不同時間給予氟比洛芬酯對結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)患者術(shù)后炎性反應(yīng)的影響

張瑞芹，林雪，常潘，李迪，劉明遠(yuǎn)，潘紅，王微娜

論著·臨床

不同時間給予氟比洛芬酯對結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)患者術(shù)后炎性反應(yīng)的影響

張瑞芹，林雪，常潘，李迪，劉明遠(yuǎn)，潘紅，王微娜

目的探討不同時間給予氟比洛芬酯(FA)注射液對結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)患者術(shù)后血漿炎性因子表達(dá)的影響。方法選擇擇期結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)患者40例，隨機分為2組，每組20例。 A組：手術(shù)開皮前30 min給予FA 100 mg；B組：手術(shù)開皮后30 min給予FA 100 mg。術(shù)后均行舒芬太尼(SF)靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)。比較2組術(shù)前及術(shù)后6 h、24 h血漿白介素-2(IL-2)、白介素- 6( IL- 6)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、巨噬細(xì)胞—集落刺激因子(M-CSF)的濃度。結(jié)果與治療前比較，2組術(shù)后6 h、24 h IL-2水平均降低，而IL-6和IL-10水平均升高(P<0.01)；與B組比較,A組術(shù)后6 h、24 h時IL-2升高， IL-6降低(P均<0.05)；與B組比較，A組術(shù)后6 h IL-10水平升高(P<0.05)。2組患者各時間點TNF-α和M-CSF水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P﹥0.05)。結(jié)論手術(shù)前靜脈注射FA 100 mg鎮(zhèn)痛，同時復(fù)合SF靜脈自控鎮(zhèn)痛，可降低結(jié)直腸腫瘤切除患者術(shù)后促炎因子的表達(dá)，同時提高抗炎因子水平，并促進(jìn)患者術(shù)后免疫功能的恢復(fù)。

氟比洛芬酯；腫瘤切除術(shù)，結(jié)直腸；超前鎮(zhèn)痛；炎性因子

氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil, FA)注射液是非甾體抗炎藥中非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，通過抑制前列腺素合成發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。該藥應(yīng)用脂微球載體專利技術(shù)將氟比洛芬(flurbiprofen, FP)制成酯類靜脈注射液, 使其可以選擇性地聚集在手術(shù)切口、腫瘤部位和血管損傷處, 從而改變藥物在體內(nèi)的分布, 具有靶向治療作用[1]?，F(xiàn)探討FA超前鎮(zhèn)痛如何調(diào)控圍術(shù)期炎性因子的表達(dá)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇擬行結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)患者40例, ASA I或II級,隨機分為A、B組，各20例。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前24 h接受阿片類藥物、非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)或已知鎮(zhèn)痛藥患者；(2)對阿片類藥物和NSAIDs過敏者；(3)對NSAIDs禁忌患者，如消化道潰瘍、凝血功能障礙、腎功能不全、心力衰竭或心肌缺血性疾?。?4)術(shù)前血紅蛋白<100 g/L與圍術(shù)期輸血。所有手術(shù)和麻醉均由同一組外科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師完成?；颊咴谛g(shù)前均進(jìn)行了Beck抑郁自評，并熟悉VAS評分標(biāo)準(zhǔn)，了解患者靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)的使用方法。所有患者術(shù)前禁食時間相同?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 治療方法 患者入手術(shù)室后建立靜脈通路，監(jiān)測ECG、BP (MAP)、SpO2和PETCO2,采用德國PHILIPS Intellivue MP80/90監(jiān)護(hù)儀。

1.2.1 麻醉誘導(dǎo)： 咪噠唑侖0.05 mg/kg、利多卡因1.0～1.5 mg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、舒芬太尼0. 3 μg/kg、羅庫溴銨 0.6 mg/kg依次靜脈注射，誘導(dǎo)后行氣管內(nèi)插管。

1.2.2 麻醉維持： 靜脈持續(xù)泵入瑞芬太尼(RF)8～10 μg·kg-1·h-1，復(fù)合吸入七氟烷呼氣末肺泡濃度達(dá)0.7～0.9最低肺泡有效濃度，按血流動力學(xué)指標(biāo)應(yīng)用七氟烷和RF調(diào)整麻醉深度。

1.2.3 術(shù)中液體管理： 術(shù)中靜脈輸注復(fù)方乳酸林格液和羥乙基淀粉，晶膠比例約2∶1,速率約6～8 mg·kg-1·h-1。當(dāng)血壓低于90 mm Hg時加快輸液速度并靜脈給予麻黃堿6 mg。所有患者術(shù)畢清醒后護(hù)送入麻醉恢復(fù)室觀察。

1.2.4 FA的應(yīng)用： A組于手術(shù)開皮前30 min靜脈注射FA(50 mg/5 ml,北京泰德制藥有限公司)100 mg，開皮后30 min靜脈給予脂肪乳注射液10 ml；B組于手術(shù)開皮前30 min靜脈給予脂肪乳注射液10 ml作為平衡對照，手術(shù)開皮后30 min給予FA 100 mg。

1.2.5 鎮(zhèn)痛方法: 手術(shù)即將關(guān)閉腹膜時，2組患者均行舒芬太尼0.04 μg·kg-1·h-1(250 μg/5 ml,宜昌人福藥業(yè)有限公司)靜脈自控鎮(zhèn)痛，背景劑量2 ml/h,按壓劑量2 ml/次, 負(fù)荷量2 ml, 鎖定時間15 min。

1.3 觀測指標(biāo) 分別于術(shù)前及術(shù)后6 h、24 h抽取外周靜脈血3 ml，注入抗凝管中，以3 000 r/min離心15 min，取上層血漿于-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定3個時間點血漿IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α及巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)濃度。

2 結(jié) 果

A組有2例患者退出本研究：1例因在術(shù)后5.5 h拒絕繼續(xù)使用阿片類藥物，另1例因術(shù)后8 h VAS評分>6分，追加其他鎮(zhèn)痛藥物。共38例患者完成本研究。

2.1 臨床資料和術(shù)中情況比較 2組患者性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量、Beck評分、手術(shù)時間、切口長度、手術(shù)方式、術(shù)中失血量、補液量及RF總用量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料和術(shù)中情況的比較

2.2 炎性因子比較 與術(shù)前比較，2組術(shù)后6 h、24 h IL-2水平降低，而IL-6和IL-10均升高；與B組比較,A組術(shù)后6 h、24 h時IL-2較高， IL-6較低(P均<0.05)。術(shù)后6 h,A組IL-10水平高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者各時間點TNF-α和M-CSF水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P﹥0.05)。見表2。

表2 2組患者各時間點的炎性因子水平比較

注：與術(shù)前比較，aP<0.01；與B組同時點比較，bP<0.05

3 討 論

結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)所導(dǎo)致的組織損傷一方面可以使患者在圍術(shù)期產(chǎn)生傷害性疼痛感受，另一方面又與術(shù)后血漿炎性因子水平的增加密切相關(guān)[2]。這種疼痛和炎性因子之間的反饋級聯(lián)方式導(dǎo)致全身應(yīng)激反應(yīng)和促炎因子的表達(dá)[3，4]。抑制相對升高的炎性反應(yīng)可以減少由手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的免疫抑制，并促進(jìn)免疫功能恢復(fù)。因此，圍術(shù)期麻醉管理的目標(biāo)是運用多模式鎮(zhèn)痛最大限度地降低結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)患者圍術(shù)期傷害性感受和炎性反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明，圍術(shù)期應(yīng)用阿片類藥物聯(lián)合非甾體抗炎藥的多模式鎮(zhèn)痛，可以明顯減輕結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，并促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)[5]。

氟比洛芬酯是一個非選擇性環(huán)氧合酶(COX)抑制劑，由乳化脂微球組成，對炎性組織具有高親和力。有關(guān)FA的超前鎮(zhèn)痛理念一直在臨床熱議。有學(xué)者認(rèn)為由外科手術(shù)引起的中樞敏感化有2個階段，分別是切口期和炎性(對受損組織的反應(yīng))期。這提示炎性損傷在術(shù)后疼痛中起到主導(dǎo)作用，超前鎮(zhèn)痛的保護(hù)性治療措施應(yīng)涵蓋手術(shù)后的炎性期，否則，超前鎮(zhèn)痛將是無效的，如在大鼠足切口模型實驗中就驗證了這一點[6]。

作為重要的免疫調(diào)節(jié)因子，血漿IL-2濃度直接反映機體的免疫功能狀態(tài)；同時也發(fā)揮著調(diào)控腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的作用，影響腫瘤細(xì)胞的生存和生長。針對結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)，由于術(shù)中對腫瘤組織的分離、牽拉，會引起腫瘤細(xì)胞脫落。在免疫功能降低的情況下，可能會出現(xiàn)殘存腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。因此有效抑制術(shù)后IL-2水平的降低對腫瘤患者的預(yù)后尤為重要[7]。

本研究結(jié)果顯示：與術(shù)前比較，2組患者術(shù)后IL-2水平都出現(xiàn)下降，說明手術(shù)抑制了術(shù)后早期機體的免疫功能。但A組術(shù)后6 h、24h時血漿IL-2水平較B組高，說明在手術(shù)切皮前30 min靜脈給予FA相比在切皮后30 min再靜脈給予抑制了免疫功能的進(jìn)一步降低，具有一定程度的免疫保護(hù)作用。其機制可能是FA超前鎮(zhèn)痛發(fā)揮了顯著的鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)而降低了疼痛對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的影響，也可能是FA超前鎮(zhèn)痛減少了舒芬太尼消耗量，從而減少了舒芬太尼作為阿片類藥物的免疫抑制作用。

IL-6是主要的促炎性因子，與手術(shù)的嚴(yán)重程度和組織損傷大小密切相關(guān)，在組織損傷后2～4 h產(chǎn)生，在術(shù)后6 h達(dá)峰值，然后逐漸下降[8]。有文獻(xiàn)報道，IL-6誘導(dǎo)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性，導(dǎo)致痛覺過敏[9]。而IL-10是抑制性免疫調(diào)節(jié)因子，有拮抗促炎性因子的作用。研究表明，血漿IL-10增加是機體調(diào)控圍手術(shù)期炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)的一種有益保護(hù)措施[10]。本研究結(jié)果表明，2組患者術(shù)后6 h IL-6增加達(dá)峰值，在24 h稍有下降，但均顯著高于術(shù)前水平，這與上述文獻(xiàn)結(jié)果相符。FA超前鎮(zhèn)痛的A組在術(shù)后6及24 h IL-6水平均低于B組，可見，F(xiàn)A超前鎮(zhèn)痛可以有效抑制術(shù)后炎性因子IL-6的表達(dá)。與此同時，IL-10水平在2組手術(shù)后6 h時呈現(xiàn)高值，這與IL-6水平的增加相一致。A組術(shù)后6 h IL-10水平高于B組，這一結(jié)果說明FA超前鎮(zhèn)痛抑制炎性反應(yīng)能力強，可以較好地調(diào)節(jié)結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)患者術(shù)后6 h時由于創(chuàng)傷和疼痛導(dǎo)致的機體促炎和抗炎反應(yīng)。

TNF-α誘導(dǎo)的機械痛覺過敏是由伴發(fā)的內(nèi)源性釋放類花生酸類物質(zhì)和擬交感神經(jīng)介質(zhì)而致。本研究中血漿TNF-α水平并沒有隨著時間而改變，與以往研究結(jié)果一致[11]。然而，有研究報道，在術(shù)后切口和腹腔液中TNF-α水平顯著升高[12]。因此，在組織損傷區(qū)的TNF-α水平有可能高于血漿。

高比例表達(dá)M-CSF的腫瘤細(xì)胞已被證明是由巨噬細(xì)胞廣泛浸潤的，與臨床侵襲性和不良預(yù)后密切相關(guān)[13～16]。先前的研究已證實結(jié)直腸腫瘤患者循環(huán)血液中M-CSF濃度升高。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤根治性切除術(shù)后30 d時M-CSF水平較術(shù)前顯著降低，同時表明M-CSF測定可能對評估手術(shù)的根治效果是有價值的[17，18]。本研究在術(shù)后6 h、24h M-CSF水平有升高的趨勢，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異，所以本研究結(jié)果還不能認(rèn)為與其他研究中有關(guān)腫瘤根治性切除術(shù)后血清M-CSF水平明顯下降的結(jié)果相悖。另外，本研究只收集圍手術(shù)期(即手術(shù)期間及術(shù)后24 h內(nèi))3次血液樣本，因此無法說明M-CSF水平在手術(shù)24 h之后的升降變化。本研究認(rèn)為循環(huán)血中M-CSF測定有潛在的臨床應(yīng)用價值，特別是在結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)患者預(yù)后的評估中，還有待今后進(jìn)一步開展研究。

本研究的局限性在于雖然本研究中2組患者的手術(shù)方式無統(tǒng)計學(xué)差異，但未對患者腫瘤分期進(jìn)行進(jìn)一步分析。不同分期的腫瘤可能會導(dǎo)致患者炎性因子水平不同。本研究未對患者腸道功能恢復(fù)開展研究，而文獻(xiàn)表明由于炎性反應(yīng)在術(shù)后腸梗阻中起重要作用，靜脈注射FA可能通過促進(jìn)胃腸蠕動和靶控不同環(huán)節(jié)的炎性級聯(lián)反應(yīng)而對此產(chǎn)生有利影響[19]。那么，在超過術(shù)后24 h的圍術(shù)期內(nèi)，F(xiàn)A超前鎮(zhèn)痛模式會不會進(jìn)一步促進(jìn)腸道功能恢復(fù)還有待下一階段的研究。本研究只評估了手術(shù)后24 h內(nèi)血漿炎性因子的變化，有文獻(xiàn)指出炎性因子的濃度可能會在手術(shù)后24～36 h繼續(xù)變化[9]，而圍術(shù)期更長時間的數(shù)據(jù)本研究未能獲得。最后，COX鏈接炎性到癌癥的作用已成為目前藥理學(xué)研究癌癥預(yù)防和治療的熱點和目標(biāo)。作為COX抑制劑的FA是否在預(yù)防和治療腫瘤方面有一定的療效，還有待進(jìn)一步的研究。

總之，在手術(shù)切皮前30 min靜脈應(yīng)用FA超前鎮(zhèn)痛同時復(fù)合舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛，可較好地促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)患者免疫功能的恢復(fù)，且更利于調(diào)節(jié)促炎和抗炎因子的表達(dá)水平，改善創(chuàng)傷和疼痛導(dǎo)致炎性反應(yīng)的不利影響。

1 魏民，王志剛，劉玉杰，等.氟比洛芬酯與氯諾昔康對局麻膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)超前鎮(zhèn)痛的效果比較[J].中國藥房，2013，24(2)：155-157.

2 Kawasaki Y, Zhang L,Cheng JK, et al. Cytokine mechanisms of central sensitization: distinct and overlapping role of interleukin-1beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in the superficial spinal cord[J]. J Neurosci, 2008, 28(20): 5189-5194.

3 左靈，呂艷霞.靜脈注射鎮(zhèn)痛對術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的影響[J].疑難病雜志，2013，12(4)：325-327.

4 Kvarnstrom A ,Swartling T,Kurlberg G.Pro-inflammatory cytokine release in rectal surgery:comparison between laparoscopic and open surgical techniques[J].Arch Immunol Ther Exp，2013,61(5):407-411.

5 Compare D, Nardone O, Nardone G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in the carcinogenesis of the gastrointestinal tract[J]. Pharmaceuticals, 2010, 3(8): 2495-2516.

6 陳雄剛，陳百紅，林財珠.氟比洛芬酯在大鼠手術(shù)切口組織中靶向分布的研究[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2009，25(5)：431-432.

7 Catena F, Ansaloni L, Avanzolini A, et al. Systemic cytokine response after emergency and elective surgery for colorectal carcinoma[J]. Int J Colorectal Dis, 2009, 24(7): 803-808.

8 Hsu CP,Chen YL,Huang CC,et al.Anti-interleukin-6 receptor antibody inhibits the progression in human colon carcinoma cells[J]. Eur J Clin Invest, 2011, 41(3): 277-284.

9 Scheller J, Ohnesorge N, Rose-John S. Interleukin-6 trans-signalling in chronic inflammation and cancer[J]. Scand J Immunol, 2006, 63(5): 321-329.

10 Ting WC,Chen LM,Huang LC,et al.Impact of interleukin-10 gene polymorphisms on survival in patients with colorectal cancer[J]. J Korean Med Sci, 2013, 28(9): 1302-1306.

11 Wu CT, Jao SW,Borel CO,et al.The effect of epidural clonidine on perioperative cytokine response, postoperative pain, and bowel function in patients undergoing colorectal surgery[J]. Anesth Analg, 2004, 99(2): 502-509.

12 Moossavi S, Bishehsari F. Inflammation in sporadic colorectal cancer[J]. Arch Iran Med, 2012, 15(3): 166-170.

13 李向紅，龔家明，黃世鋒.術(shù)前化療在可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者治療中的作用探討[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(10)：3328.

14 張兵，王寧.結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌62例外科手術(shù)預(yù)后相關(guān)因素分析[J].臨床誤診誤治，2010，23(5)：425.

15 佘浩清，張海蛟，丁定全，等.老年人結(jié)直腸癌并急性腸梗阻的手術(shù)治療體會[J].疑難病雜志，2011，10(9)：697.

16 束寬山，蘇昭然，孫學(xué)工，等.新輔助化療治療進(jìn)展期直腸癌52例臨床分析[J].疑難病雜志，2012，11(10)：801.

17 Mossadegh-Keller N, Sarrazin S, Kandalla PK,et al. M-CSF instructs myeloid lineage fate in single haematopoietic stem cells[J]. Nature, 2013, 497(7448): 239-243.

18 尹慕軍,葉穎江,姜可偉，等.腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)臨床療效探討[J].中國醫(yī)藥，2010，5(1):60.

19 Xu YJ,Tan ZM,Chen JW,et al.Intravenous flurbiprofen axetil accelerates restoration of bowel function after colorectal surgery[J]. Can J Anaesth, 2008, 55(7): 414-422.

Administrationofflurbiprofenaxetilatdifferenttimeincolorectalsurgery:effectwithpostoperativecytokinerelease

ZHANGRuiqin,LINXue,CHANGPan,LIDi,LIUMingyuan,PANHong,WANGWeina.

DepartmentofAnesthesiology,SecondHospital,HarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China

ObjectiveTo explore the different time to administrate the flurbiprofen axetil (FA) injection effects on the expression of plasma inflammatory cytokines in colorectal tumor resection patients.MethodsSelected elective colorectal cancer resection patients (n=40), they were randomly divided into 2 groups, 20 patients in each group. Group A: open skin before operation for 30 min FA 100 mg; group B: after operation skin for 30 min FA 100 mg. Postoperative sufentanil (SF) were performed in patient controlled intravenous analgesia (PCIA). Comparison of 6 h, 24 h of plasma interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10), tumor necrosis factor (TNF-α), macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) concentration between the 2 groups before and after the operation.ResultsCompared with before treatment, the 2 groups' IL 2 levels after 6 h, 24 h were lower, while IL-6 and IL-10 levels were elevated (P<0.01); compared with group B, after 6 h, 24 h, group A's IL-2 increased, IL-6 reduced (P<0.05); and compared with group B, after operation for 6h, group A's IL-10 levels was increased (P<0.05). Patients in the 2 groups at each time point, TNF-α and M-CSF levels showed no statistically significant differences (P>0.05).ConclusionIntravenous injection of FA 100 mg before operation, and combined with patient-controlled intravenous SF analgesia can reduce the expression of inflammatory factor on colorectal tumor patients, while improving the anti-inflammatory cytokines, and promote the recovery of immune function of postoperative patient.

Flurbiprofen axetil;Tumor resection,colorectal; Preemptive analgesia; Cytokine

黑龍江省教育廳重點項目(No.12521z018)

150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科/黑龍江省麻醉與危重病學(xué)研究重點實驗室

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.016

2014-04-14)