知情同意是獲得同意的動態(tài)過程，而不是用書面、簽字等形式獲得文書的過程，不能允許文件本身成為過程。中國食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(征求意見稿)》也規(guī)定在受試者參與臨床試驗前，研究者應(yīng)當(dāng)充分向受試者或其家屬、監(jiān)護(hù)人、法定代理人說明臨床試驗中已知的、可預(yù)見的風(fēng)險和可能發(fā)生的不良事件等詳細(xì)情況，經(jīng)充分和詳細(xì)解釋后由受試者或其法定代理人在《知情同意書》上簽署姓名和日期，執(zhí)行知情同意的研究者也需在知情同意書上簽署姓名、注明日期。可見:知情同意不能僅憑一紙表格來證明和取代知情同意的過程。檢查、判斷一個項目是否做到了知情同意，不能僅僅看參與者的簽字，而要看參與者是否充分了解研究者所屬的機構(gòu)、研究目的、過程、方法、資金的來源、預(yù)期的受益、可能的利益沖突、潛在的風(fēng)險和研究可能引起的不適;要看他們的同意是否是在充分知情而且完全不受脅迫利誘的情況下作出的，還要看他們是否了解自己在參與醫(yī)學(xué)研究過程中的權(quán)益。

2.2 獲得知情同意的原則

知情同意原則包含信息、理解和自愿3個要素。在獲得知情同意的過程中應(yīng)注意遵循完全告知、充分理解、自主選擇的原則;對如何獲得知情同意或授權(quán)同意有詳細(xì)說明并及時告知受試者簽署知情同意書的相關(guān)規(guī)定和注意事項;知情同意所用語言適合該受試者群體理解;知情同意應(yīng)明確表述在獲得新的與研究風(fēng)險相關(guān)的信息時需要再一次簽署;知情同意的獲得應(yīng)在受試者有足夠時間閱讀信息、咨詢研究者及考慮成熟后決定。

3 倫理委員會對醫(yī)學(xué)研究知情同意的審查

3.1 倫理委員會對醫(yī)學(xué)研究知情同意書中告知信息完整性的審查

《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(征求意見稿)》均規(guī)定了研究者或其指定的代表必須向受試者說明有關(guān)臨床試驗的詳細(xì)情況，并列出了知情同意書中告知信息應(yīng)涵蓋的內(nèi)容(見表 1)。［2－3］

表1 醫(yī)學(xué)研究知情同意書告知信息涵蓋的內(nèi)容

倫理委員會對醫(yī)學(xué)研究知情同意書中告知信息審查時，要按以上相關(guān)規(guī)定逐項對照是否將研究內(nèi)容、試驗風(fēng)險、預(yù)期受益、隱私保密及醫(yī)療保護(hù)、損害賠償?shù)刃畔⒊浞趾屯暾母嬷耸茉囌?。目前有些知情同意書告知信息有疏漏或不完?對試驗風(fēng)險敘述輕描淡寫;對陽性對照藥或聯(lián)合用藥可能發(fā)生的風(fēng)險告知遺漏或過于簡單;對設(shè)置安慰劑對照組的醫(yī)學(xué)研究不明確告知受試者可能進(jìn)入安慰劑組;對受試者可以自由選擇本研究治療方法外的其他有效治療方法的信息未告知;對試驗過程中取血的頻度和總量、訪視的次數(shù)和間隔等告知不具體;對受試者“無需任何理由，可隨時退出試驗”及“不會受到歧視和報復(fù)”的條文遺漏或強調(diào)不夠;特別是對受試者如發(fā)生與其參與的醫(yī)學(xué)研究相關(guān)的損傷后應(yīng)獲得的“賠償”原則有意回避或含糊其辭;對出現(xiàn)緊急情況時受試者需接洽的聯(lián)系人和聯(lián)系辦法不明確等。對這些知情同意書中容易出現(xiàn)的問題，倫理委員會審查時都應(yīng)該加以關(guān)注和指出告知不充分之處，并要求研究者加以修正。

3.2 倫理委員會對醫(yī)學(xué)研究知情同意書簽署過程的審查

知情同意書須由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽署姓名、注明日期。按照《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》及《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(征求意見稿)》的相關(guān)規(guī)定，具體知情同意書簽署過程可按圖1執(zhí)行。

圖1 知情同意過程

倫理委員會對醫(yī)學(xué)研究知情同意書簽署過程審查時要關(guān)注是否按要求實施知情同意書的簽署。目前知情同意書受試者/法定代理人的簽署不符合規(guī)范的常見問題有:①知情同意書是由研究者或其他人代替受試者簽署，在醫(yī)學(xué)研究項目質(zhì)量控制檢查中詢問受試者時，有的受試者對知情同意書內(nèi)容完全不知曉;②研究者代替受試者在知情同意書上簽署日期;③對無行為能力受試者沒有按要求由法定代理人簽署知情同意書;④簽署知情同意書的父母(早婚)沒有達(dá)到法定年齡。在知情同意實施過程中存在的問題主要有:①再次獲得知情同意的過程不規(guī)范，當(dāng)發(fā)現(xiàn)對受試者有風(fēng)險增加的重要信息時，并沒有及時告知受試者，而是拖延數(shù)月之久才再次簽署新版知情同意書;②由于需要對知情同意書進(jìn)行了修改，但部分受試者沒有簽署新的修正后的知情同意書，仍簽署的是舊版知情同意書;③知情同意過程中沒有征得能做同意決定的大齡兒童受試者的同意。因此在倫理跟蹤審查中需密切關(guān)注以上問題并加以糾正，同時增強培訓(xùn)。

3.3 倫理委員會對醫(yī)學(xué)研究知情同意書用語規(guī)范性的審查

受試者及其親屬具有一定的理解和自主決定能力，醫(yī)務(wù)人員具有豐富的專業(yè)知識、醫(yī)學(xué)研究經(jīng)驗和高尚的醫(yī)德修養(yǎng)，所有醫(yī)學(xué)研究的參與者在病人利益和相互價值觀念上能達(dá)成一致，是知情同意原則實現(xiàn)的必要條件。因此知情同意書在實施中特別要注意:①告知清楚、用語規(guī)范、簡明易懂;② 不推卸應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任;③不誘導(dǎo)受試者參與試驗;④不放棄受試者應(yīng)有的權(quán)益。目前知情同意實施中常會碰到一些問題，如某知情同意書中額外說明“此研究為你提供了良好的醫(yī)療服務(wù)”，本意是好的，但卻容易讓人誤解研究之外不能得到良好的服務(wù);又如某知情同意書中為了說明研究的針對性，使用“用藥到病情惡化”、”要進(jìn)入此試驗必須得癌癥”等非常不適的詞語。還有的知情同意書使用了“診斷檢查的此項優(yōu)惠可為你節(jié)省10000元的治療費用”等具有誘導(dǎo)性的表述;甚至有知情同意書還有“本產(chǎn)品的使用風(fēng)險都已得到了控制”、“此研究方案為頂級專家設(shè)計”、“本研究產(chǎn)品安全性更高”、“不會導(dǎo)致不良反應(yīng)，或其他并發(fā)癥”等不恰當(dāng)表述;而“由于參加此研究發(fā)生與試驗相關(guān)的非醫(yī)療疏漏造成的損傷時，將由申辦方負(fù)責(zé)提供救治費用和相應(yīng)賠償”、“您可選擇參加本試驗，也可選擇其他的臨床常規(guī)治療措施如……”等涉及受試者權(quán)益的詞句在有些知情同意書中缺失。倫理委員會在審查知情同意書時應(yīng)對不規(guī)范的表述、過于專業(yè)化及晦澀難懂不利于理解的用語以及由于翻譯效果不符合中國用語習(xí)慣易引起誤解的表述提出修正;對具有誘導(dǎo)性的語言要求刪除;對缺乏體現(xiàn)受試者權(quán)益保護(hù)的內(nèi)容提出增補。

3.4 倫理委員會對醫(yī)學(xué)研究知情同意書風(fēng)險處置的審查

倫理委員會在審查知情同意時應(yīng)確認(rèn)知情同意書已清楚告知了受試者與其聯(lián)系的方式、隱私及保密條款，提供醫(yī)療、社會支持的措施，因研究所致傷害的處理及提供賠償?shù)姆沙袚?dān)者和賠償原則。在醫(yī)學(xué)研究中，申辦者應(yīng)對于發(fā)生了與試驗相關(guān)嚴(yán)重?fù)p害的受試者除積極救治外還須承擔(dān)法律責(zé)任及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)賠償。待我國保險范圍擴大及條件成熟后，申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者、研究者提供保險。以上風(fēng)險處置內(nèi)容應(yīng)是倫理審查時的重要關(guān)注點，醫(yī)學(xué)臨床研究在保障受試者利益方面存在欠公正的傾向，［4］在倫理審查中往往發(fā)現(xiàn)，知情同意書包含的信息不夠客觀全面，有些知情同意書過多強調(diào)研究可能帶來的受益，對可能出現(xiàn)的風(fēng)險及處置一筆帶過，用語含糊，盡量規(guī)避自身的責(zé)任;有的申辦者遞交的是保險公司對其公司的保險單，并沒有申辦者與受試者之間或申辦者與醫(yī)療機構(gòu)之間的保險承諾及知情同意書中對受試者風(fēng)險處置的表述。因此，醫(yī)學(xué)研究的倫理審查中要特別注意知情同意書中可能出現(xiàn)的疏漏，并要求知情同意書明確表明將受試者風(fēng)險盡可能被控制在最小。

4 加強倫理委員會對醫(yī)學(xué)研究知情同意的審查

為規(guī)避科學(xué)研究本身的風(fēng)險以及科學(xué)研究成果的負(fù)面影響，科學(xué)研究必須通過倫理的審查考量，［5］對知情同意的審查是控制醫(yī)學(xué)研究風(fēng)險的重要環(huán)節(jié)之一，因此必須加大審查力度，維護(hù)受試者權(quán)益。尤其是在審查中要特別注意容易被忽視的要素如醫(yī)學(xué)研究的背景簡介、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、研究人員資歷、研究過程、預(yù)期或非預(yù)期的不良反應(yīng)、緊急情況時的救治方案、隱私保密以及重新獲得知情同意的過程等。知情同意書撰寫質(zhì)量的提高，不僅需要倫理審查工作的加強，更需要制定完善統(tǒng)一的審查標(biāo)準(zhǔn)。知情同意審查標(biāo)準(zhǔn)不僅要涉及最基本的客觀指標(biāo)，如知情同意書的主要撰寫要素，還要充分從受試人群考慮，涉及到主觀的指標(biāo)，如知情同意書語言是否容易理解，是否有歧義，是否含有暗示語言等。加強對倫理審查委員會委員的培訓(xùn)，促進(jìn)其審查能力的提高，將有利于保護(hù)受試者權(quán)益，有利于倫理審查委員會的建設(shè)，有利于醫(yī)學(xué)研究健康快速發(fā)展。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(局令第3號)［Z］.國家食品藥品監(jiān)督管理局，2003－8－6.

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則的通知［EB/OL］.http://www.sfda.gov.cn/gsyjz10436/fj.rar，2010－11－02，2014－01－25.

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家食品藥品監(jiān)督管理局器械司關(guān)于征求《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(征求意見稿)》意見的通知(食藥監(jiān)械函［2012］68 號)［EB/OL］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0027/74610.html，2012 － 08 －28，2014－01－25.

［4］胡晉紅，黃瑾.醫(yī)學(xué)研究倫理學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀與前景［J］.生命科學(xué)，2012，24(1):1250－1257.

［5］汪秀琴，熊寧寧，王思成.中醫(yī)藥臨床研究與倫理審查［J］.中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2010，23(4):82 －83.