生長激素治療兒童生長激素缺乏癥32例臨床觀察

宋娟 朱錦淵 黃秀娟 張清華 楊翠萍

世界衛(wèi)生組織在2000年的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)發(fā)展中國家兒童矮小癥的患病率為32.5%，而在上海市的城郊兩區(qū)調(diào)查的6～18歲兒童，出現(xiàn)矮小癥的患病率為3.26%[1]。而生長激素缺乏是導(dǎo)致兒童矮小癥常見的原因，約占1/5。因此隨著人們對兒童健康問題的關(guān)注，對生長激素缺乏的治療也成為焦點(diǎn)之一。自1985年問世的基因工程合成人生長激素以來，國外已普遍用于治療兒童GHD。目前基因重組人生長激素（rhGH）用于治療GHD，其促進(jìn)患兒身高增長的效果已被公認(rèn)[2]。本文對其臨床療效及安全性進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 32 例病例均選自2010年7月-2012年12月在佛山市順德區(qū)婦幼保健院兒童保健門診確診為原發(fā)性GHD病例、且常規(guī)注射重組人生長激素治療滿1 個療程（6個月）的患兒，其中男20 例，女12 例，年齡6.2～14.6 歲，平均（10.3±3.8）歲。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 遴選GH激發(fā)試驗(yàn)患兒標(biāo)準(zhǔn) (1)身高低于正常參考值減2 SD（或低于第3 個百分位數(shù)）者。（2）骨齡（BA，測定方法采用Greulich-Pyle標(biāo)準(zhǔn)圖譜判斷）低于實(shí)際年齡2 歲以上者：身高增長率在第25 百分位數(shù)（按骨齡計(jì)）以下者，即：<2 歲兒童為<7 cm/年；4～5 歲至青春期兒童<5 cm/年；青春期兒童<6 cm/年[3]。（3）均處于青春發(fā)育前期(Tanner分期Ⅰ期)。（4）智力正常，與年齡相稱。（5）排除其他矮小疾病。

1.2.2 GH激發(fā)試驗(yàn)方法 患兒全部進(jìn)行兩項(xiàng)激發(fā)試驗(yàn)：第1 d：清晨在患兒安靜、清醒的狀態(tài)下進(jìn)行，空腹抽取靜脈血1 次。精氨酸按0.5 g/kg（不超過30 g）用注射用水配成5%的溶液，30 min靜滴完，分別于30、60、90 min各抽取靜脈血1 次。第2 d：在同樣情形下患兒1 次口服左旋多巴10 mg/kg(不超過500 mg),采血時(shí)間同上；共抽血8 次[3]。生長激素檢測采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測。全部病例均常規(guī)在病房操作，能及時(shí)檢測患兒的呼吸、脈搏和血壓，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理，可以避免嚴(yán)重不良后果。同時(shí)囑兒童在試驗(yàn)前注意休息和睡眠充足。不在患其他疾病期間試驗(yàn)。

1.2.3 全面體格檢查 全部病例診治前后均進(jìn)行全面體檢，臨床排除遺傳代射性疾病和染色體畸變；治療前行頭部CT，排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變；GH激發(fā)試驗(yàn)前血清T3、T4及TSH均正常；肝腎功能及血尿常規(guī)心電圖也均正常。

1.2.4 試驗(yàn)判定標(biāo)準(zhǔn) GH峰值在藥物刺激試驗(yàn)過程中<5 ng/ml為生長激素完全性缺乏（GHD），介于5～10 ng/ml為生長激素部分缺乏（pGHD），>10 ng/ml屬正常。當(dāng)兩項(xiàng)藥物試驗(yàn)結(jié)果均不正常時(shí)，確診為生長激素缺乏癥（GHD）[3]。

1.3 治療方法

1.3.1 GH治療 患者經(jīng)確診后，由家長自行在家中為患兒注射重組人生長激素注射液（重組人生長激素注射液(賽增Jintropin)，生產(chǎn)單位：長春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S 20050024，規(guī)格：15 IU/5 mg/3 ml/瓶)治療，劑量為0.1 IU/(kg·d)，每晚睡前大腿中部1/2 的外、前側(cè)面皮下注射1次[6]，療程6 個月。藥物注射方法均要求統(tǒng)一由發(fā)育兒科住院部護(hù)士（指定專人）教授、指導(dǎo)家長操作1～2 周后方可自行注射。

1.3.2 營養(yǎng)管理 為防止患兒用藥期間營養(yǎng)不良導(dǎo)致對生長發(fā)育的影響，全部病例治療前后均不定期給予家長營養(yǎng)知識指導(dǎo)，發(fā)放自行編寫的學(xué)齡前期、學(xué)齡期及青少年期營養(yǎng)指導(dǎo)手冊（根據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的2007 版《中國0～6 歲兒童膳食指南》及《中國居民膳食指南及平衡膳食寶塔》手冊編寫），詳細(xì)講解，指導(dǎo)家長認(rèn)真學(xué)習(xí)，幫助患兒提供均衡營養(yǎng)，從而為患兒今后的成長過程提供基礎(chǔ)保障。

1.3.3 心理咨詢 心理咨詢作為整體治療的一部分，選擇有專業(yè)知識的心理輔導(dǎo)人員在治療前后對家長及患兒進(jìn)行早期心理干預(yù)，以保證他們的心理、行為發(fā)育能順利進(jìn)行，幫助他們改善自卑及其他負(fù)性情緒，提高自尊和健康相關(guān)的生活質(zhì)量，為其創(chuàng)造一個生長發(fā)育期健康的身心環(huán)境。

1.4 隨訪觀察方法 （1）在本科室兒保門診由專人專尺于治療前后1、2、3、6 個月晨9 時(shí)測量身高3 次，取平均值，行自身對照，正常身高標(biāo)準(zhǔn)均參考《中國0～18 歲兒童青少年生長圖表》正式出版身高為準(zhǔn)；（2）觀察身高（Ht）、身高年增長速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS）），且觀察治療后3、6 個月時(shí)骨成熟的情況；（3）治療3 個月和6 個月后予評定骨齡，骨齡變化(ΔBA)/實(shí)際年齡變化(ΔCA)。

1.5 安全性指標(biāo)：包括患兒心電圖、生命體征、肝腎功能、血清T3、T4和TSH等血生化檢查、影像學(xué)及異常臨床癥狀的觀察。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.00 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行篩選基線值比較時(shí)采用配對t檢驗(yàn)。對于多組間兩兩比較用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 32例患兒身高增長情況變化 治療3、6 個月后，其身高增長量表現(xiàn)出良好的生長，比治療前明顯增加。而在進(jìn)行與治療前的比較中，身高（Ht）、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS）和身高年增長速率結(jié)果，差異具有顯著性意義（F=6.12、113.45、23.61，P<0.01）(見表1、表2)。

表1 不同時(shí)點(diǎn)GHD治療前后患兒生長療效指標(biāo)觀測（±s）

表1 不同時(shí)點(diǎn)GHD治療前后患兒生長療效指標(biāo)觀測（±s）

注：與治療前相比，aP<0.01

觀察時(shí)間點(diǎn) 身高（cm） 身高年增長速率（cm/year） 身高標(biāo)準(zhǔn)差積分治療前 108.1±12.1 2.6±0.9 -4.61±1.36治療后3 個月 113.2±13.1 a 15.8±4.9 a -3.76±1.52 a治療后6 個月 116.5±14.1 a 13.6±3.2 a -3.36±1.59 a F值 6.12 113.45 23.61

表2 不同時(shí)間點(diǎn)GHD患兒在治療后生長療效指標(biāo)的變化情況（±s）

表2 不同時(shí)間點(diǎn)GHD患兒在治療后生長療效指標(biāo)的變化情況（±s）

注：aP<0.01

治療后時(shí)間點(diǎn) 身高年增長量（cm） 身高年增長速率（cm/year） 身高標(biāo)準(zhǔn)差積分3 個月～治療前 4.1±1.2 13.2±4.9 a 0.71±0.36 6 個月～治療前 6.9±2.1 11.2±3.8 1.21±0.55

2.2 接受治療后患兒的骨成熟情況 治療前實(shí)際年齡的BA明顯高于治療前，BA/CA=0.49±0.21。而在經(jīng)過了3、6 個月的治療后，根據(jù)行X線片檢查后的骨齡評估，ΔBA/ΔCA結(jié)果分別是(1.02±0.48)，(1.05±0.68)。治療前后比較，F(xiàn)=5.42，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療后ΔBA/ΔCA上升。且根據(jù)結(jié)果可知道骨齡沒加速發(fā)展，說明重組人生長激素沒有明顯促進(jìn)骨齡的快速增長。

2.3 安全性指標(biāo) rhGH治療26 例生長激素缺乏癥患兒后，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。治療期間，主要的不良反應(yīng)為治療3 個月時(shí)，4 例患兒出現(xiàn)甲狀腺功能下降，經(jīng)服用左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂）治療2 個月后復(fù)查甲狀腺功能恢復(fù)正常。治療5 個月時(shí)2 例患者出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯及堿性磷酸酶輕度升高，未予以治療自行好轉(zhuǎn)。眼瞼出現(xiàn)浮腫者1 例，3 d后自行緩解。5 例患兒rhGH注射部位局部皮膚出現(xiàn)了硬結(jié)、潮紅腫痛及過敏性皮疹，持續(xù)3～6 d后自行好轉(zhuǎn)。治療期間所有患兒血尿常規(guī)、電解質(zhì)四項(xiàng)、腎功能、三餐血糖、及心電圖等結(jié)果均正常，無頭痛、下肢水腫、跛行等不良反應(yīng)。

3 討論

生長激素缺乏癥是因?yàn)槎喾N原因?qū)е碌拇贵w前葉分泌及合成缺乏，可以是部分或完全缺乏，也可能是因?yàn)楫惓５慕Y(jié)構(gòu)及受體缺陷等導(dǎo)致患兒的生長發(fā)育障礙的疾病[4]。GH治療的首要目標(biāo)是達(dá)到正常的成年身高，其次為在兒童期達(dá)到正常身高。GH的療效受到多種因素的影響[5]，例如最早治療時(shí)的骨齡、年齡及是否青春發(fā)育期等。有學(xué)者表明rhGH替代治療應(yīng)從嬰兒期開始，可使身高接近正常水平[6]。

本組32 例患兒治療中有患者出現(xiàn)甲狀腺功能下降，可能是因?yàn)榧涌炝松L速度，需求量大，所以治療期間要動態(tài)監(jiān)測。而經(jīng)過rhGH的治療患兒，身高獲得明顯改善，相對治療前而言，指標(biāo)都出現(xiàn)了增加。就患兒身高而言，3 個月的平均身高增長4.1 cm，6 個月的平均身高增長為6.9 cm，其身高年增長速率也較治療前明顯增高。而通過觀察患兒BA/CA也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)3 個月的治療后，其比值明顯增加，并趨于正常。治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)常見的有：注射部位局部癥狀及血生化的輕度異常，皆能短時(shí)間內(nèi)自行緩解，且治療期間生命體征、心電圖等檢查無異常，提示rhGH治療安全性高。因?yàn)楸狙芯坑^察時(shí)間較短，僅為6 個月，如能進(jìn)行更長時(shí)間的治療與隨訪，將能提供更多長期使用rhGH治療GHD療效及安全性的依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，rhGH治療GHD，療效確切，可以使患兒身高增長，療效顯著及安全性高，值得繼續(xù)推廣和研究。

[1]蔣建飛,劉萍,宋文輝,等.兒童矮小癥45 例病因和治療分析[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,10(16):1269-1271.

[2]王德芬,王偉.生長激素與生長激素治療[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,1998:33-43.

[3]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.矮身材兒童診治指南[J].中華兒科雜志,2008,46:428-430.

[4]Lanes R,Soros A,Cunezier P,et al,Growth hoenmone deficiency,low levels of adiponectin,and unfavorable plasma lipid and lipoproteins[J].J paediatr,2006,149(3):324-329.

[5]對特發(fā)性身材矮小兒童診斷和治療的共識聲明.生長激素研究學(xué)會,Lawson Wilkins,兒科內(nèi)分泌學(xué)會及歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會專題研討會紀(jì)要[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2009,25(1):101-102.

[6]Buler G.Indications for growth hormone therapy[J].Pacdiatrics and Child health,2007,17(9):356-360.