薛穎娜，王寒冰，梁靜閣，潘衛(wèi)三，楊星鋼

(沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016)

阿替洛爾雙層滲透泵控釋片的制備與處方優(yōu)化

薛穎娜，王寒冰，梁靜閣，潘衛(wèi)三，楊星鋼*

(沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016)

目的制備阿替洛爾雙層滲透泵控釋片，考察其釋藥的影響因素并進(jìn)行處方優(yōu)化。方法對片芯及包衣液進(jìn)行單因素考察。在單因素考察的基礎(chǔ)上，選擇含藥層聚氧乙烯用量、包衣液中聚乙二醇4000用量和包衣增質(zhì)量作為試驗(yàn)考察因素，以2、8和12 h累積藥物釋放度（%）為考察指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對處方進(jìn)行篩選，并采用綜合評分法對正交試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評價，優(yōu)化處方。結(jié)果 阿替洛爾雙層滲透泵控釋片的最優(yōu)處方為：PEO用量150 mg、PEG4000用量3 g、包衣增質(zhì)量為6%。自制片劑12 h恒速釋放，批間重現(xiàn)性良好。結(jié)論 采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)得到了12 h內(nèi)零級釋放特征顯著的阿替洛爾雙層滲透泵控釋片，實(shí)現(xiàn)了處方優(yōu)化。

藥劑學(xué)；雙層滲透泵；正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)；阿替洛爾；相似因子

阿替洛爾(atenolol, AT)為選擇性的β1受體拮抗藥，對心臟有較大的選擇性作用，而對血管及支氣管的影響較小。用于治療高血壓、心絞痛、早期急性心機(jī)梗死及心律失常，是β1受體阻滯劑類藥物中較好的品種。其目前上市的主要是普通片和注射劑。由于需要長期口服給藥，其普通片口服吸收僅50%，口服生物利用度較低[1]，且半衰期較短，服用普通片時需要頻繁給藥，而注射劑又有患者順應(yīng)性差的問題，因此作者考慮制備日服一次的阿替洛爾雙層滲透泵控釋片。

滲透泵制劑具有能夠在一定時間內(nèi)以恒定的速率釋放藥物，并且其釋藥速率不受胃腸道等可變因素的影響，血藥濃度平穩(wěn)，給藥次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)[2]。難溶性藥物的雙層滲透泵制劑因具有明顯的零級釋藥特征、較好體內(nèi)外相關(guān)性的特點(diǎn)，一直受到廣泛的關(guān)注[3]。

1 儀器與材料

TDP 單沖式壓片機(jī)（上海第一制藥機(jī)械廠），小型包衣機(jī)（上海黃海藥檢儀器廠），2RS-6G智能溶出度儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），UV9100紫外分光光度計(jì)(北京瑞利分析儀器公司)，AR1140 電子分析天平（奧豪斯國際貿(mào)易上海有限公司），AG245超微量電子天平（瑞士Mettler Toledo公司），DZF-6020 真空干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）。

阿替洛爾（武漢勝天宇生物技術(shù)有限公司，批號 20130101），聚氧乙烯（PEO，上海卡樂康輔料有限公司）， 醋酸纖維素（中國醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司），聚乙二醇4000（PEG4000，分析純，沈陽化學(xué)試劑廠），氯化鈉（分析純，天津博迪化工有限公司）， 硬脂酸鎂（上海藥用輔料廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1 阿替洛爾雙層滲透泵控釋片的制備

2.1.1 片芯的制備

含藥層：將原輔料分別過180 μm篩，稱取處方量的AT與PEO N750、氯化鈉和硬脂酸鎂，混合均勻，備用。

助推層：將輔料分別過180 μm 篩，稱取處方量的PEO WSR303、氯化鈉、氧化鐵紅和硬脂酸鎂，混合均勻，備用。

采用粉末直接壓片法將含藥層和助推層壓制成雙層片芯。

2.1.2 包衣

將處方量的醋酸纖維素和PEG4000分別溶于丙酮和水中，溶解后將兩溶液混合即得包衣溶液。包衣參數(shù)為：包衣鍋直徑為23 cm，包衣鍋轉(zhuǎn)速40 r·min-1，包衣鍋溫度約50 ℃，包衣液輸入速度約為7 mL·min-1。包衣片在40 ℃下干燥24 h。干燥后在含藥層一側(cè)打1個0.8 mm的釋藥孔。

2.2 體外釋放度考察

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

精密稱取AT對照品約60 mg，置于100 mL量瓶中，加蒸餾水溶解并稀釋至刻度，搖勻。分別精密量取上述儲備液0.1、0.5、1.0、1.5和2.0 mL置于10 mL量瓶中，加蒸餾水溶解并稀釋至刻度，搖勻，得到質(zhì)量濃度分別為6.0、30.0、60.0、90.0和120.0 mg·L-1的系列溶液，以紫外分光光度法在波長273 nm處測定吸光度(A)，將A與對應(yīng)的質(zhì)量濃度(ρ)進(jìn)行線性回歸，回歸方程為：A=4.500×10-3ρ+3.300×10-3，r=0.999 8(n=5)。結(jié)果表明，AT質(zhì)量濃度在6.0 ～120.0 mg·L-1內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.2 釋放度的測定

按《中華人民共和國藥典》2010年版二部釋放度測定方法中第二法，以蒸餾水900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，介質(zhì)溫度為(37±0.5) ℃進(jìn)行釋放度的測定。分別于2、4、6、8、10和 12 h取樣5 mL，過0.45 μm 微孔濾膜，取續(xù)濾液適量，以紫外分光光度法在波長273 nm處測定吸光度。另精密稱取AT對照品適量，用上述溶出介質(zhì)制成每1 mL中約含60 μg AT的溶液，同法測定吸光度，計(jì)算AT的累積釋放度。

2.3 處方單因素考察

對片芯和包衣液進(jìn)行單因素考察，采用f2相似因子法對釋藥曲線相似性進(jìn)行評價。其計(jì)算公式如下[4]：

其中，Rt和Tt分別為受試和參比制劑第t點(diǎn)的平均累積釋放度，n為測試點(diǎn)數(shù)。f2值在50～100內(nèi)，表明2條釋放曲線在各個觀察點(diǎn)的平均差值不超過10%，即可認(rèn)為相似。f2值越接近100，2條曲線的相似程度越高。

2.3.1 含藥層PEO種類對體外釋藥行為的影響

考察了PEO N80、PEO N750和PEO WSR205(相對分子質(zhì)量分別為2×105、3×105和6×105)作為混懸劑考察藥物的釋放行為。由圖1的釋放曲線可知，PEO N750作為混懸劑釋藥曲線線性較好，并且釋放完全。因此選擇PEO N750作為混懸劑。

圖1 含藥層PEO種類對藥物釋放的影響Fig. 1 Influence of the types of PEO in drug layer on drug release

2.3.2 含藥層PEO用量對體外釋藥行為的影響

考察了100 、150 和200 mg PEO N750作為助懸劑對藥物釋放行為的影響。由圖2可知，不同用量的PEO N750對藥物釋放有顯著性影響。當(dāng)PEO N750用量過少時，藥物釋放速率過快，150 mg PEO N750對應(yīng)的釋放曲線，釋藥速率比較符合要求且零級特征明顯。因此，選擇150 mg PEO N750作為混懸劑。

圖2 含藥層PEO用量對藥物釋放的影響Fig. 2 Influence of amount of PEO in drug layer on drug release

2.3.3 助推層PEO用量對體外釋藥行為的影響

選擇相對分子質(zhì)量較大的PEO WSR303作為助推層的推進(jìn)劑，考察了60、80 和100 mg PEO WSR303對藥物釋放的影響。圖3表明，隨著PEO WSR303用量的增加，藥物最終釋放量增加，但80 mg PEO WSR303對應(yīng)的釋放曲線零級特征更明顯，因此，選擇80 mg PEO WSR303作為推進(jìn)劑。

圖3 助推層用量對藥物釋放的影響Fig. 3 Influence of amount of PEO in push layer on drug release

2.3.4 包衣液中致孔劑用量對體外釋藥行為的影響

選擇水溶性PEG4000作為包衣液的致孔劑，固定醋酸纖維素用量為30 g, 考察1 、3 和5 g PEG4000作為致孔劑對藥物釋放的影響。由圖4可知，不同用量的PEG4000對藥物釋放有顯著性影響。隨著致孔劑用量的增加，藥物釋放速率加快也更趨于完全，但5 g PEG4000對應(yīng)的釋放曲線藥物釋放過快，所以選擇3 g PEG4000作為致孔劑。

圖4 致孔劑用量對藥物釋放的影響Fig. 4 Influence of amount of PEG on drug release

2.3.5 包衣增質(zhì)量對體外釋藥行為的影響

考察了包衣增質(zhì)量為4%、6%、8%對藥物釋放的影響。圖5表明，隨著包衣增質(zhì)量的增加，藥物釋放速率減慢，但包衣增質(zhì)量超過6%時，曲線變化不大，因此選擇6%的包衣增質(zhì)量。

2.4 處方優(yōu)化

在單因素考察的基礎(chǔ)上，選擇對本制劑釋藥行為影響顯著的3個因素，即藥層PEO用量、致孔劑用量及包衣增質(zhì)量，采用3因素3水平的正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方。本實(shí)驗(yàn)采用綜合評分法[5]，對2、8和12 h 3點(diǎn)的釋放度進(jìn)行加權(quán)相加后得出總分，最后采用直觀分析方法對正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)中將各點(diǎn)的權(quán)重均定為1，以L為評判指標(biāo)，L=|P2—10%| × 100+| P8—50%| × 100+| P12—85%| × 100。根據(jù)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表 L (3 )安排實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)因素水平的劃分及實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1、2。

圖5 包衣增質(zhì)量對藥物釋放的影響Fig. 5 Influence of coating weight gain on drug release

表1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素及水平表Table 1 Factors and levels of orthogonal design

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果Table 2 Results of orthogonal test

由表2極差Rj可知，各因素對指標(biāo)影響的大小次序?yàn)椋築＞C＞A，最佳處方為：A2B2C2，即PEO的用量為150 mg，PEG4000的用量為3 g，包衣增質(zhì)量為6%。按照該最佳處方，按“2.1”條制備工藝制備3批AT滲透泵控釋片，按“2.2.2”條釋放度測定方法測定體外釋放度。由圖6可知，制劑呈現(xiàn)良好的零級釋放特征，批間重現(xiàn)性較好。

圖 6 三批制劑的釋放曲線Fig. 6 Drug release profiles of three batches of self-made products

3 討論

a, 難溶于水的藥物在片芯中不能形成均一溶液，不能像初級滲透泵那樣僅靠滲透壓就可實(shí)現(xiàn)恒速釋藥，需要加入具有一定黏度的助懸劑才能在片芯形成均一混懸液。作者以不同相對分子質(zhì)量的PEO作為助懸劑，考察其對藥物釋放的影響。結(jié)果表明，低相對分子質(zhì)量的PEO (N80)助懸作用有限，最終釋放量達(dá)不到預(yù)期要求；高相對分子質(zhì)量的PEO (WSR205)作為助懸劑時，各時間點(diǎn)的累積釋放度均低于中等相對分子質(zhì)量的PEO (N750)，這可能是因?yàn)楦呦鄬Ψ肿淤|(zhì)量的PEO除了具有助懸作用外，還因其黏度較高，對藥物的釋放具有一定的阻滯作用。因此，選擇PEO N750作為助懸劑，并考察不同用量PEO N750對藥物釋放的影響。結(jié)果表明，隨PEO N750用量增加，藥物釋放減慢，這可能是因?yàn)檫^多的PEO N750在藥物表面形成了一層屏障，阻礙了藥物的水化、擴(kuò)散及釋放等。

b. 實(shí)驗(yàn)考察了包衣膜對藥物釋放的影響，主要考察了致孔劑用量及包衣增質(zhì)量。對致孔劑用量的考察表明，隨著致孔劑用量的增加，藥物釋放加快，這主要是因?yàn)樗褂玫闹驴讋≒EG4000）為水溶性的，其用量越大，在膜的表面形成的微孔越多，膜的透水速率越快，片芯水化越快，導(dǎo)致藥物釋放加快；對包衣增質(zhì)量的考察表明，隨著包衣增質(zhì)量的增加，藥物釋放減慢，這主要是因?yàn)槟さ暮穸仍酱?，透水速率越慢，藥物釋放速率也隨之減慢。

c. 阿替洛爾普通片需要長期口服給藥，且半衰期較短，需要頻繁給藥。本實(shí)驗(yàn)制備的阿替洛爾雙層滲透泵控釋片減少了給藥次數(shù)，使血藥濃度更加平穩(wěn)，保證了用藥的安全性。本文作者采用正交試驗(yàn)優(yōu)化處方，試驗(yàn)次數(shù)較少，操作起來比較方便，由此獲得的最優(yōu)處方呈現(xiàn)良好的零級釋放特征，批間重現(xiàn)性較好。

參考文獻(xiàn):

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[2] 黃濤, 孫燕燕, 林宏, 等. 中藥口服滲透泵制劑的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代藥學(xué)與臨床, 2012, 27(6): 642–643.

[3] SANTUS G, BAKER R W. Osmotic drug delivery: a review of the patent Literature [J]. J Control Release, 1995, 35(1): 1–21.

[4] LI Yong-qiang, RAUTH A M, WU Xiao-yu. Prediction of kinetics of doxorubicin release from sulfopropyl dextran ion-exchange microspheres using artificial neural networks[J]. Eur J Pharm Sci, 2005, 24: 401–410.

[5] 吳蘅, 楊星鋼, 張志宏, 等. 大劑量難溶性藥物苯扎貝特滲透泵片的研制[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2008, 43(20): 1574–1578.

Preparation and optimization of atenolol push-pull osmoticpump controlled release tablets formulation

XUE Ying-na, WANG Han-bing, LIANG Jing-ge, PAN Wei-san, YANG Xing-gang*
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

ObjectiveTo prepare atenolol push-pull osmotic pump controlled release tablets and obtain the optimal formulation. Methods Based on the single-factor study on the compositions of tablet core and coating, the amount of polyethylene oxide in the drug layer and polyethylene glycol 4000 in the coating solution, and weight gain of coating were chosen as considerable factors, the cumulative drug release at 2, 8 and 12 h were chosen as considerable indexes. The formulation was optimized by orthogonal experiment and evaluated by composite grade method. Results The optimal formulation was as follows: 150 mg PEO WSR N750, 3 g PEG4000 and 6% coating weight gain. Release of atenolol from the push-pull osmotic pump controlled release tablets followed zero-order kinetics for 12 h. The repeatability of three batches was good. Conclusions optimal formulation of atenolol push-pull osmotic pump controlled release tablets was obtained by orthogonal experiment which presented significant zero-order character within 12 h.

Pharmaceutics; push-pull osmotic pump; orthogonal experiment; atenolol; similarity factor

R 94

A

（2014）03–0081–07

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

2014–02–28

薛穎娜(1987–), 女(漢族), 黑龍江雙鴨山人, 碩士研究生, 主要從事緩控釋給藥系統(tǒng)的研究, E-mail xueziyekeai@163.com; *通訊作者：楊星鋼(1974–), 男(漢族), 黑龍江雙鴨山人, 副教授, 博士, 碩士生導(dǎo)師, 主要從事藥物新劑型與中藥現(xiàn)代化研究, Tel. 024-23986313, E-mail yangxg123@163.com。