任紅燕 楊曉琴

多晶型藥物研發(fā)與制劑新研究進(jìn)展探討

任紅燕 楊曉琴

目的 通過(guò)對(duì)多晶型藥物的研究考察, 闡明多晶型藥物的重要性, 指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)多晶型制劑, 并合理安全用藥。方法 80例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組, 每組40例, 給予其不同晶型藥物作為研究, 觀察藥物的顯效情況。結(jié)果 無(wú)味氯霉素的B型有較高的自由能, 溶出速度快, 血藥濃度高達(dá)A型的7倍, 起效例數(shù)高達(dá)38例, 而A型無(wú)一例起效。但法莫替丁A、B兩種晶型, 藥效幾乎沒(méi)差別。結(jié)論 多晶型藥物對(duì)藥效有影響, 并且制劑工藝的改變會(huì)不同程度上影響多晶型藥物。

多晶型藥物；藥效；制劑工藝

藥物多晶型是指同一種藥物由于在結(jié)晶過(guò)程中所受的物理磁場(chǎng)環(huán)境不同, 使得生成物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)也存在差異, 即晶體中分子的排列方式不同, 這種現(xiàn)象被稱(chēng)為藥物多晶型現(xiàn)象［1］。對(duì)多晶型藥物的考察研究, 可以充分了解晶型藥物的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì), 并根據(jù)掌握的信息選擇最優(yōu)的制備工藝, 將多晶型藥物的藥效發(fā)揮到最高水平。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取來(lái)本院就診患者80例作為此次研究的對(duì)象, 其中男54例, 女26例, 年齡25~60歲, 平均年齡40.2歲。并將患者隨分為兩組, 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組, 每組40例, 兩組患者在年齡、性別、病程方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2方法

1.2.1具有不同晶型的同種藥物, 臨床藥效存在差異 藥物的晶型不同, 其理化性質(zhì)也存在差異, 特別是溶解度與溶出速度的不同, 導(dǎo)致了藥物的臨床療效是不同的。選取無(wú)味氯霉素作為研究對(duì)象, 研究其晶型的不同藥效的差異。給對(duì)照組A型, 實(shí)驗(yàn)組B型藥物, 觀察療效。

1.2.2具有不同晶型的同種藥物, 臨床藥效無(wú)明顯差異盡管某些藥物存在著多種晶型, 但在療效上并未體現(xiàn)出明顯的差異。選取法莫替丁作為研究對(duì)象, 考察晶型不同是否會(huì)對(duì)其藥效造成差異。給對(duì)照組A型, 實(shí)驗(yàn)組B型藥物, 觀察療效。

2 結(jié)果

2.1具有不同晶型的同種藥物, 臨床藥效存在差異 無(wú)味氯霉素共有3種晶型, 其水溶性極差?？诜笸ㄟ^(guò)胃腸道酯酶的水解, 產(chǎn)生氯霉素, 從而發(fā)揮藥效。A型為穩(wěn)定型, B型為亞穩(wěn)定型。兩種晶型藥物具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

2.2具有不同晶型的同種藥物, 臨床藥效無(wú)明顯差異 法莫替丁為組胺H2受體的阻斷藥, 此藥具有兩種晶型, 其中A型為穩(wěn)定型, 熔點(diǎn)較高, 但溶解度以及溶出速度較小, B型剛好相反。兩種晶型藥物具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表1 無(wú)味氯霉素兩種晶型藥物療效比較(n)

表2 法莫替丁兩種晶型藥物療效比較(n)

3 討論

組成物質(zhì)的質(zhì)子有三種, 即分子、原子和離子。當(dāng)這些內(nèi)部質(zhì)子在三維立體空間上有序地呈周期排列時(shí), 所形成的物質(zhì)即為晶體［2］。晶胞是晶體中最小的結(jié)構(gòu)單元, 晶體的7個(gè)晶系是根據(jù)晶胞三個(gè)軸以及夾角的差異劃分的。晶體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)稱(chēng)之為晶型, 由于內(nèi)部質(zhì)子在形成過(guò)程中根據(jù)一定的規(guī)律進(jìn)行排列, 并產(chǎn)生相互作用, 使得晶型存在差異。當(dāng)某一化合物中同時(shí)存在兩種或是兩種以上的晶型, 進(jìn)而形成不同的晶體時(shí), 此時(shí)稱(chēng)該化合物為多晶型。研究表明, 由于有機(jī)藥物在結(jié)晶過(guò)程中, 所需的環(huán)境條件存在差異, 分子的排列數(shù)目和排列方式的不同, 致使該藥物結(jié)晶包含兩種或兩種以上的三維結(jié)構(gòu), 使得有機(jī)藥物更易形成多晶型藥物。

藥物晶型可以分為三種：穩(wěn)定型, 亞穩(wěn)定型以及不穩(wěn)定型。不同的晶型在物理性質(zhì)上有所差別, 常有不同的紅外光譜、密度、熔點(diǎn)、溶解度以及溶出速度。穩(wěn)定型晶型具有熔點(diǎn)高、穩(wěn)定性好、晶格能大的優(yōu)勢(shì), 但其溶解度以及溶出速率低；不穩(wěn)定型卻與之相反, 但易轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型；亞穩(wěn)定型介于二者之間, 熔點(diǎn)較低, 具有較高的溶解度和溶出速度,也可轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型, 但速度較慢。晶型的不同可以造成藥物吸收速度的差異, 進(jìn)而影響藥物的生物利用度。

外界條件的改變可以引起晶型的轉(zhuǎn)變, 如：干熱、熔融、研磨及粉碎；溶劑的變化或是飽和程度不同等結(jié)晶條件的改變, 亦能產(chǎn)生不同的晶型。研究表明［3］, 藥物制劑時(shí), 常選用亞穩(wěn)定型結(jié)晶。為了避免晶型轉(zhuǎn)化, 可以采用適當(dāng)措施,如：在混懸液中加入高分子材料以增加分散介質(zhì)的黏度, 從而阻滯和延緩晶型的轉(zhuǎn)變；表面活性劑吸附在晶核表面可以阻礙新晶核的生成, 延緩晶型變化。

多晶型藥物在指導(dǎo)合理安全、有效用藥上發(fā)揮著不可替代的作用。就目前來(lái)看, 對(duì)多晶型藥物的研究還有所欠缺,對(duì)于多晶型藥物的研究尚未能引起人們足夠的重視, 很多領(lǐng)域尚未涉及, 現(xiàn)在仍有很多問(wèn)題不明確。這就需要加強(qiáng)對(duì)多晶型藥物的考察研究, 開(kāi)發(fā)更為廣闊的領(lǐng)域, 在新藥研發(fā)、傳統(tǒng)藥物藥效提高上起到不可或缺的作用, 并不斷為醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展注入新的活力。

參考文獻(xiàn)

［1］ 李淑嫻, 劉登, 劉婷.多晶型藥物研發(fā)及制劑最新研究進(jìn)展.發(fā)酵科技通訊, 2012, 41(4):26-28.

［2］ 張偉國(guó), 劉昌孝.多晶型藥物的生物利用度研究概況.天津藥學(xué), 2007, 19(2):59-61.

［3］ 浦培英, 李邦柱, 陳元海, 等.法莫替丁不同晶型抗胃潰瘍作用的比較.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 1992, 8(1):56.

2014-05-04］

844000 新疆喀什地區(qū)藥品檢驗(yàn)所