沈靜俠，王立東，崔慶貴，王淑穎

論著·臨床

ApoA-1和α1-AT預(yù)測(cè)III期非小細(xì)胞肺癌同步 放化療敏感性的價(jià)值

沈靜俠，王立東，崔慶貴，王淑穎

目的觀測(cè)血清載脂蛋白A-1(ApoA-1)和α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)水平在預(yù)測(cè)III期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)同步放化療敏感性中的意義。方法2010年3月—2013年3月收治初次治療的III期NSCLC患者60例，均行同步放化療方案,分別于放療前、放療4周、放療后檢測(cè)ApoA-1和α1-AT的水平。結(jié)果NSCLC患者 ApoA-1和α1-AT 水平女性均明顯高于男性(P<0.05)；不同TNM分期和不同病理類型NSCLC 患者之間血清α1-AT 水平也有顯著差異(P<0.05)，IIIB 期較IIIA期α1-AT 水平有所降低(P<0.05)，腺癌及非鱗腺癌患者的血清α1-AT 水平低于鱗癌患者(P﹤0.05)。敏感組和抵抗組的血清ApoA-1、α1-AT水平在放療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)；抵抗組和敏感組放療4周后ApoA-1水平明顯降低(P<0.05)，放療結(jié)束后敏感組明顯升高(P<0.05)，而2組α1-AT水平放療4周和放療后均低于放療前(P均<0.05)。ROC曲線提示α1-AT在325.2ng/ml時(shí)，對(duì)放化療敏感性的預(yù)測(cè)敏感性為90.21%、特異性為89.02%，優(yōu)于ApoA-1(分別為76.31%和87.25%)的預(yù)測(cè)意義。結(jié)論血清ApoA-1和α1-AT水平在預(yù)測(cè)III期非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)于同步放化療的敏感性方面有著重要的意義。

載脂蛋白A-1；α1-抗胰蛋白酶；同步放化療；非小細(xì)胞肺癌

肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其病死率居于第1位。而非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌的80%～85%[1]。由于早期診斷率低，很多NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期，錯(cuò)過了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。同步放化療是治療III期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)方案，因個(gè)體差異，不同患者對(duì)放化療的敏感性各不相同[2]。有研究證實(shí)載脂蛋白A-1(ApoA-1)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)很可能與 NSCLC 分期、分化程度有著密切的關(guān)系[3]，為此，觀測(cè)ApoA-1和α1-AT與NSCLC 患者放化療敏感性的關(guān)系，以期為NSCLC的放化療治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2010年3月—2013年3月我院收治初次治療的III期NSCLC患者(病程<1年)60例，均經(jīng)纖維支氣管鏡或CT引導(dǎo)下穿刺活檢確定病理類型，KPS評(píng)分70～100分。年齡31～70歲，中位數(shù)55歲。排除高血壓、糖尿病等慢性基礎(chǔ)疾病及有家族遺傳病史者；無其他合并癥;既往未曾接受腫瘤手術(shù)、放療及化療等相關(guān)治療。所有入組患者均行同步放化療方案，根據(jù)患者治療的療效標(biāo)準(zhǔn)分為敏感組和抵抗組2組。入組患者一般資料見表1。

表1 患者一般臨床資料比較

1.2 治療方法 同步放化療方案：入組患者行IMRT(調(diào)強(qiáng)放療)或3D-CRT(三維適形放療)，放療1.6～2.0Gy/次，每天1次，每周5次，總劑量60Gy。原發(fā)灶和已轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)均予放射治療，并予同時(shí)行化療[化療方案為順鉑+長(zhǎng)春瑞濱(即NP方案)、順鉑+吉西他濱(即GP方案)或順鉑+多西他賽(即TP方案)，3種方案中隨機(jī)選擇1種]，化療2周期，待放療結(jié)束后再追加2個(gè)周期的化療。總體治療方案結(jié)束后通過CT及實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)綜合判斷、評(píng)估治療效果。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) ApoA-1和α1-AT的測(cè)定通過雙抗兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。所有入組患者均在放療前、放療4周后及治療結(jié)束時(shí)分別抽取空腹外周靜脈全血 3ml檢測(cè)ApoA-1和α1-AT。試驗(yàn)中所使用的Heraeu低溫高速離心機(jī)(型號(hào)Biofugestratos)、Hevaeus恒溫箱(型號(hào) HERA cell240)、BIO-RAD 酶標(biāo)儀(型號(hào)Bio-Rad 680)及EP管等試驗(yàn)器材均為R&D公司生產(chǎn)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后，根據(jù)治療效果將患者分為：CR(完全緩解)：所有病灶在治療后均消失；PR(部分緩解)：治療后的病灶長(zhǎng)徑縮小≥30%；PD(疾病進(jìn)展)：治療后病灶非但未減小，反而在原基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的病灶或原病灶長(zhǎng)徑增加≥20%；SD(穩(wěn)定)：病灶長(zhǎng)徑總和減小未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)或增大但未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)。

肺癌KPS 評(píng)分是以百分制計(jì)算，患者根據(jù)自身臨床癥狀、體征、生活自理能力等評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)自己的病情評(píng)分，可有助于臨床醫(yī)師治療方案的制定。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0～100分，分值越高，表示健康狀況越好。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料ApoA-1和α1-AT水平比較 ApoA-1和α1-AT水平NSCLC患者中女性高于男性(P<0.05)；IIIB期相比IIIA期α1-AT 水平有所降低(P<0.05)，腺癌及非鱗、腺癌NSCLC 患者的血清α1-AT水平低于鱗癌患者(P<0.05)。見表2。

表2 基線資料中患者ApoA-1和α1-AT水平比較

2.2 組間和組內(nèi)ApoA-1、α1-AT水平變化 根據(jù)患者治療效果分為放化療敏感組(CR組+PR組)和放化療抵抗組(SD組+PD組)，放療前2組的血清ApoA-1、α1-AT水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)，敏感組放療4周后患者的ApoA-1水平明顯降低(P<0.05)，放療結(jié)束后明顯升高，α1-AT水平放療后顯著高于放療前和放療4周后(P均<0.05)；而抵抗組放療4周后ApoA-1水平明顯升高(P<0.05)，放療結(jié)束后ApoA-1與放療前無顯著差異(P>0.05)，放療4周和放療結(jié)束后患者的α1-AT水平均低于放療前(P均<0.05)。放療后敏感組僅ApoA-1高于抵抗組(P<0.05)。見表3。

2.3 敏感性、特異性 放療前ApoA-1和α1-AT水平對(duì)同步放化療敏感性預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線顯示，α1-AT在325.2ng/ml時(shí)，對(duì)放化療敏感性的預(yù)測(cè)敏感性為90.21%、特異性為89.02%，優(yōu)于ApoA-1的預(yù)測(cè)價(jià)值。見表4。

表3 2組放療前、中、后的ApoA-1及α1-AT水平比較

注：與放療前比較，*P﹤0.05；與放療4周比較，#P﹤0.05；與抵抗組比較，△P﹤0.05

表4 ApoA-1和α1-AT水平對(duì)于同步放化療敏感性的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

腫瘤組織在發(fā)生、發(fā)展、迅速生長(zhǎng)時(shí)可特異性分泌某些蛋白釋放到血液、組織液中，因此血清中某些蛋白含量可能會(huì)異常增多，這與腫瘤細(xì)胞的異常增殖程度[4]、速度或與蛋白在癌細(xì)胞中的異常表達(dá)量密切相關(guān)，比如說目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的卵巢癌的 CA125、前列腺癌的前列腺特異性抗原PSA 等。肺癌也同樣如此[5]，因而肺癌細(xì)胞分泌所致血清特異性蛋白含量異常對(duì)肺癌的早期篩選及治療方案療效的監(jiān)測(cè)具有重大的意義[6]。而III期非小細(xì)胞肺癌對(duì)同步放化療的敏感性存在著明顯的個(gè)體差異，提示我們系統(tǒng)地研究肺癌中的特異性血清蛋白對(duì)臨床治療有著重大的意義。

已有研究證實(shí)血清 ApoA-1在惡性腫瘤患者和正常人群對(duì)照組中具有明顯的表達(dá)差異[7，8]。而ApoA-1與腫瘤的關(guān)系研究也越來越多，且有較大進(jìn)展[9]，然而對(duì)于血清 ApoA-1水平是否受惡性腫瘤生長(zhǎng)的影響以及其與腫瘤對(duì)放化療敏感性的有關(guān)研究還相對(duì)較少[10]。研究證實(shí)ApoA-1能夠抑制炎性因子的釋放和一定程度上延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。纖維蛋白和血小板在腫瘤的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移過程中均有著非常重要的影響。ApoA-1自身不能夠被激活，也并不具有纖溶活性，但因?yàn)樗cpLg(纖溶酶前體)有著相似的結(jié)構(gòu)，所以能與pLg競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，從而使纖維蛋白的降解受到抑制，并且可致血小板激活，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移均產(chǎn)生一定的影響。本研究分析推測(cè)血清ApoA-1水平與肺癌存在著關(guān)聯(lián)，但仍需大量研究來證實(shí)兩者之間是否有明確的相關(guān)性，以及其與非小細(xì)胞肺癌臨床分期、病理類型等的相關(guān)性。α1-AT主要來源在肝臟，而在肝外(如單核細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞等)合成的α1-AT有利于局部損傷組織的修復(fù)和調(diào)節(jié)。α1-AT是一種糖蛋白，還是一種血漿蛋白酶的抑制劑，其濃度與機(jī)體的感染、腫瘤、炎性反應(yīng)及肝臟狀態(tài)均有關(guān)系，且被證實(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移的功能。因此,α1-AT很可能是腫瘤治療中判斷預(yù)后的血清學(xué)特異性標(biāo)志物[11]。

本結(jié)果提示，對(duì)同步放化療敏感組和抵抗組的血清ApoA-1、α1-AT水平在放療前均有著顯著差異。我們推測(cè)：血清蛋白ApoA-1和α1-AT水平預(yù)測(cè)III期非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)同步放化療的敏感性有重要意義，尤其是α1-AT，仍需更多的研究來證實(shí)。

1 Okuma Y, Yanagisawa N, Hosomi Y, et al.Concomitant chemoradiotherapy and antiretroviral therapy for HIV-infected patients with locoregionally advanced non-small cell lung cancer:benefit and tolerability of treatment in 2cases[J]. Onkologie, 2013,36(10):586-590.

2 Yan HA, Shen K, Huang XE. Clinical study on mannan peptide combined with TP regimen in treating patients with non-small cell lung cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(8):4801-4804.

3 Karczmarski J, Rubel T, Mikula M, et al. Pre-analytical-related variability influencing serum peptide profiles demonstrated in a mass spectrometry-based search for colorectal and prostate cancer biomarkers[J]. Acta Biochimica Polonica, 2013,60(3):417-425.

4 Song XY, Zhou SJ, Xiao N, et al. Research on the relationship between serum levels of inflammatory cytokines and non-small cell lung cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(8):4765-4768.

5 Ozdemir O, Ozdemir P, Veral A, et al. ERCC1expression does not predict survival and treatment response in advanced stage non-small cell lung cancer cases treated with platinum based chemotherapy[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(8):4679-4683.

6 Wang WJ, Tao Z,Gu W,et al.Variation of blood T lymphocyte subgroups in patients with non- small cell lung cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(8):4671-4673.

7 Wu Q, Chen G, Wu WM, et al. Metabolic syndrome components and risk factors for pancreatic adenocarcinoma: a case-control study in China[J]. Digestion, 2012,86(4):294-301.

8 Tung CL, Lin ST, Chou HC, et al. Proteomics-based identification of plasma biomarkers in oral squamous cell carcinoma[J]. J Pharm Biomed Anal, 2013,75(1):7-17.

9 Ochoa MC, Fioravanti J, Rodriguez I, et al.Antitumor immunotherapeutic and toxic properties of an HDL-conjugated chimeric IL-15 fusion protein[J]. Cancer Res, 2013,73(1):139-149.

10 Qin X, Chen Q, Sun C, et al.High-throughput screening of tumor metastatic-related differential glycoprotein in hepatocellular carcinoma by iTRAQ combines lectin-related techniques[J]. Medical Oncology (Northwood, London, England), 2013,30(1):420.

11 Huang W, Ding X, Li B, et al. Serum biomarkers analyzed by LC-MS/MS as predictors for short outcome of non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy[J]. Neoplasma, 2013,60(1):11-18.

ThevalueofexpressionofApoA-1andα1-ATinphaseIIInon-smallcelllungcancersynchronizationradiotherapysensitivity

SHENJingxia,WANGLidong,CUIQinggui,WANGShuying.

DepartmentofTumorChemotherapy,People'sHospitalofQian'ancity,Hebeiprovince,Qian'an064400,China

ObjectiveTo observe the expression of serum apolipoprotein A-1(ApoA-1) and α1antitrypsin (α1-AT) levels in predicting significance in the phase III non-small cell lung cancer (NSCLC) concurrent chemo- and radio-therapy sensitivity.MethodsFrom March 2010to March 2013, admitted to hospital and

the initial treatment of stage III NSCLC patients were 60cases, they underwent concurrent radiotherapy and chemotherapy. Before radiotherapy,after 4 weeks,after the radiation, detected the levels of ApoA-1and α1-AT.ResultsNSCLC patients' ApoA-1and α1-AT le-vels were significantly higher in women than men (P<0.05); different types of different pathological TNM stage and serum α1-AT levels between NSCLC patients also had significantly difference (P<0.05), IIIB period compared with stage IIIA α1-AT levels decreased (P<0.05), serum levels of α1-AT gland adenocarcinoma and non- squamous NSCLC patients with squamous cell carcinoma in patients below (P<0.05). Serum ApoA sensitive group and resistant group 1, α1-AT levels were statistically significant differences (P<0.05) before radiotherapy; resistance group and sensitive group after 4 weeks ApoA-1levels were significantly lower (P<0.05), after the end of radiotherapy sensitive group was significantly higher (P<0.05), while the two groups α1-AT levels after radiotherapy and after 4 weeks were lower (P<0.05) before radiotherapy. ROC curve when prompted α1-AT 325.2ng/ml, the sensitivity of chemotherapy sensitivity prediction 90.21% and specificity of 89.02%, better than the ApoA-1(76.31% and 87.25%) predicted significance.ConclusionSe-rum ApoA-1and α1-AT level in the forecast period Ⅲ NSCLC sensitive to concurrent chemoradiotherapy has an important significance.

Apolipoprotein A-1; α1-antitrypsin; Concurrent chemoradiotherapy; Non-small cell lung cancer

064400 河北省遷安市人民醫(yī)院腫瘤放化療科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.019

2013-11-16)