吳雅芳，吳 榮，郭擁軍 (廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，廈門市心血管病研究所，福建 廈門 361003)

心力衰竭 (congestive heart failure,CHF)是臨床常見問(wèn)題，其患病率高、住院率高，病死率高[1,2]，是大多數(shù)心血管疾病的最終“歸宿”。心力衰竭經(jīng)適當(dāng)病因治療和常規(guī)處理(休息、限鹽，應(yīng)用利尿藥、洋地黃、ACEI等)常能改善癥狀，若心衰癥狀和體征在常規(guī)心衰治療下仍無(wú)變化或呈進(jìn)行性加重時(shí)，稱難治性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)，多存在持續(xù)惡化的低心輸出。左西孟旦是ESC2012急慢性心力衰竭診療指南和ACC/AHA2009 成人心力衰竭診斷與治療指南和我國(guó)2010急性心力衰竭診斷和治療指南等多個(gè)指南推薦的一種新型正性肌力藥物，適用于低心輸出量的心力衰竭患者。本研究通過(guò)觀察難治性心力衰竭患者應(yīng)用左西孟旦后癥狀、血流動(dòng)力學(xué)、BNP等指標(biāo)的變化，評(píng)價(jià)并比較左西孟旦負(fù)荷與非負(fù)荷給藥的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 遵循隨機(jī)、開放、對(duì)照的原則, 選取2011年6月至2012年6月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的難治性心力衰竭患者40例，其中男22例, 女18例，平均年齡(67.13±5.68)歲，其中缺血性心肌病19例, 擴(kuò)張性心肌病21例。隨機(jī)分為兩組：負(fù)荷組(n= 20)，男、女各10例，平均年齡(66.55±5.55)歲。非負(fù)荷組(n=20), 男12例、女8例，平均年齡(67.7±5.90)歲。

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)明確的左心室收縮功能不全；符合紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；超聲心動(dòng)圖證實(shí)LVEF<40%；采用常規(guī)治療 (如休息、洋地黃、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑等) 效果不佳者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)左西孟旦或其他輔料過(guò)敏者；顯著影響心室充盈和(或)射血功能的機(jī)械性阻塞性疾?。粐?yán)重的低血壓和心動(dòng)過(guò)速患者收縮壓持續(xù)<85 mmHg 或心率持續(xù)>130 次/min；嚴(yán)重肝、腎功能不全，血肌酐>450 μmol/L或透析；有嚴(yán)重心律失常，如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速病史的患者；有癥狀的原發(fā)性肺部疾病，需長(zhǎng)期行茶堿、皮質(zhì)激素治療；妊娠、哺乳期婦女。

1.2藥品 左西孟旦注射液(齊魯制藥有限公司)，規(guī)格5 ml，12.5 mg。

1.3給藥方法 兩組均在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用左西孟旦。負(fù)荷組: 負(fù)荷劑量6～12 μg/kg，負(fù)荷給藥時(shí)間>10 min，之后持續(xù)靜脈輸注0.1 μg/(kg·min)；非負(fù)荷組: 8.7 μg/min勻速輸入，維持24 h，即左西孟旦12.5 mg/d勻速輸入。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1 用藥前 ①采集所有患者的年齡、性別、體重、心功能分級(jí)、心力衰竭的原發(fā)疾病、呼吸困難程度、全身臨床狀況、射血分?jǐn)?shù)、心律失常情況、體溫、脈搏、心率、心律、呼吸、血壓、心電圖、BNP、肝腎功能等基線特征。應(yīng)用美國(guó)BIOSITE公司的Triage BNP快速診斷儀測(cè)定腦鈉肽(BNP)水平。應(yīng)用ACUSON Sequoia 512彩色血流多普勒超聲診斷儀，二維雙平面法測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(EF)。②呼吸困難程度評(píng)分：平臥位1分；夜間陣發(fā)性呼吸困難2分；半臥位3分；端坐呼吸4分。③全身臨床狀況評(píng)估：伴有以下特征：肺部啰音、頸靜脈怒張、肝腫大、水腫和乏力各1分。

1.4.2 用藥后 ①分別在給藥后的0.5、6、24、72 h評(píng)估患者的呼吸困難程度、全身臨床狀況、脈搏、心率、心律、血壓等。②在給藥后的24 h和72 h查BNP、肝腎功能；在給藥后的72 h測(cè)EF。③不良事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1基本資料 共有40例患者入選并納入實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，負(fù)荷組、非負(fù)荷組各20例，兩組基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組難治性心力衰竭患者基線特征比較(n=20)

2.2療效分析

2.2.1兩組用藥前、后呼吸困難程度及全身狀況評(píng)估比較 左西孟旦負(fù)荷組和非負(fù)荷組用藥后呼吸困難程度和全身狀況與用藥前比較均明顯改善(P<0.05)。用藥后30 min負(fù)荷組的呼吸困難評(píng)分為(2.45±0.60)，非負(fù)荷組的呼吸困難評(píng)分為(2.75±0.55)，負(fù)荷組的好轉(zhuǎn)程度更優(yōu)(P=0.01)，給藥6、24、72 h后的兩組呼吸困難好轉(zhuǎn)程度無(wú)明顯差異，見圖1。兩組全身狀況改善程度無(wú)明顯差異(P>0.05)。

圖1 兩組心力衰竭患者呼吸困難評(píng)分比較

2.2.2兩組血流動(dòng)力學(xué)比較 兩組用藥過(guò)程中心率均無(wú)明顯變化。負(fù)荷組用藥30 min后收縮壓及舒張壓均低于非負(fù)荷組，分別為(120.60±12.31) mmHg和(130.90±19.12) mmHg, (68.00±5.73) mmHg和(74.20±8.36) mmHg,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P=0.04和0.01)，見圖2。

圖2 兩組心力衰竭患者血壓比較

2.2.3兩組BNP水平的比較 給藥后兩組BNP水平均較用藥前改善，兩組BNP降低程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2.4兩組EF水平的比較 用藥后兩組EF水平均較用藥前改善，負(fù)荷組為(34.75±5.51)%，非負(fù)荷組為(35.20±3.72)%，但兩組的EF改善程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3安全性分析 用藥前后兩組患者的肝、腎功能及電解質(zhì)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。負(fù)荷組有1例低血壓，血壓降至80/50 mmHg，無(wú)休克表現(xiàn)，給予補(bǔ)液0.5 h后血壓恢復(fù)正常；1例頭痛，1例陣發(fā)房顫。非負(fù)荷組有2例頭痛。以上患者頭痛程度輕、可耐受。陣發(fā)房顫持續(xù)約10 min自行轉(zhuǎn)為竇性心律。兩組均未發(fā)生皮疹、低鉀血癥、室性心律失常等其他不良反應(yīng)。

3 討論

心力衰竭作為心血管事件鏈的下游是治療心血管疾病的最后“戰(zhàn)場(chǎng)”。近年來(lái), 雖然心力衰竭的治療取得顯著進(jìn)步, 但心力衰竭的年病死率仍高達(dá)10%[3]，患心力衰竭后5年內(nèi)病死率為50%[4]。正性肌力藥物適用于低心輸出量的心力衰竭患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器的血流供應(yīng)。但傳統(tǒng)的正性肌力藥物會(huì)增加心肌耗氧量及誘發(fā)心律失常，缺乏降低遠(yuǎn)期病死率的證據(jù)，有些藥物長(zhǎng)期應(yīng)用甚至?xí)黾硬∷缆蔥5，6]。

左西孟旦是一種新型正性肌力藥物。以Ca2+濃度依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合而產(chǎn)生正性肌力作用，增強(qiáng)心肌收縮力，但并不影響心室舒張；同時(shí)能激活血管平滑肌的ATP 敏感的K+通道開放，發(fā)揮舒張血管的作用；不引起心肌Ca2+超載和耗氧量增加，不增加心率，不易導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常。此外，左西孟旦還具有抗炎、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗氧化、促進(jìn)NO合成、調(diào)節(jié)免疫、抗細(xì)胞凋亡等作用，有助于改善心力衰竭患者的預(yù)后[7，8]。

患者對(duì)左西孟旦的耐受良好，不良反應(yīng)較少見，主要與其擴(kuò)血管作用相關(guān)，最常見的不良反應(yīng)為頭痛(8.7%)和低血壓(6.5%)。研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦負(fù)荷組早期更易出現(xiàn)血壓下降，可能與左西孟旦的給藥方式尤其是負(fù)荷劑量有關(guān)[9]。本研究通過(guò)觀察負(fù)荷、非負(fù)荷劑量給藥方式的臨床療效比較，探討左西孟旦非負(fù)荷給藥方式的療效和可行性。用藥前兩組患者基本情況、呼吸困難程度、BNP、EF值無(wú)顯著差異。用藥后兩組呼吸困難程度、全身臨床狀況均明顯改善，對(duì)肝、腎功能無(wú)明顯影響。負(fù)荷組用藥后30 min的呼吸困難好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于非負(fù)荷組，用藥后30 min的收縮壓及舒張壓均低于非負(fù)荷組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組治療后BNP均明顯下降，EF值均升高，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示左西孟旦可明顯改善難治性心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和臨床癥狀。雖然負(fù)荷給藥能快速達(dá)到血藥濃度，能較快產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)并改善心力衰竭，但同時(shí)可能導(dǎo)致低血壓等不良反應(yīng)。目前一般認(rèn)為，左西孟旦通常的給藥方式負(fù)荷劑量6～12 μg/kg，負(fù)荷給藥時(shí)間>10 min，之后持續(xù)靜脈輸注0.1 μg/(kg·min)。對(duì)于同時(shí)應(yīng)用血管擴(kuò)張劑或和正性肌力藥物的患者推薦負(fù)荷劑量6 μg/kg；對(duì)于收縮壓<100 mmHg 的患者，不需要負(fù)荷劑量，可直接用維持劑量，以防止發(fā)生低血壓[5-10]。左西孟旦勻速非負(fù)荷給藥方式治療難治性心力衰竭安全、有效、方便。

左西孟旦作為第一個(gè)被上述“指南”推薦的Ca2+增敏劑，其療效及安全性已獲得眾多臨床研究證實(shí)[11，12]。在澳大利亞和新西蘭其獲準(zhǔn)用于對(duì)急性頑固性心力衰竭患者的治療。在歐美國(guó)家已應(yīng)用10多年，被列入2005、2008年及2012《歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)急性心力衰竭診療指南》，推薦用于收縮功能不全所致的無(wú)嚴(yán)重低血壓的癥狀性低心輸出量

心力衰竭患者(Ⅱa級(jí)建議，B級(jí)證據(jù))。2010年3月發(fā)布的中國(guó)《急性心力衰竭診斷和治療指南》 指出：“急性心力衰竭患者使用左西孟旦，可明顯增加心輸出量和搏出量，降低肺動(dòng)脈楔壓、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加病死率”[5]。左西孟旦為治療心力衰竭的一個(gè)重要選擇，但其遠(yuǎn)期療效有待深入研究和不斷完善。

【參考文獻(xiàn)】

[1] McMurray JJ, Pfeffer MA. Heart failure[J].Lancet,2005,365: 1877-1889.

[2] Braunwald．Braunwald’s heart disease[M〗. 9th ed,USA:Saunders,2011:459-651.

[3] Allen LA, O'Connor CM. Management of acute decompensated heart failure[J].CMAJ,2007, 176(6): 797-805.

[4] Kapoor JR, Perazella MA.Diagnostic and therapeutic approach to acute decompensated heart failure[J].Am J Med, 2007, 120(2):121-127.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管雜志編輯委員會(huì).急性心力衰竭診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2010，38(3)：195-208.

[6] 元 鵬 張朝香.ACC/AHA2009 成人心力衰竭診斷與治療最新指南簡(jiǎn)介(二)[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2010，12(5)：403-406.

[7] Grossini E, Molinari C, Caimmi PP，etal.Levosimendan induces NO production through p38 MAPK，ERK and Akt in porcine coronary endothelial cells：role for mitochondrialK(ATP)channel[J].Br J Pharmacol, 2009,156(2):250-261.

[8] Toller WG, Stranz C. Levosimendan, a new inotropic and vasodilator agent[J].Anesthesiology, 2006, 104( 10) : 556- 569.

[9] Alexandre M, Markku S. N, Milton P,etal. Levosimendanvsdobutamine for patients with acute decompensated heart failure the SURVIVE randomized trial[J].JAMA, 2007, 297 (17):1883-1891.

[10] McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD,etal. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012[J].Eur J Heart Fail, 2012,14(8):803-869.

[11] Follath F.N treatments for decompensated heart failure: focus on levosimendan drug[J].Des Devel Ther，2009,3: 73-78.

[12] Silva-Cardoso J,Ferreira J,Oliveira-Soares A,etal.Effectiveness and safety of levosimendan in clinical practice[J].Rev Port Cardiol, 2009,28 ( 2 ):143-154.