趙怡雯，孫 濤，崔娟紅，楊麗云 綜述 李艷秋 審校

凝血酶原復(fù)合物的臨床應(yīng)用

趙怡雯1，孫 濤1，崔娟紅1，楊麗云2綜述 李艷秋3審校

凝血酶原復(fù)合物；IX因子濃縮物；華法林；創(chuàng)傷；血栓彈性描記法

在過去的20年中，維生素K拮抗藥(vitamin K antagonist,VKA)的臨床應(yīng)用逐漸增加，從1993年到2008年增加了300%。VKA能夠降低房顫及使用人工心臟瓣膜患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防復(fù)發(fā)性靜脈血栓的發(fā)生、治療遺傳性凝血障礙[1]。大量臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，目前常用的VKA華法林會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，每年有1%～3%應(yīng)用華法林的高危患者發(fā)生致命性出血[2]。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratios,INR)大于4將增加顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage,ICH)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。ICH發(fā)生后最初20 h內(nèi)INR持續(xù)升高將增加血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，血腫擴(kuò)大是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。

雖然目前出現(xiàn)了新的口服抗凝藥，但VKA仍然是抗凝治療的一線藥物[4]。過去，治療VKA出血的首選方法是補(bǔ)充維生素K、血液制品或重組因子，目前認(rèn)為采用凝血因子濃縮物能夠更為快速、可靠、持久地逆轉(zhuǎn)致命性出血。

治療指南推薦凝血酶原復(fù)合物(prothrombin complex concentrate,PCC)用于治療致命性出血，但未提及PCC的最佳用量和療前INR值對(duì)療效的影響[5]。PCC是由滅活的因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ和不定量的因子Ⅶ構(gòu)成的復(fù)合物。本綜述回顧了PCC應(yīng)用的相關(guān)資料，包括監(jiān)測技術(shù)、PCC對(duì)致命性出血的治療作用以及和其他治療方法的比較，并總結(jié)了目前資料中存在的缺陷。

1 華法林及逆轉(zhuǎn)療法

華法林通過拮抗維生素K環(huán)氧化物還原酶從而抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及內(nèi)源性抗凝蛋白C和蛋白S的活化，補(bǔ)充維生素K或外源性凝血因子能夠逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝作用，最常用的逆轉(zhuǎn)VKA的方法，包括新鮮冷凍血漿(fresh frozen plama,FFP)、活化的重組因子Ⅶ(rFⅦa)和PCC[6]。

1.1 FFP FFP是從血漿中分離得到的一種血液制品，包含所有的凝血因子及纖維蛋白原。多年來，臨床上一直應(yīng)用FFP治療由VKA引起的凝血障礙性出血。使用FFP的缺點(diǎn)包括：治療劑量所需的FFP體積大，可能出現(xiàn)輸血反應(yīng)，使用前需要較長時(shí)間解凍。每單位FFP大約為250 ml，需要提前1 h解凍，對(duì)INR水平已經(jīng)顯著升高的患者顯然不適用；另外，由于患者通常需要多個(gè)單位FFP，用量有時(shí)可能高達(dá)2 L[7]。

1.2 rFⅦa 重組人凝血因子Ⅶ能夠通過激活外源性凝血途徑，促進(jìn)纖維蛋白形成并降低INR水平來維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[8]。rFⅦa不僅用于逆轉(zhuǎn)VKA，還用于治療外傷、手術(shù)引起的凝血障礙、胸外科手術(shù)以及ICH。rFⅦa藥品說明書推薦用量為35～70 μg/kg，臨床研究資料中rFⅦa使用劑量為20～90 μg/kg。由于其凝血作用，rFⅦa增加了動(dòng)脈血栓(例如心肌梗死、腦梗死)風(fēng)險(xiǎn)[9,10]。

1.3 PCC 與FFP不同，PCC是凍干產(chǎn)品，無需解凍，明顯節(jié)省了使用前準(zhǔn)備時(shí)間。所有的PCC均包括凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ，含或不含凝血因子Ⅶ。根據(jù)是否含有凝血因子Ⅶ將PCC分為兩類：三因子PCC和四因子PCC。PCC中維生素K依賴的凝血因子濃度是血漿中的25倍。根據(jù)凝血因子濃度，2000 ml的FFP相當(dāng)于1例患者1次輸注的PCC劑量。為防止快速集中輸入促凝血因子引發(fā)血栓形成，PCCs中通常含有抗凝藥，例如蛋白C，蛋白S和肝素[6]。

過去，PCC僅用于治療血友病，近期，PCC的治療范圍擴(kuò)展到用來逆轉(zhuǎn)VKA引起的出血或出血傾向[11,12]。與FFP相比， PCC降低患者INR水平的作用更加強(qiáng)烈、快速、持久。因此目前認(rèn)為對(duì)于急性出血的患者，PCC與目前治療藥物相比更加經(jīng)濟(jì)、有效。隨著PCC的廣泛應(yīng)用，合理用藥成為一個(gè)亟需關(guān)注的問題。見表1。

表1 3種品牌PCC產(chǎn)品的比較[13-16]

2 監(jiān)測手段

2.1 INR 凝血狀態(tài)可以通過凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、INR、部分凝血活酶時(shí)間(partial thromboplastin,PTT)來評(píng)估。PT和INR通過外源性途徑評(píng)估凝血所需時(shí)間，PTT用于評(píng)估內(nèi)源性途徑激活的速度。目前臨床上INR已經(jīng)成為監(jiān)測抗凝和出血的一項(xiàng)重要參數(shù)。INR水平與抑制凝血因子形成的程度密切相關(guān)，但與凝血因子缺乏的逆轉(zhuǎn)的相關(guān)性卻較差[3,13,14]。

患者開始使用VKA治療時(shí)，通過INR進(jìn)行監(jiān)測，前提是假設(shè)INR達(dá)到治療水平后，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的降低。與此同時(shí)，內(nèi)源性凝血途徑也受到相應(yīng)程度的抑制。這一假設(shè)在監(jiān)測抗凝水平時(shí)是有效的，但對(duì)于出血患者止血程度的監(jiān)測缺乏有效性。補(bǔ)充外源性途經(jīng)的藥物，如rFⅦa可能對(duì)INR水平有重大影響，但不足以補(bǔ)充內(nèi)源性凝血途徑。因此，INR水平的降低可能與止血無關(guān)[3,14]。PCC = prothrombin complex concentrate.上述差異、INR逆轉(zhuǎn)的不確定性以及臨床反應(yīng)，導(dǎo)致醫(yī)師仍然不知道治療是應(yīng)側(cè)重于內(nèi)源性還是外源性途徑，或兩者兼顧。盡管存在這些缺點(diǎn)，INR因其有效性及缺乏更好的監(jiān)測參數(shù)，目前仍是主要監(jiān)測參數(shù)[14,15]。

2.2 血栓彈力圖 標(biāo)準(zhǔn)凝血模型比簡單的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)復(fù)雜?；趯?shí)時(shí)功能的監(jiān)測技術(shù)，如血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)對(duì)危重出血患者非常有用。TEG對(duì)血液凝固進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，而不用依靠間接標(biāo)志物(如INR)。TEG監(jiān)測器顯示的具體參數(shù)是基于凝血形成率和形成程度，提供患者特異性凝血?jiǎng)恿W(xué)指標(biāo)(表2)。

3 PCC治療華法林所致出血的最新認(rèn)識(shí)

3.1 三因子PCC 與四因子PCC 三因子PCC已在美國上市;四因子PCC已進(jìn)入美國以外的市場，如歐洲國家，但目前在這些國家仍處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。與含有凝血因子Ⅶ的四因子PCC相比，三因子PCC存在明顯不足。雖然沒有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)比較這兩種PCC產(chǎn)品，但大量文獻(xiàn)指出：與四因子PCC相比，三因子PCC降低INR的效果較差,但尚未證實(shí)其止血功能差。

Imberti等[17]對(duì)46例ICH患者進(jìn)行了三因子PCC促凝療效的評(píng)估。給藥30 min內(nèi)75%的患者INR下降到1.5以下，其中96%患者INR的降低保持了96 h。分層分析表明，INR下降到1.5以下的概率在INR為2～3.9的37例患者中為89%，在INR為4～6的6例患者中為33%，在INR>6的3例患者中為0%。這一數(shù)據(jù)表明隨著INR的升高，患者對(duì)三因子PCC產(chǎn)生耐受[17]。

表2 血栓彈力圖參數(shù)：臨床相關(guān)的出血患者[16]

Holland等[18]的一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)，評(píng)估了使用三因子PCC糾正華法林過量治療導(dǎo)致的INR超出正常值范圍的情況，糾正目標(biāo)是INR<3。在治療之前，PCC組平均INR為9，F(xiàn)FP組平均INR為9.4。給予PCC后，55%的患者的INR<3(平均INR4.6)，給予FFP組后，62%的患者INR<3(平均INR2.3)。兩者之間明顯的差異引發(fā)了爭議。

在文獻(xiàn)[17,18]的研究中，治療前INR值差異顯著，分別為3.5和9。這點(diǎn)差異很重要，因?yàn)榕c其他凝血因子不同，凝血因子Ⅶ只需要正常濃度的10%～15%即可保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。對(duì)于Ⅶ因子濃度<15%的患者，他們需要補(bǔ)充足夠的凝血因子Ⅶ以逆轉(zhuǎn)相關(guān)的凝血功能障礙。因此，如何確定緊急出血患者的因子Ⅶ濃度<15%成為一個(gè)問題。因?yàn)镮NR準(zhǔn)確反映了外源性凝血途徑的功能，故總體來講，INR大致為4～5即表示凝血因子Ⅶ已減少到正常濃度的15%以下[19,20]。因此，治療前INR>4的患者，如采用三因子PCC治療則需要補(bǔ)充含因子Ⅶ的產(chǎn)品。Baggs等[4]發(fā)表的一項(xiàng)研究進(jìn)一步支持了以上的結(jié)論。此項(xiàng)研究依據(jù)INRs對(duì)患者進(jìn)行了分層分析，評(píng)價(jià)他們對(duì)三因子PCC的反應(yīng)。多數(shù)患者由于出血性并發(fā)癥需要緊急搶救。在三因子PCC治療效果欠佳的組中，患者平均INR值明顯較高(3.5vs2.5，P=0.01)。INR>4的患者僅11%有效，治療有效率明顯小于INR為2～2.9的患者(72%，P=0.01)，和INR為3～3.9的患者(58%，P=0.03)。對(duì)以上調(diào)查結(jié)果進(jìn)行多元邏輯回歸分析表明，治療前INR的高低是INR能否逆轉(zhuǎn)的一個(gè)重要因素[4]。

荷蘭的研究提供了更多有用的數(shù)據(jù)，對(duì)患者治療前后因子水平進(jìn)行了監(jiān)測，如果患者接受三因子PCC治療未能達(dá)到終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，將給他們補(bǔ)充FFP[18]。研究表明，與PCC或FFP單獨(dú)使用相比， FFP和三因子PCC結(jié)合使用能顯著提高達(dá)到目標(biāo)INR的比率。補(bǔ)充三因子PCC后，因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅸ和Ⅹ水平顯著增加，然而，Ⅶ因子水平?jīng)]有改變。低濃度的因子Ⅶ(2%～5%)最有可能解釋INR對(duì)三因子藥物無反應(yīng)的原因。補(bǔ)充FFP后患者Ⅶ因子濃度提高到24%，超過15%的閾值。通過提高因子Ⅶ濃度，在校正因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ濃度的差異后，93%的患者實(shí)現(xiàn)INR逆轉(zhuǎn)的目標(biāo)。補(bǔ)充前后似乎沒有差異，INR值的差異歸因Ⅶ因子的存在。這項(xiàng)研究提供了兩個(gè)重要結(jié)果：為患者(尤其是INR值明顯升高的患者)補(bǔ)充三因子PCC的同時(shí)平均需要兩個(gè)單位的FFP提供了基礎(chǔ)；這種獲益最有可能是由于補(bǔ)充了因子Ⅶ的理論得到了支持[18]。

FFP包含凝血因子以外的其他血漿成分，增效的原因可能源于不同的機(jī)制，如因子Ⅷ、Ⅷ，von Willebrand因子，或纖維蛋白原的補(bǔ)充。Lankiewicz等[21]評(píng)估了在四因子PCC基礎(chǔ)上補(bǔ)充FFP用于治療活動(dòng)性出血或突發(fā)逆轉(zhuǎn)。這項(xiàng)研究包括58例患者，這些患者平均INR為11.7，單獨(dú)接受四因子PCC或與FFP聯(lián)合治療。結(jié)果表明INR有類似的降低。與單獨(dú)使用FFP或聯(lián)合PCC相比，四因子PCC可能更完全、更快速的逆轉(zhuǎn)INR[3]。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持因子Ⅶ缺乏理論和在PCC治療中INR的響應(yīng)。

基于有限的研究，高成本、不良反應(yīng)，特別是血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，暫不支持將rFⅦa作為三因子PCC補(bǔ)充Ⅶ因子的潛在來源這種猜想[22]。

總之，四因子與三因子PCC的主要區(qū)別是因子Ⅶ的存在。雖然目前INR未必是抗凝逆轉(zhuǎn)最好的替代指標(biāo)，但卻是最有效的參數(shù)。INR>4的患者可能對(duì)三因子制劑的反應(yīng)急劇降低。因此，口服抗凝藥使得INR>4的患者覺察到因子Ⅶ缺乏需要緊急治療時(shí)，應(yīng)考慮補(bǔ)充1～2單位FFP。

3.2 PCC給藥劑量 PCC治療危重出血患者最有效的給藥方案目前仍未可知。多種因素使得找到單一有效劑量范圍變得復(fù)雜化。雖然最初用于治療血友病的推薦劑量為25～50 U/kg，但這個(gè)劑量對(duì)于VKA治療的患者可能是過量的，因?yàn)樗麄円膊皇峭耆狈δ蜃?。研究表明，低? U/kg的劑量已經(jīng)足以逆轉(zhuǎn)出血，且INR值升高與需要增加三因子PCC劑量之間可能存在相關(guān)性[4,23]。然而，在研究中即使患者INR值顯著升高，所給予的最大劑量仍低于血友病中使用的最大劑量50 U/kg[24]。目前，澳大利亞的共識(shí)指南仍建議使用25～50 U/kg PCC用于逆轉(zhuǎn)口服抗凝藥[25]。盡管美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦只有急性出血患者使用PCC，他們并沒有推薦給藥方案[5]。盡管存在這些問題，根據(jù)INR和患者體重確定給藥劑量以降低INR似乎才是最有效的。

Van Aart等[24]運(yùn)用了根據(jù)因子濃度確定的給藥方案，然后根據(jù)患者體重、實(shí)際INR和目標(biāo)INR調(diào)整了給藥劑量?；颊唠S機(jī)接受固定的劑量為500 U或個(gè)體化給藥劑量的四因子PCC。這些患者需要逆轉(zhuǎn)超范圍的INR，其中大量出血或緊急手術(shù)的需要逆轉(zhuǎn)至INR<1.5；需輕微干預(yù)或輕微出血的患者目標(biāo)INR<2.1。固定劑量平均約7 U/kg(5～11 U/kg)，個(gè)體化給藥者劑量為15 U/kg至35 U/kg。89%接受個(gè)體化劑量的患者達(dá)到了目標(biāo)INR，而固定劑量者僅43%達(dá)到了目標(biāo)INR(P <0.001)，這種差異在給藥后5 h仍然存在。根據(jù)初始INR水平對(duì)患者進(jìn)行分層分析，INR> 4.5的患者固定劑量治療明顯比個(gè)體化劑量療效差(達(dá)到目標(biāo)INR的比例分別為18.8%和77%)[24]。

與Van Aart研究不同，Yasaka和他的同事[23,24]比較了出血或需要進(jìn)行侵入性手術(shù)患者所需四因子PCC標(biāo)準(zhǔn)化劑量，這些患者的中位INR為2.5。研究發(fā)現(xiàn)500 U(6～18 U/kg)和高達(dá)1500 U(25～26.8 U/kg)的標(biāo)準(zhǔn)化劑量的逆轉(zhuǎn)程度沒有差別；唯一的重大發(fā)現(xiàn)是：接受較低劑量(200 U，2.6～5.3 U/kg)的患者逆轉(zhuǎn)成功率低，這表明低劑量可能很難逆轉(zhuǎn)成功。但只有6例患者被隨機(jī)分到高劑量組(最接近目前推薦的劑量)，數(shù)量較少不足以顯示出療效差異，因?yàn)樵撗芯咳毕輫?yán)重，無法得出500 U和1500 U效果相似的結(jié)論，但是支持假設(shè)，即<25 U/kg的劑量對(duì)于INR輕度升高者有效[23]。

現(xiàn)有文獻(xiàn)一致認(rèn)為，應(yīng)該根據(jù)患者的體重及現(xiàn)有INR水平進(jìn)行個(gè)體化給藥。雖然給藥劑量還有待規(guī)范，推薦劑量之間也有很大差別，但是目前認(rèn)為根據(jù)體重計(jì)算給藥劑量可能是最合理的。研究機(jī)構(gòu)可以參考Van Aart的研究，根據(jù)現(xiàn)有INR水平和患者體重進(jìn)行給藥劑量標(biāo)準(zhǔn)化，但必須強(qiáng)調(diào)的是該研究確定劑量指導(dǎo)方針是針對(duì)四因子PCC建立的，因此如果是三因子PCC可能需要高劑量或補(bǔ)充FFP[24]。在沒有推薦給藥劑量的中心，對(duì)于臨床相關(guān)出血或INR輕微升高(1.5～3.5)的患者，推薦劑量為25 U/kg；INR 3.5～5者給予25～50 U/kg。Holland等[13]的研究表明INR>5的患者可能需要50 U/kg的劑量，一次性給藥或分兩次給藥，并補(bǔ)充FFP，但有較高的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。目前正在進(jìn)行預(yù)防治療中血栓形成的Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能會(huì)降低推薦給藥量至最低閾值(20 U/kg)以下，與Van Aart的研究中闡明的推薦給藥劑量相似[24]。

4 目前對(duì)PCC治療出血性休克的最新認(rèn)識(shí)

PCC也用于外傷性出血的研究，對(duì)它的使用仍存在爭議，因?yàn)槠鋬?yōu)點(diǎn)有可能成為缺陷。動(dòng)物模型顯示PCC 比rFⅦa止血時(shí)間更短(94 min vs. 35 min)，凝血酶生成更多[26]。另外對(duì)照組動(dòng)物模型顯示，與FFP相比，PCC能更好地糾正PT，止血時(shí)間更短，更能有效地止血[27]。一個(gè)多中心回顧性臨床試驗(yàn)對(duì)FFP或TEG引導(dǎo)的四因子PCC結(jié)合纖維蛋白原的止血效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，闡明了PCC和纖維蛋白原結(jié)合使用能夠降低同種異體血產(chǎn)品的需求(表3)[28]。盡管這種治療方法血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)指標(biāo)很差，但住院時(shí)間明顯縮短。

表3 FFP 與PCC+TEG治療創(chuàng)傷患者結(jié)果

雖有上述結(jié)果，仍必須指出PCC的缺點(diǎn)。PCC通常因體積小而優(yōu)越于FFP，然而對(duì)于創(chuàng)傷人群可能是有害的，因?yàn)榻?jīng)常出現(xiàn)用量不足，患者通常表現(xiàn)為一種高纖溶狀態(tài)和低纖原血癥，這可能會(huì)導(dǎo)致出血。與FFP不同，PCC中不含纖維蛋白原，因此PCC給藥前需要補(bǔ)充纖維蛋白原(表4)。在創(chuàng)傷中心由于由于解凍和交叉配血導(dǎo)致FFP不能及時(shí)使用的情況減少了，因?yàn)樗麄兪褂昧祟A(yù)融儲(chǔ)存和基于無線電波的解凍技術(shù)。這些措施使得PCC相對(duì)于FFP的優(yōu)勢不復(fù)存在。由于缺少抗凝血酶，外傷患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于VKA引起出血的患者，因此，盡管最佳給藥方案待定，但這些外傷患者可能僅需要很小的劑量。目前臨床數(shù)據(jù)支持FFP用于創(chuàng)傷患者，并能夠降低死亡率。外傷患者使用PCC未見報(bào)道[29,30]。

表4 使用FFP和PCC治療創(chuàng)傷前后凝血因子濃度和纖維蛋白原水平的比較

綜上所述，PCC已經(jīng)被確定為一種潛在的用于危重出血患者的治療藥物，但在應(yīng)用前應(yīng)將患者差異性、產(chǎn)品有效性以及當(dāng)前化驗(yàn)結(jié)果等因素考慮在內(nèi)。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)大部分是從VKA引發(fā)的出血，特別是ICH得出的，結(jié)果顯示PCC能夠顯著快速降低INR，作為醫(yī)師，必須清楚三因子和四因子PCC產(chǎn)品的差別、可能出現(xiàn)的療效并了解目前進(jìn)展、必須知道應(yīng)該如何處理出血患者，包括給藥劑量、是否需要補(bǔ)充適量因子Ⅶ。目前，在沒有更多數(shù)據(jù)支持的情況下僅推薦PCC用于治療難治性出血，而不作為外傷出血患者的一線治療。

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(2014-03-12收稿 2014-06-20修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

趙怡雯，本科學(xué)歷，主管技師，E-mail:zhaoyiwen138@sina.com

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楊麗云，E-mail:yangliyun30@163.com

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